Typ-I-Interferone stellen wesentliche Zytokine der viralen Abwehr dar. Der Begriff der Typ-I-Interferone umfasst mehrere Untergruppen, deren wichtigste Vertreter Interferon-α, Interferon-β und Interferon-κ sind. Alle Typ-I-Interferone vermitteln ihre Effekte über den Interferonrezeptor, der aus den 2 Ketten, IFNAR1 und IFNAR2, besteht. Sie können prinzipiell von allen Zellen sezerniert werden und versetzen das Immunsystem in einen Aktivierungszustand, der die virale Replikation verhindert [1]. So stimulieren sie unter anderem dendritische Zellen, T- und B-Zellen sowie NK-Zellen und induzieren die Hochregulation der MHC-Expression. Im Gegenzug führt dies jedoch zu einer Steigerung des autoreaktiven Potenzials, was die Entstehung von Autoimmunität begünstigt. Dies erklärt das vermehrte Auftreten von Autoimmunerkrankungen bei Patienten mit Hepatitis oder bestimmten Malignomen nach therapeutischer Anwendung von Typ-I-Interferonen [2]. Die zentrale Bedeutung der Typ-I-Interferone bei der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wurde zuerst beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) beschrieben [3]. So weisen SLE-Patienten eine starke Aufregulation Interferon-stimulierter Gene im Blut auf [4]. Die Aktivierung von Typ-I-Interferon erfolgt hierbei klassischerweise durch Toll-like-Rezeptor-vermittelte Signale, die durch endozytierte Immunkomplexe, bestehend aus Autoantikörpern und Nukleinsäuren, induziert werden. Wesentliche Typ-I-Interferon-Produzenten sind plasmazytoide dendritische Zellen, die bei Patienten mit SLE besonders aktiviert sind [3, 5].

Toll-like-Rezeptoren stellen wichtige Mustererkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems dar, die extrazelluläre oder endozytierte Gefahrensignale wie bakterielle Zellwandstrukturen oder Nukleinsäuren erkennen und eine Immunantwort auslösen [6]. Das Immunsystem verfügt darüber hinaus über zytosolische Rezeptoren, die der Erkennung intrazellulärer Nukleinsäuren dienen und nach Bindung ihres Liganden eine Typ-I-Interferon-Induktion vermitteln. Hierbei werden Sensoren für Ribonukleinsäuren (RNA) wie „retinoic acid-inducible gene 1“ (RIG-I) und „melanoma differentiation-associated protein 5“ (MDA5) sowie Sensoren für Desoxyribonukleinsäuren (DNA) wie die „nukleotidyltransferase Cyclic GMP-AMP synthase“ (cGAS) unterschieden, deren primäre Funktion die Erkennung viraler Nukleinsäuren ist [7].

Spektrum der Typ-1-Interferonopathien

Die Aufklärung der genetischen Ursachen seltener, monogen bedingter inflammatorischer Erkrankungen, die mit einer inadäquat gesteigerten Typ-I-Interferon-Aktivierung einhergehen, hat zur Identifizierung neuer Krankheitsmechanismen beigetragen, die Autoinflammation und Autoimmunität verursachen. Um die wesentliche Bedeutung der Typ-I-Interferone für die zugrunde liegenden Pathomechanismen hervorzuheben, wurde von Yanick Crow [8] 2011 der Begriff der Typ-I-Interferonopathie geprägt. Ursächlich sind hierbei nicht Fehlfunktionen der Typ-I-Interferone an sich, sondern Störungen im Metabolismus und der Erkennung von Nukleinsäuren, die eine konstitutiv gesteigerte Aktivierung des Typ-I-Interferon-Systems bedingen.

Aicardi-Goutières-Syndrom

Das Aicardi-Goutières-Syndrom wurde erstmals 1984 als eine Enzephalopathie beschrieben, die sich im Säuglingsalter mit Irritabilität, muskulärer Hypotonie, Dystonie oder Krämpfen sowie Fieberschüben manifestiert [9, 10]. Im weiteren Verlauf kommt es meist zu einer Tetraspastik mit globaler psychomotorischer Retardierung. Die Erkrankung ähnelt klinisch einer intrauterin erworbenen viralen Infektion, ohne dass ein Erreger nachweisbar wäre. Charakteristisch ist eine Lymphozytose mit Erhöhung des Interferon-α im Liquor. In der Bildgebung zeigen sich Verkalkungen der Basalganglien, Myelinisierungsstörungen sowie eine Hirnatrophie. Einige Patienten entwickeln Symptome eines systemischen Lupus erythematodes wie antinukleäre Antikörper, dsDNA-Antikörper, Zytopenien, Arthritis oder einen kutanen Chilblain-Lupus [11]. Das Aicardi-Goutières-Syndrom wird überwiegend autosomal-rezessiv vererbt und durch Mutationen in mindestens 7 Genen verursacht (Tab. 1).

Tab. 1 Typ 1-Interferonopathien
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Mutationen im TREX1 („three prime repair exonuclease“)-Gen, das eine intrazelluläre DNase mit besonderer Spezifität für einzelsträngige DNA kodiert, gehen oft mit einem früh beginnenden und schweren Krankheitsverlauf einher [12]. In TREX1-defizienten Zellen kommt es infolge eines defekten Abbaus von DNA zur Anhäufung nicht metabolisierter DNA im Zytoplasma, die im Rahmen der Granzym-A-vermittelten Apoptose, bei Replikationsstress oder im Lebenszyklus endogener Retroelemente gebildet wird [13–15]. Da das Immunsystem nur unvollständig zwischen körperfremder und körpereigener DNA unterscheiden kann, werden diese DNA-Metabolite von Sensoren des angeborenen Immunsystems als fremd erkannt. Eine zentrale Rolle spielt hierbei der zytosolische DNA-Sensor cGAS, der nach Binding von DNA den Botenstoff zyklisches GMP-AMP synthetisiert, das über die Aktivierung des Adaptermoleküls „stimulator of interferon genes“ (STING) zur Induktion von Typ-I-Interferon führt [16].

Die Ribonuklease H2 spielt eine wichtige Rolle für die Genomintegrität

Mutationen in den 3 Untereinheiten der Ribonuklease H2 (RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C) verursachen ebenfalls ein Aicardi-Goutières-Syndrom [12]. Das Enzym spaltet RNA in RNA:DNA-Hybriden sowie einzelne Ribonukleotide in einem DNA-Duplex. Die Ribonuklease H2 spielt eine wichtige Rolle für die Genomintegrität, da sie Ribonukleotide, die während der Replikation in genomische DNA inkorporiert wurden, entfernt [17]. Weitere Ursachen eines Aicardi-Goutières-Syndroms sind Mutationen in der Triphosphohydrolase SAMHD1, welche Deoxynukleotide, die Bausteine der DNA-Synthese, abbaut sowie Mutationen in der RNA-spezifischen Adenosindeaminase ADAR, die dsRNA biochemisch modifiziert [12]. Eine Fehlfunktion dieser Enzyme führt entweder zur quantitativen Vermehrung oder zur qualitativen Veränderung von intrazellulären Nukleinsäuren, was letztlich in zellulärem Stress sowie in einer Aktivierung von Typ-I-Interferon resultiert.

Im Gegensatz zu den oben genannten Ursachen eines Aicardi-Goutières-Syndroms, die einen Funktionsverlust der jeweiligen Gene bedingen, gehen Mutationen des IFIH1 (Interferon-induced with helicase C domain 1)-Gens mit einer gesteigerten Funktion einher. IFIH1 kodiert den zytoplasmatischen dsRNA-Sensor MDA5, der ähnlich wie cGAS die Induktion von Typ-I-Interferon vermittelt [12]. So bedingen IFIH1-Mutationen aufgrund einer gesteigerten Sensitivität des Sensors eine konstitutive Typ-I-Interferon-Aktivierung.

Familiärer Chilblain-Lupus

Der familiäre Chilblain-Lupus stellt eine monogene Form des kutanen Lupus erythematodes dar und wird durch heterozygote Mutationen in TREX1 oder SAMHD1 verursacht [14, 18, 19]. Im Gegensatz zum sporadischen Chilblain-Lupus manifestiert sich der familiäre Chilblain-Lupus bereits in der frühen Kindheit mit kälteinduzierten livid-roten Infiltraten an den Akren. Die Läsionen können stark schmerzen und sekundär ulzerieren. Infolge der chronisch rezidivierenden Entzündung kann es zu Vernarbungen, akralen Osteolysen und Teilamputationen von Finger, Nase oder Ohren kommen (Abb. 1). Die Hautbeteiligung ist zumeist deutlich stärker als bei Patienten mit sporadischem Chilblain-Lupus ausgeprägt. Neben einer Interferonsignatur im Blut können zusätzlich Systemmanifestationen wie antinukleäre Antikörper, Arthritis und Zytopenien auftreten [20].

Abb. 1
figure 1

Hautveränderungen beim familiären Chilblain-Lupus. Dargestellt sind entzündliche Läsionen und Erytheme der a Finger und b Ohrmuschel, die typischerweise durch Kälteexposition induziert werden. Infolge der seit Kindheit auftretenden rezidivierenden Entzündungen kommt es zu Vernarbungen und Mutilationen

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Retinale Vaskulopathie mit zerebraler Leukodystrophie

Die retinale Vaskulopathie mit zerebraler Leukodystrophie manifestiert sich im jungen Erwachsenenalter mit progredientem Visusverlust, zerebrovaskulären Ereignissen und kognitiven Störungen [21]. Zudem können Migräne, Raynaud-Syndrom und eine Glomerulopathie auftreten. Im Gehirn finden sich Verkalkungen und Läsionen der weißen Substanz. Die Erkrankung wird durch heterozygote trunkierende TREX1-Mutationen verursacht und geht mit einer systemischen Typ-I-Interferon-Aktivierung einher [22].

Systemischer Lupus erythematodes

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine multifaktorielle Autoimmunerkrankung, an deren Ätiologie sowohl multiple genetische als auch Umweltfaktoren beteiligt sind. Interessanterweise sind heterozygote Varianten in 5 der das Aicardi-Goutières-Syndrom verursachenden Gene, TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEHC und IFIH1, mit einem erhöhten Risiko für einen SLE assoziiert, wobei das Erkrankungsrisiko bei Individuen mit einer TREX1-Mutation besonders hoch ist [23–25]. SLE-Patienten mit Mutationen in einem der 3 RNASEH2-Gene sind oft durch Hautbeteiligung und Photosensitivität charakterisiert [24]. So zeigen Fibroblasten dieser Patienten eine konstitutive Aktivierung der DNA-Schadensantwort sowie eine besonders verstärkte Typ-I-Interferon-Sekretion nach Stimulation mit einem RNA-Analog und UV-Strahlung, was das Zusammenspiel von genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren wie Virusinfektion und UV-Licht bei der SLE-Pathogenese verdeutlicht.

Analog hierzu können IFIH1-Mutationen die individuelle Ausprägung von Autoimmunität bei gegebener genetischer Veranlagung unterschiedlich beeinflussen. So zeigt das IFIH1-Gen einerseits eine genetische Assoziation mit dem multifaktoriellen SLE, andererseits kann eine IFIH1-Mutation, die bei Patienten mit Aicardi-Goutières-Syndrom beschrieben wurde, einen früh beginnenden SLE mit neurologischen Symptomen verursachen [26]. Interessanterweise gehen Varianten in IFIH1 auch mit einer erhöhten Suszeptibilität für Psoriasis, Psoriasisarthritis und weiteren Autoimmunerkrankungen einher [27], was die generelle Rolle der Typ-I-Interferone bei der Entstehung von Autoimmunität unterstreicht.

Singleton-Merten-Syndrom

Das Singleton-Merten Syndrom wird durch heterozygote aktivierende Mutationen der Gene IFHI oder RIGI verursacht, die eine überschießende konstitutive Aktivierung der kodierten zytosolischen RNA-Sensoren, MDA5 und RIG-I, bedingen [28, 29]. Klinisch ist das Syndrom durch eine progressive Verkalkung großer Gefäße, Parodontitis mit Wurzelresorption und Osteoporose charakterisiert. Zusätzlich können psoriasiforme Hautläsionen, Glaukom sowie eine erhöhte Infektanfälligkeit auftreten.

STING-assoziierte Vaskulopathie

Die STING-assoziierte Vaskulopathie basiert auf heterozygoten De-novo-Gain-of-function-Mutationen im TMEM173-Gen, welches das cGAS-assoziierte Adaptermolekül STING kodiert, was zu einer konstitutiven Aktivierung des IFNB-Promoters mit Aufregulation der Typ-I-Interferon-Produktion führt [30]. Die STING-assoziierte Vaskulopathie manifestiert sich im frühen Säuglingsalter mit einer systemischen Vaskulitis, die zu schweren nekrotisierenden Hautläsionen im Gesicht und der Akren führt und von Fieberschüben sowie einer interstitiellen Lungenbeteiligung begleitet wird [31]. Die Hautveränderungen ähneln einer Lupusvaskulitis. Des Weiteren wurde eine dominant vererbte TMEM173-Mutation in einer Familie mit STING-assoziierter Vaskulopathie und SLE-Symptomen wie Arthritis, Fieber, Schmetterlingserythem und antinukleären Antikörpern beschrieben [32].

Spondyloenchondrodysplasie

Die Spondyloenchondrodysplasie ist eine Skelettdysplasie, die durch Kleinwuchs, enchondromatöse metaphysäre Knochenläsionen und Platyspondylie charakterisiert ist. Viele Patienten weisen eine neurologische Beteiligung mit Basalganglienverkalkung sowie SLE-ähnliche Symptome auf. Zudem können rekurrierende Infekte auftreten. Die Spondyloenchondrodysplasie wird durch Mutationen im ACP5-Gen verursacht, das die Tartrat-resistente saure Phosphatase 5 kodiert [33, 34]. Das Enzym dephosphoryliert und inaktiviert Osteopontin, das einerseits in Osteoklasten die Knochenresorption fördert und andererseits in dendritischen Zellen stimulierend auf die Typ-I-Interferon-Achse wirkt.

ISG15-Defizienz

Die ISG15-Defizienz geht ähnlich dem Aicardi-Goutières-Syndrom mit Verkalkungen der Basalganglien sowie variablen neurologischen Symptomen einher. Auffällig sind eine Typ-I-Interferon-Signatur im Blut sowie eine relativ geringe Anfälligkeit gegenüber viralen Infektion. Demgegenüber weisen die Patienten aber eine erhöhte Suszeptibilität für mykobakterielle Infektionen auf [35]. ISG15 ist ein Ubiquitin-ähnliches Protein, das an diverse Zielproteine konjugiert wird. Eine ISG15-Defizienz verhindert die Bildung von „Ubiquitin specific peptidase 18“ (USP18), einem negativen Regulator des Typ-I-Interferon-Signalweges, was in einer Verstärkung der Typ-I-Interferon-abhängigen Immunantwort und in einer verminderten Produktion von Interferon-γ resultiert [35].

CANDLE-Syndrom

„Chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature“ (CANDLE) ist ein autoinflammatorisches Syndrom, das sich im frühen Kindesalter mit anulären erythematösen Hautläsionen, Lipodystrophie, Arthritis, Gelenkkontrakturen sowie rezidivierenden Fieberschüben manifestiert. Einige Patienten entwickeln Verkalkungen der Basalganglien oder antinukleäre Antikörper. Im Blut lässt sich eine Typ-I-Interferon-Signatur mit konstitutiver „Signal transducers and activators of transcription“ (STAT1)-Phosphorylierung nachweisen. CANDLE wird durch homozygote Mutationen im PSMB8 (Proteasome subunit beta 8)-Gen verursacht, das eine Untereinheit des Proteasoms kodiert und an der Prozessierung von MHC-Klasse-I-Epitopen in antigenpräsentierenden Zellen beteiligt ist [36].

Zusammenfassung und Ausblick

Ungeachtet ihrer hohen klinischen Variabilität sind alle hier vorgestellten Krankheitsbilder durch eine konstitutive Typ-I-Interferon-Aktivierung gekennzeichnet. Der evolutionäre Vorteil einer chronischen Aktivierung von Typ-I-Interferon könnte auf einer verbesserten Abwehr von viralen Infekten beruhen. So weisen Kinder mit ISG15-Defizienz weniger häufig virale Infekte auf, während TREX1-defiziente Zellen eine verbesserte HIV-Abwehr zeigen [35, 37]. Die erhöhte antivirale Resistenz führt aber auch zu einer gesteigerten Autoreaktivität gegenüber körpereigenen Strukturen und begünstigt damit die Entstehung von Autoimmunität. Die bei Aicardi-Goutières-Syndrom beobachteten Symptome wie Autoantikörperbildung, Arthritis oder kutane Manifestationen werden auch beim multifaktoriellen SLE beobachtet. In der Tat sind die Gene, die dem Aicardi-Goutières-Syndrom zugrunde liegen, auch an der genetischen Disposition für einen SLE beteiligt. Dies macht deutlich, dass die Aufklärung seltener monogener Krankheitsbilder, die mit Autoinflammation und Autoimmunität einhergehen, auch neue Erkenntnisse zur Pathogenese des multifaktoriellen SLE beitragen kann [38].

Typ-I-Interferon spielt eine zentrale pathogenetische Rolle

Dies hat auch therapeutische Implikationen, da die zentrale pathogenetische Rolle von Typ-I-Interferon erste Ansatzpunkte für eine gezielte therapeutische Intervention liefert. Demnach könnten Medikamente wie Typ-I-Interferon-Rezeptorantagonisten oder Inhibitoren des JAK-STAT-Signalweges, die bereits bei Patienten mit SLE oder rheumatoider Arthritis klinisch erprobt wurden, potenziell auch bei Patienten mit Typ-I-Interferonopathien wirksam sein. So konnte in STING-defizienten Patientenzellen in vitro eine effektive Typ-I-Interferon-Hemmung durch Inhibitoren des JAK-STAT-Signalweges gezeigt werden [31]. Zukünftig könnte die Kenntnis der individuellen krankheitsrelevanten genetischen Faktoren bei Patienten mit multifaktoriellem SLE eine gezielte, kausal orientierte Therapie ermöglichen. Um dieser translationalen Perspektive näher zu kommen, wird die Erforschung seltener monogener Erkrankungen des Immunsystems auch zukünftig eine wesentliche Rolle spielen.

Fazit für die Praxis

  • Typ-I-Interferonopathien sind genetisch bedingte seltene Erkrankungen, die durch eine konstitutive Typ-I-Interferon-Aktivierung gekennzeichnet sind. Dies führt zu einer chronisch erhöhten Expression Interferon-stimulierter Gene (Interferonsignatur), deren Nachweis im Blut diagnostisch wegweisend ist.

  • Die den Typ-I-Interferonopathien zugrunde liegenden Genmutationen führen zu Störungen im Metabolismus oder im Sensing von Nukleinsäuren oder interferieren mit Signalwegen, die regulierend auf die Typ-I-Interferon-Achse wirken.

  • Die chronische zellintrinsische Typ-I-Interferon-Aktivierung führt zur Ausprägung von Autoinflammation und begünstigt die Entstehung von Autoimmunität.

  • Die Erkenntnisse zur Pathogenese der Typ-I-Interferonopathien tragen auch zum besseren Verständnis multifaktorieller Erkrankungen wie dem SLE bei.

  • Die Hemmung der pathogenen Typ-I-Interferon-Aktivierung stellt einen therapeutischen Angriffspunkt für die Typ-I-Interferonopathien dar.