Zusammenfassung
Bei Krankenhausaufnahme sind bereits bis zu 15,5 % der Patienten mit einem toxinbildenden C lostridium- difficile-Stamm besiedelt. Die Rate der asymptomatischen Kolonisierung beträgt 0–3 % bei gesunden Erwachsenen und 20–40 % bei hospitalisierten Patienten. Inzidenz und Mortalität der C. - difficile-Infektion (CDI) sind in den letzten Jahren deutlich gestiegen. Die Sterblichkeit beträgt 3–14 %. Eine CDI wird generell durch eine intestinale Dysbiose hervorgerufen, die unter anderem durch Antibiotika oder Immunsuppressiva ausgelöst werden kann. Bei Auftreten einer CDI sollte eine laufende antibiotische Therapie beendet werden. Die antibiotische Therapie orientiert sich an der klinischen Situation: Bei milden Verläufen ist Metronidazol Mittel der Wahl. Orales Vancomycin eignet sich für die Erstlinientherapie einer milden CDI in Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Intoleranz oder Allergie gegenüber Metronidazol. Bei schweren Verläufen ist Vancomycin überlegen. Ein Rezidiv sollte mit Vancomycin und Fidaxomicin therapiert werden. Bei multiplen Rezidiven ist Vancomycin oder Fidaxomicin eine Therapieoption, limitierte Daten existieren auch zu Vancomycinausschleichschemata. Eine Alternative ist der fäkale Mikrobiotatransfer mit Heilungsraten über 80 %. Mit Bezlotoxumab wurde kürzlich der erste monoklonale Antikörper zugelassen, der das C. - difficile-Toxin B neutralisiert und in Kombination mit einem Antibiotikum im Vergleich zu Placebo das Risiko einer erneuten C. - difficile-Infektion senken kann. Eine verbesserte Definition von klinischen und mikrobiotaassoziierten Risikofaktoren sowie die zunehmende Implementierung molekularer Diagnostik könnten eine optimierte Identifikation von Risikopatienten sowie eine weiterführende Individualisierung der Prophylaxe und Therapie ermöglichen.
Abstract
Upon hospitalization, up to 15.5% of patients are already colonized with a toxigenic Clostridium difficile strain (TCD). The rate of asymptomatic colonization is 0–3% in healthy adults and up to 20–40% in hospitalized patients. The incidence and mortality of C. difficile infection (CDI) has significantly increased during recent years. Mortality lies between 3 and 14%. CDI is generally caused by intestinal dysbiosis, which can be triggered by various factors, including antibiotics or immune suppressants. If CDI occurs, ongoing antibiotic therapy should be discontinued. The choice of treatment is guided by the clinical situation: Mild courses of CDI should be treated with metronidazole. Oral vancomycin is suitable as a first-line therapy of mild CDI occurring during pregnancy and lactation, as well as in cases of intolerance or allergy to metronidazole. Severe courses should be treated with vancomycin. Recurrence should be treated with vancomycin or fidaxomicin. Multiple recurrences should be treated with vancomycin or fidaxomicin; if necessary, a vancomycin taper regimen may also be used. An alternative is fecal microbiota transplant (FMT), with healing rates of more than 80%. Bezlotoxumab is the first available monoclonal antibody which neutralizes the C. difficile toxin B, and in combination with an antibiotic significantly reduces the rate of a new C. difficile infection compared to placebo. A better definition of clinical and microbiota-associated risk factors and the ongoing implementation of molecular diagnostics are likely to lead to optimized identification of patients at risk, and an increasing individualization of prophylactic and therapeutic approaches.
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Epidemiologie der Clostridium-difficile-Infektion
Der Erreger Clostridium difficile wurde bereits 1935 erstmalig aus dem Stuhl eines Kindes isoliert, aber erst in den 1970er-Jahren mit pseudomembranöser Kolitis und antibiotikaassoziierten Durchfallerkrankungen in Zusammenhang gebracht. In den Jahren 2000–2004 kam es in Deutschland zu einem deutlichen Anstieg der C. - difficile-Infektionen (CDI) von 7 auf 39 Fälle pro 100.000 stationäre Patienten, von 2004 bis 2006 noch einmal zu einer Verdoppelung. Aktuelle Zahlen zur Inzidenz der CDI in Deutschland liegen nicht vor, man geht heute aber von 20–82 Fällen pro 100.000 Einwohner aus [24, 33]. Neben der drastischen Zunahme der Inzidenz stieg auch die Mortalität deutlich an. Abhängig von der Schwere der Symptomatik, den Begleiterkrankungen sowie dem Alter liegt die Sterblichkeit zwischen 3 und 14 % [3, 11].
In den USA werden bereits 12,1 % der „healthcare-associated infections“ (HAI) durch C. difficile verursacht, sodass die amerikanischen Centers for Disease Control (CDC) die CDI mit 453.000 Infektionen und 29.000 Todesfällen pro Jahr als „akute Bedrohung“ („urgent threat“) eingeordnet haben [6].
Eigenschaften von Clostridium difficile
C. difficile ist ein obligat anaerobes, grampositives, sporenbildendes Stäbchenbakterium. Durch die Fähigkeit zur Sporenbildung ist es sehr resistent gegen Umwelteinflüsse und kommt universell vor. So hat man den Erreger schon in verschiedenen Tieren und auch in Umweltproben gefunden. Die Sporen werden über die fäkal-orale Route aufgenommen, meist durch Kontakt mit kontaminierten Oberflächen; auf unbelebten Flächen sind die Sporen bis zu 5 Monate nachweisbar [2, 16].
Neben der Sporulation besitzt C. difficile auch die Fähigkeit, Toxine zu bilden. Toxinbildende Isolate bilden das Enterotoxin A (TcdA, codiert von tcdA; 308 kDa), das Zytotoxin B (TcdB, codiert von tcdB; 270 kDa) und/oder ein binäres Toxin (codiert durch cdtA und cdtB). Die meisten klinisch problematischen Stämme bilden TcdA und TcdB. Beide Toxine können nach Aufnahme durch die Wirtszellen gezielt Rho-GTPasen glykosylieren und so inaktivieren. Dadurch wird das Zytoskelett zerstört und die betroffenen Darmepithelzellen sterben ab. In der Folge bricht die Darmbarriere zusammen und es resultiert eine Kolitis. Eine besondere Herausforderung ist vor allem das Auftreten von hypervirulenten Varianten, beispielsweise des Ribotyps 027, die eine größere Menge an Toxinen produzieren [18]. In den 1990er-Jahren wurden solche Stämme eher selten aus Patienten mit einer CDI isoliert, mittlerweile sind sie aber über ganz Deutschland verbreitet.
Situation in der Klinik
Im Umfeld infizierter Patienten kommt es bekanntermaßen zu einer erhöhten Sporenkontamination. Daher spielen in der Klinik Isolationsmaßnahmen sowie eine ausreichende Hygiene eine entscheidende Rolle bei der Infektionseindämmung [14]. Die asymptomatische Kolonisierung beträgt 0–3 % bei nichthospitalisierten gesunden Erwachsenen und 20–40 % bei hospitalisierten Patienten [15]. Bei Krankenhausaufnahme sind bereits 7,5–15,5 % der Patienten von einem toxinbildenden (TCD) und 6 % von einem nichttoxinbildenden C. - difficile-Stamm (NTCD) besiedelt [38]. Trotz einer hohen Kolonisationsprävalenz von bis zu 80 % erkranken Kinder seltener an einer CDI, unter anderem bedingt durch das Fehlen eines C. - difficile-Toxin-bindenden Rezeptors auf der Kolonozytenoberfläche.
Eine CDI wird generell durch eine intestinale Dysbiose hervorgerufen, die wiederum durch unterschiedlichste Faktoren, wie etwa Antibiotika oder Immunsuppressiva, ausgelöst sein kann [31]. Durch Veränderungen des Mikrobioms (s. Beitrag „Die intestinale Mikrobiota als Ansatz für individuelle Therapien“ von Witte et al. in dieser Ausgabe) kommt es unter anderem zum Anstieg primärer Gallensäuren im Darm, die die Auskeimung von C. - difficile-Sporen fördern und dadurch zu einem Verlust der Kolonisationsresistenz und zu einer gesteigerten Toxinempfänglichkeit führen.
Isolations- und Hygienemaßnahmen spielen eine entscheidende Rolle bei der Infektionseindämmung
Das Vorhandensein spezifischer körpereigener Antikörper gegen die Toxine spielt eine entscheidende Rolle in Bezug auf die Schwere der Erkrankung. Es wird davon ausgegangen, dass asymptomatische Träger eines toxinbildenden C. - difficile-Isolats durch eine humorale Immunantwort gegenüber den Toxinen TcdA und TcdB geschützt werden. Vor diesem Hintergrund gibt es Daten, dass asymptomatische Träger toxinbildender C. - difficile-Isolate ein niedrigeres Risiko als nichtkolonisierte Patienten haben, im Krankenhaus an einer CDI zu erkranken [19].
Erkranken Patienten im Krankenhaus an einer CDI, ist nicht nur die Verweildauer länger, auch ein erheblicher Mehraufwand für das Hygienemanagement entsteht, wodurch Mehrkosten von etwa 7200 € pro Behandlungsfall resultieren [24].
Antibiotikaresistenzen von C. difficile
Wie von Müller et al. zeigen konnten, waren von 338 klinischen C. - difficile-Isolaten fast alle Isolate sensibel auf Metronidazol und Vancomycin [27]. Für den Ribotyp 027 fand sich eine signifikant häufigere Resistenz gegenüber Rifampicin. Außerdem waren etwa 43 % der Isolate resistent gegenüber Moxifloxacin (Ribotypen 001, 017, 027 und 078) und Clarithromycin (Ribotypen 001, 027, 078). Die Kombination beider Resistenzen war besonders charakteristisch für die multiresistenten epidemischen Stämme der Ribotypen 001, 027 und 078. Insbesondere bei den epidemischen Stämmen vom Ribotyp 001, 027, 078 und 106 ließen sich Multiresistenzen nachweisen. Neue Daten einer großen Observationsstudie in England zeigen, dass durch einen restriktiven Umgang mit Fluorchinolonen eine Abnahme der CDI mit fluorchinolonresistenten Isolaten erreicht werden kann [9].
Klinische Risikofaktoren für eine C. - difficile-Infektion
Eine sporenkontaminierte Umgebung lässt sich insbesondere in Krankenhäusern und Pflegeeinrichtungen finden. Neben der nosokomialen Akquisition zeigte sich in den letzten Jahren auch eine deutliche Zunahme der ambulant erworbenen CDI [17]. Außerhalb von Gesundheitseinrichtungen stellen beispielsweise Hunde und Katzen eine zusätzliche C. - difficile-Infektionsquelle dar, sodass die ambulant erworbene CDI mit der Aufnahme über die Nahrung (kontaminiertes Fleisch) und mit dem Kontakt zu Haus- und Nutztieren assoziiert zu sein scheint [10].
Eine antibiotische Therapie ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer CDI
Eine antibiotische Therapie ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung einer CDI. Sogar Metronidazol, das Erstlinienantibiotikum zu ihrer Behandlung, begünstigt paradoxerweise eine CDI [4]. Ein weiterer wichtiger Risikofaktor ist die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren, worauf bereits 2012 die Food and Drug Administration (FDA) in einem Drug Safety Communication Letter hingewiesen hat [21, 25]. Risikofaktoren für die Entwicklung einer schweren CDI sind zusätzlich [21, 31]
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ein Alter >65 Jahre,
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eine Leukozytose mit >15.000 Leukozyten/µl,
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schwere Komorbiditäten (u. a. eine eingeschränkte Nierenfunktion),
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eine Hypalbuminämie sowie
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eine Infektion mit einem hypervirulenten C. - difficile-Stamm.
Falldefinition
Eine CDI liegt vor, wenn bestimmte Kriterien erfüllt sind (Infobox 1 ). Zusätzlich hat das Robert Koch-Institut (RKI) in Berlin im Mai 2016 eine neue Falldefinition zur Verfügung gestellt, die das Management der CDI verändert [29]. Die ambulant erworbene C.-difficile-Erkrankung wird dabei definiert durch die Erfüllung der beiden folgenden Kriterien:
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Symptombeginn vor oder am Tag der stationären Aufnahme oder am darauf folgenden Tag
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Kein Aufenthalt in einer medizinischen Einrichtung innerhalb der letzten 12 Wochen vor Symptombeginn
Zusätzlich sind neue Kriterien zur Unterscheidung zwischen leichter und schwerer CDI vorgelegt worden (Infobox 2 ).
Infobox 1 Falldefinition einer Clostridium-difficile-Infektion (Alter des Patienten >2 Jahre; [29])
Eines oder mehrere der folgenden Kriterien müssen erfüllt sein:
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Durchfall oder toxisches Megakolon, Nachweis von C.-difficile-Toxin A und/oder B oder kultureller Nachweis von toxinproduzierenden C. difficile im Stuhl
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Endoskopischer Nachweis einer pseudomembranösen Kolitis
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Histopathologischer Nachweis (mit oder ohne Durchfall) in einer Endoskopie, Kolektomie oder Autopsie
Infobox 2 Definition des schweren Verlaufs einer Clostridium-difficile-Infektion (CDI; [29])
Eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein:
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Behandlung einer ambulant erworbenen CDI in einem Krankenhaus
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Behandlung der CDI oder ihrer Komplikationen auf einer Intensivstation
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Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs, z. B. einer Kolektomie, aufgrund eines Megakolons, einer Perforation oder einer refraktären Kolitis
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Tod innerhalb von 30 Tagen in direktem Zusammenhang mit einer CDI
Der CDI-Rückfall wird seitens des RKI wie folgt definiert:
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Eine Episode, die innerhalb von 2 Monaten nach einer früheren Episode auftritt (Rückkehr der Symptome weniger als 2 Monate nach Besserung des klinischen Bildes), wird als ein Rückfall der anfänglichen Erkrankung angesehen.
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Von einem Rückfall spricht man dabei sowohl, wenn es sich um ein Rezidiv mit dem gleichen Stamm handelt, als auch, wenn eine Reinfektion mit einem anderen Stamm vorliegt. (Praktisch wird zwischen diesen beiden Möglichkeiten nicht unterschieden, sodass der Begriff „Rückfall“ für die Bezeichnung beider Ereignisse verwendet wird.)
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Von einer zweiten Episode sollte gesprochen werden, wenn zwischen Ende und Neuauftreten der Symptome ≥1 Woche gelegen hat.
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Zwei CDI-Episoden beim gleichen Patienten werden als verschiedene Ereignisse angesehen, wenn nach Sistieren der Symptome ≥2 Monate bis zum erneuten Auftreten verstrichen sind.
Individualisierte Therapie der Clostridium-difficile-Infektion
Patienten mit der typischen Manifestation einer CDI und einem positiven diagnostischen Assay sollten eine Therapie erhalten [12]. Eine Behandlung asymptomatischer Patienten mit einem positiven Toxintest ist in der Regel nicht indiziert. Je nach Ausprägung, Schweregrad und weiteren klinischen Charakteristika der CDI kommen verschiedene Therapien zum Einsatz (Abb. 1).
Milde Infektion
Bei Patienten mit geringer klinischer Symptomatik und ohne Risikofaktoren kann unter engmaschiger klinischer Beobachtung der Spontanverlauf ohne medikamentöse Therapie abgewartet werden [32]. Bei 15–23 % der Patienten mit einer symptomatischen CDI führt bereits das Absetzen einer antibiotischen Therapie (falls vertretbar) zum Sistieren des Durchfalls innerhalb von 2 bis 3 Tagen.
In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden Studie an Patienten mit einer milden oder mäßig schweren CDI zeigten sich Vancomycin und Metronidazol gleichwertig. Berücksichtigt werden muss, dass Metronidazol kostengünstiger als Vancomycin ist. Auch sollte bedacht werden, dass es durch Vancomycintherapien prinzipiell zur Selektion vancomycinresistenter Enterokokken (VRE) kommen kann, obwohl es Daten gibt, die zeigen, dass das Risiko einer Darmkolonisation durch VRE für beide Antibiotika äquivalent ist [1]. Die orale Anwendung von Vancomycin eignet sich für die Erstlinientherapie einer milden CDI insbesondere in Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Intoleranz oder Allergie gegenüber Metronidazol.
Bis zu 6 Wochen nach Abschluss der Therapie weisen bis zu 50 % der Patienten einen positiven Stuhl-Assay auf, weswegen bei erfolgreich behandelten Patienten keine Tests zur Kontrolle des C. - difficile-Status erfolgen sollten [29].
Schwere Infektion
Vancomycin ist in der Therapie der schweren CDI Metronidazol überlegen und wird aus diesem Grund in allen aktuellen Leitlinien empfohlen [8, 12, 34]. Fidaxomicin ist ein makrozyklisches Antibiotikum, das gegenüber C. difficile im Gegensatz zu Metronidazol und Vancomycin bakterizid wirkt [36]. Es hat ein engeres antimikrobielles Spektrum als die beiden genannten Antibiotika und führt zu einer geringeren Kolondysbiose [35]. Patienten, die mit Fidaxomicin behandelt wurden, hatten eine geringere Rezidivrate (15,4 % vs. 25,3 %; [22]).
Inwieweit dieser Vorteil die hohen Therapiekosten rechtfertigt, wurde in den Fachgesellschaften intensiv diskutiert und führte in der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) zu der Empfehlung, dass der Einsatz von Fidaxomicin in der Primärtherapie bei erhöhtem Rezidivrisiko und zusätzlichem Vorliegen von Risikofaktoren für Komplikationen (Immunsuppression, Komorbidität) erwogen werden kann (B-I-Empfehlung der European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases [ESCMID]; [7, 8, 12]).
Schwere, komplizierte Infektion
Laut RKI-Empfehlung sollten Patienten mit lebensbedrohlichen Krankheitsbildern eine kombinierte Therapie mit Vancomycin (oral oder über enterale Sonden) und Metronidazol (i. v.) erhalten [29]; lebensbedrohliche Krankheitsbilder sind die pseudomembranöse Kolitis und das toxische Megakolon. Eine Operation sollte in Betracht gezogen werden, wenn sich der klinische Zustand des Patienten nicht verbessert und das Serumlaktat über 2,2 mmol/l liegt [20].
Bei Patienten, die nicht auf orales Vancomycin ansprechen, ist eine Therapie mit Fidaxomicin (200 mg oral 2‑mal täglich) zu erwägen, klinische Daten fehlen aber. Patienten mit einer deutlich verzögerten Darmpassage, die beispielsweise einen Ileus entwickelt haben, könnten von zusätzlich verabreichtem Metronidazol i. v. (500 mg alle 8 h) profitieren [30]. Bisher ist jedoch unklar, ob die intravenöse Therapie allein genauso wirksam ist wie die orale Therapie; daher sollte – wann immer möglich – eine orale Therapie verabreicht werden. Intravenöses Vancomycin hat keine Wirkung auf eine C. - difficile-Kolitis, da es nicht in den Dickdarm ausgeschieden wird.
Eine kleine Zahl von Patienten erhielt nach Versagen der Standardtherapie Tigecyclin. Aufgrund der niedrigen Fallzahl kann eine Empfehlung hierfür jedoch nicht gegeben werden.
Rezidivierende Infektion
Innerhalb von 2 Wochen nach einer erfolgreichen CDI-Therapie erkranken 20–30 % der Patienten erneut an einer CDI, nach dem zweiten Rezidiv sogar bis zu 65 %. In ihrer Leitlinie zur infektiösen Gastroenteritis empfiehlt die DGVS, das erste Rezidiv einer CDI (rCDI) zunächst wie die Erstinfektion zu behandeln [12]. Allerdings zeigen Daten, dass das primäre Therapieansprechen einer rCDI auf Fidaxomicin mit dem auf Vancomycin vergleichbar ist, ein erneutes Rezidiv innerhalb von 28 Tagen unter Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin jedoch deutlich seltener auftritt. Bei multiplen Rezidiven sollte eine Therapie mit Vancomycin oder Fidaxomicin erfolgen, nach Leitlinie der Infectious Diseases Society of America (IDSA) aus dem Jahr 2010 könnte auch ein Vancomycinausschleichschema verwendet werden (Tab. 1). Systematische klinische Studien zur Ausschleich- bzw. Pulstherapie mit Vancomycin existieren nicht. Aufgrund des insgesamt geringeren Rezidivrisikos wird Fidaxomicin als alternative Therapieoption empfohlen, auch wenn bislang keine prospektiven Studien zur Behandlung multipler Rezidive vorliegen.
Eine Alternative zur antibiotischen Therapie der rCDI ist der fäkale Mikrobiotatransfer („fecal microbiota transfer“ [FMT]; „Stuhltransplantation“). In zwei randomisierten, kontrollierten Studien zur chronischen rCDI lag die Effektivität des FMT deutlich höher als die einer Therapie mit Vancomycin (94% und 90 % vs. 31 % und 26 %; [5, 28]). Laut Daten aus dem deutschen MikroTrans-Register für FMT lag die Heilungsrate an Tag 30 bei 84,2 % und an Tag 90 bei 78,3 % [13]. Bei 12 % der Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf, hierbei handelte es sich meist um Übelkeit, Fieber und abdominale Schmerzen. Im Median wurde ein Ansprechen auf die FMT innerhalb eines Tages gesehen. Unterschiede im Ansprechen zeigten sich bei der Auswahl des Applikationswegs. Die Applikation in den unteren Gastrointestinaltrakt ist der enteralen Applikation über eine Sonde oder mit Kapseln überlegen [13].
Zu möglichen Infektionen durch einen fäkalen Mikrobiotatransfer gibt es keine Langzeitdaten
Unklar ist noch, inwieweit Unterschiede in der Art der Stuhlaufbereitung, der Begleitmedikation und der Donorauswahl das klinische Ansprechen beeinflussen. Das American College of Gastroenterology (ACG) sowie die ESCMID erklären die FMT zur Therapie der Wahl nach 2 adäquat antibiotisch therapierten Rezidiven einer CDI [8, 34]. Da es unverändert keine Langzeitdaten zu möglichen Infektionen durch die transferierte Mikrobiota (trotz intensiven Donorscreenings) oder zu langfristigen Folgen wie Gewichtszunahme oder Autoimmunerkrankungen gibt, ist in der DGVS-Leitlinie hierzu eine „Kann“-Empfehlung formuliert. Ungeklärt sind bisher auch mögliche Haftungsfragen sowie die Kostenübernahme durch die Krankenkassen.
Perspektive: zunehmende Individualisierung von Prophylaxe und Therapie
Da die Behandlungsoptionen bei CDI bisher überschaubar sind und die CDI-Inzidenz sowie die Mortalität weiter steigen, muss das Therapiespektrum erweitert werden (Tab. 2). Aktuelle Konzepte konzentrieren sich hauptsächlich auf die Behandlung einer bereits aufgetretenen Infektion. Die Primärprophylaxe, insbesondere bei Risikopatienten, rückt aber zunehmend in den Fokus der Entwicklung. Ob durch therapeutische bzw. prophylaktische Ansätze mit neuartigen (Schmalspektrum‑)Antibiotika, Toxinbindern, Toxinantikörpern, Impfungen oder Probiotika eine Reduktion der Inzidenz bzw. Mortalität erzielt werden kann, wird derzeit in Studien untersucht [26].
Das neuartige Antibiotikum Cadazolid (Actelion) hat eine hemmende Wirkung auf die Proteinsynthese von C. difficile und führt zur Unterdrückung der Bildung von Toxinen und Sporen. In einer Phase-II-Studie trat der Therapieerfolg in ähnlicher Häufigkeit wie bei Vancomycin ein, aber die numerisch geringere Rezidivrate war bei limitierten Gruppengrößen nicht signifikant unterschiedlich [23]. Ein Antibiotikum mit ähnlichen darmselektiven Eigenschaften wie Fidaxomicin ist Ridinilazol (Summit Therapeutics). In einer klinischen Phase-I-Studie erwies sich Ridinilazol als hochselektiv für C. difficile und zeigte eine geringe antibiotische Wirkung auf die natürliche Darmflora.
Aufgrund der antibiotikaassoziierten Problemfelder erscheinen nichtantibiotische Strategien (wie z.B. FMT) wünschenswert. Kürzlich wurde mit Bezlotoxumab (MSD) der erste monoklonale Antikörper zugelassen, der das C. - difficile-Toxin B neutralisiert. Da der Antikörper selbst nicht antibakteriell wirkt, darf er jedoch nur zusammen mit Antibiotika eingesetzt werden. Zwei große Phase-III-Studien haben gezeigt, dass die 1‑malige Gabe von Bezlotoxumab in Kombination mit einem Antibiotikum im Vergleich zu Placebo das Risiko senkt, an einer erneuten CDI zu erkranken (16 % vs. 26 %; Tab. 3; [37]). Als häufigste Nebenwirkungen traten Übelkeit, Fieber und Kopfschmerzen auf.
Die Firma Sanofi-Pasteur verfolgt aktuell eine Immunisierungsstrategie, bei der in einer Phase-III-Studie die Wirksamkeit einer Impfung gegen C. difficile (Cdiffense™) vor einer ersten CDI bei Risikopatienten untersucht wird (ClinicalTrials.gov: NCT01887912).
Ein weiterer interessanter Ansatz ist die Ribaxamase SYN-004 (Synthetic Biologics), eine oral verabreichte β‑Laktamase, die gleichzeitig mit intravenösen β‑Laktam-Antibiotika wie Cephalosporinen verabreicht wird. SYN-004 soll bereits prophylaktisch Antibiotika neutralisieren, die als Folge der hepatobiliären Ausscheidung in den Darm gelangen und hier die Suszeptibilität für eine CDI erhöhen. Positive Ergebnisse konnten in zwei Phase-IIa-Studien erzielt werden. Einen ähnlichen Ansatz verfolgt die Firma Da Volterra mit DAV132. DAV132 ist ein nichtspezifisches Adsorptionsmittel (Aktivkohle), das Antibiotika im Ileozäkalbereich sowie im Dickdarm binden soll. Ein Wirkstoffabgabesystem (spezifische Beschichtung) soll eine gezielte Abgabe in den Dickdarm ermöglichen. Eine Dosisfindungsstudie läuft aktuell (ClinicalTrials.gov: NCT02917200).
Die Rolle von Probiotika in der Prophylaxe der CDI ist nicht abschließend geklärt; die Fortschritte in der Mikrobiomforschung lassen jedoch auf Anhaltspunkte dafür hoffen, wie eine gezielte Modifikation der individuellen kommensalen Mikrobiota erfolgen könnte.
Fazit für die Praxis
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Inzidenz und Mortalität der CDI sind in den letzten Jahren deutlich gestiegen. Ältere Menschen und komorbide Patienten mit und ohne Antibiose sind besonders gefährdet und können an der Erkrankung versterben.
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Die Therapie wird unter Berücksichtigung von Faktoren wie Krankheitsschwere, Rezidiv, Komplikationen, Risikofaktoren und Begleiterkrankungen individualisiert durchgeführt.
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Bei milden Verläufen sind Metronidazol und Vancomycin gleichwertig, schwere Fälle oder Rezidive sollten mit Vancomycin oder Fidaxomicin behandelt werden.
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Bei mehreren Rezidiven kann ein FMT erfolgen. Die Heilungsrate nach FMT liegt über 80 %. Die Effektivität des FMT ist deutlich höher als die einer alleinigen Therapie mit Vancomycin.
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Der TcdB-Antikörper Bezlotoxumab in Kombination mit einer C. - difficile-wirksamen Antibiotikatherapie ist eine neue Option für die rCDI-Prävention.
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Neuartige Behandlungsansätze mit (Schmalspektrum‑)Antibiotika, probiotischen Präparaten, immunologischen Therapien und Vakzinen werden aktuell getestet.
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D. Heinz, Braunschweig
M.P. Manns, Hannover
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Solbach, P., Dersch, P. & Bachmann, O. Individuelle Therapiestrategien bei Clostridium-difficile-Infektionen. Internist 58, 675–681 (2017). https://doi.org/10.1007/s00108-017-0268-2
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DOI: https://doi.org/10.1007/s00108-017-0268-2