Zahlreiche Untersuchungen brachten das Nebenwirkungsprofil neuerer Antipsychotika (AP) immer mehr in den Blickpunkt des klinisch tätigen Arztes. Inzwischen wurden für die neueren AP eine Reihe von Nebenwirkungen (NW) beschrieben, die deren Einsatz einschränken können. Das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil dieser Substanzen wird zunehmend zum individuellen Auswahlkriterium. Nur wenig Aufmerksamkeit wurde bisher geschlechtsspezifischen Unterschieden gewidmet.

In diesem Übersichtsartikel werden die veröffentlichten Daten über geschlechtsspezifische Unterschiede von Amisulprid, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und Ziprasidon diskutiert.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Variablen spielen eine entscheidende Rolle für die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln. Bereits die Resorption von Arzneimitteln unterscheidet sich bei Frauen und Männern. Frauen haben eine geringere Magensäureproduktion, eine niedrigere Magendurchblutung und eine verlängerte Magenentleerungszeit [19, 70]. Konsekutiv ist eine verzögerte Resorption mit verspäteten und erniedrigten Maximalkonzentrationen (Tmax und Cmax) von Medikamenten möglich. Aufgrund des im Schnitt 10–15% höheren Fettanteils ist das Verteilungsvolumen für lipophile Substanzen bei Frauen vergrößert [9, 78]. Allein schon die Größen- und Gewichtsunterschiede zwischen Frauen und Männern haben einen wesentlichen Anteil am unterschiedlichen Verteilungsvolumen. So zeigten sich bei Plasmaspiegelstudien von AP immer wieder höhere Plasmaspiegel bei Frauen, die erst nach entsprechender mathematischer Gewichtsadjustierung der gemessenen Plasmawerte einen statistischen Vergleich möglich machten [1]. Auch eine erhöhte zerebrale Durchblutung, wie sie bei Frauen gefunden wird, könnte eine im Verhältnis zu Männern vermehrte zerebrale Umverteilung von psychotropen Substanzen bewirken und diesen Effekt noch verstärken [29, 72].

Höhere Plasmaspiegel bei Frauen auch nach Gewichtskorrektur sind bisher nur für Clozapin und Olanzapin nachgewiesen [24, 36, 53, 85]. Verantwortlich hierfür sind unterschiedliche Metabolisierungsraten der einzelnen Zytochromenzyme der Leber. Das Zytochrom-P450-System (CYP) ist einer der wesentlichsten Metabolisierungsschritte beim oxidativen Abbau von Psychopharmaka. CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4 spielen dabei für den Abbau von atypischen Antipsychotika die größte Rolle [71]. So ist für CYP1A2 eine geringere Aktivität bei Frauen im Vergleich zu Männern nachgewiesen und erklärt auch die höheren Plasmaspiegel für Clozapin und Olanzapin. Weiters sind niedrigere Metabolisierungsraten für CYP2C19, CYP2E1 und Phase-II-Enzyme wie die Glukoronyltransferase bei Frauen bekannt. Eine höhere Enzymaktivität bei Frauen wurde für CYP3A4 und CYP2D6 gefunden, insbesondere bei schwangeren und prämenopausalen Frauen (für einen Überblick siehe Tab. 1) [35, 57, 68, 79, 81]. Dies spricht für einen direkten hormonellen Einfluss auf die Enzymexpression und könnte auch für die hormonelle Kontrazeption gelten. Ein Nachweis differierender Plasmaspiegel ist aber aufgrund der hohen intraindividuellen Enzymaktivitätsunterschiede grundsätzlich schwierig. Für Risperidon, Ziprasidon, Quetiapin und Aripiprazol konnte daher auch bisher kein direkter Einfluss des Geschlechts auf den Plasmaspiegel nachgewiesen werden [1, 38, 87].

Tab. 1 Geschlechtsunterschiede des Zytochrom-P450-Systems
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Frauen haben im Durchschnitt eine ca. 10% geringere glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bezogen auf die Körperoberflache im Vergleich zu Männern [90]. Bei Medikamenten, die nicht durch aktive tubuläre Sekretion oder Rückresorption beeinflusst ausgeschieden werden, ist die GFR weiters direkt proportional dem Körpergewicht und daher zusätzlich bei Männern meist höher als bei Frauen. Geschlechtsunterschiede bei der renalen Ausscheidung hängen daher hauptsächlich von Gewichtsunterschieden zwischen Männern und Frauen ab [9, 57]. Für AP, wie Amisulprid, Risperidon oder Quetiapin die primär über die Nieren ausgeschieden werden, könnte dieser Effekt durchaus eine Rolle spielen. In eigenen Untersuchungen wurden auch entsprechend höhere Plasmaspiegel bei Frauen sowohl für Risperidon [1] als auch für Quetiapin [2] gefunden, die aber nach Gewichtskorrektur nicht mehr signifikant blieben.

Menstruationszyklus, orale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie

Diskutiert wird eine Zunahme des Gesamtkörperwassers und eine Reduktion der renalen Clearance durch hormonelle Schwankungen während des Menstruationszyklus [44]. Manche Autoren sehen in den monatlich schwankenden Östrogen- und Gestagenspiegeln von Frauen eine der Hauptursachen für Unterschiede im Ansprechen auf Pharmaka [22, 32, 43, 44]. In mehreren Studien konnte auch ein antidopaminerger Effekt von Östrogenen gezeigt werden [33, 34, 76]. Inwieweit sich schwankende Östrogenspiegel auf die Wirksamkeit beziehungsweise Nebenwirkungen von Antipsychotika auswirken, bleibt jedoch aufgrund der fehlenden Daten spekulativ. Die meisten oralen Kontrazeptiva enthalten eine Kombination von Östrogenen und Gestagenen. Gut dokumentiert ist ihr hemmender Einfluss auf CYP1A2, 2C19 und 3A4 [28, 79, 91]. Zahlreiche potenzielle Medikamenteninteraktionen mit erhöhten Spiegeln von AP wie Olanzapin, Clozapin oder Quetiapin könnten dadurch verursacht sein. Da bei der Hormonersatztherapie deutlich geringere Dosierungen und zumeist konjugierte Östrogene verwendet werden, ist ein Einfluss auf das Zytochromsystem eher unwahrscheinlich.

Hyperprolaktinämie, sexuelle Dysfunktionen und Osteoporose

Lange Zeit ging man von der Annahme aus, dass eine gute antipsychotische Wirksamkeit auch mit einer Prolaktinspiegelerhöhung assoziiert ist [54], wie sie bei den alten AP beobachtet werden kann [15, 62]. Wie sich in vielen Studien zeigte, ist das Ausmaß der tuberoinfundibulären Dopaminblockade für die Prolaktinerhöhung nicht jedoch für die antipsychotische Wirksamkeit verantwortlich. Erhöhte Prolaktinspiegel können mit Galaktorrhö, Amenorrhö, sexuellen Funktionsstörungen, Brustspannen und als möglichen Langzeiteffekt mit Osteoporose verbunden sein [26, 41]. Aus der Gruppe der neueren AP führen Amisulprid [48] und Risperidon [31] zu signifikanten Prolaktinerhöhungen. Für Risperidon wurde ein dosisabhängiger Anstieg von Prolaktin beobachtet [83]. Speziell für Amisulprid sind höhere Prolaktinspiegel bei Frauen gut dokumentiert [27, 77]. Clozapin, Olanzapin, Quetiapin und Ziprasidon führen zu keiner oder einer nur geringen Prolaktinerhöhung [16, 58, 69]. Für das neu zugelassene Aripiprazol wurde sogar eine prolaktinsenkende Wirkung und ein damit verbundener günstiger Einfluss auf Sexualfunktionsstörungen beschrieben [55]. Erst kürzlich fanden Montgomery und Mitarbeiter deutlich höhere Prolaktinspiegel bei Frauen im Vergleich zu Männern unter antipsychotischer Therapie. Dieser Effekt war bei prämenopausalen Frauen besonders stark ausgeprägt, blieb, wenn auch etwas eingeschränkt, bis ins hohe Alter erhalten [62]. Versuche, einen Zusammenhang zwischen dem Grad der Prolaktinspiegelerhöhung und spezifischen Nebenwirkungen herzustellen, blieben aber bisher erfolglos [17, 46].

Wie Wang und Mitarbeiter in einer retrospektive Untersuchung an 52.819 Frauen fanden, könnte eine Assoziation zwischen Dopaminantagonisten, erhöhten Prolaktinspiegeln und einer geringfügig aber signifikant erhöhten Mammakarzinomrate bestehen [84]. Oksberg-Dalton und Mitarbeiter konnten aber, indem sie weitere Variabeln wie Alter bei der ersten Geburt und die Zahl der Geburten insgesamt in die Untersuchung inkludierten, dieses erhöhte Brustkrebsrisiko nicht bestätigen [65].

Ob eine Hyperprolaktinämie zu einer verminderten Knochendichte führt, wird kontrovers diskutiert. Eine Assoziation zwischen erhöhten Prolaktinwerten und verminderter Knochendichte, wurde bei postmenopausalen Frauen berichtet [64]. Hummer und Mitarbeiter fanden niedrigere Knochendichtewerte bei Männern und nur einen statistischen Trend mit der Einnahme prolaktinerhöhender AP [42]. Die Autoren sehen ihre Ergebnisse im Zusammenhang mit dem früheren Beginn schizophrener Erkrankung bei Männern und einem vermutlich gesünderen Lebensstil bei Frauen. 30–60% schizophrener Patienten unter der Behandlung mit AP klagen, ob spontan oder nach Befragung, über sexuelle Funktionsstörungen. Die Folge ist häufig ein selbstständiges Absetzen des Medikaments mit der Gefahr von Rezidiven. Patienten mit schizophrenen Störungen leiden häufiger unter sexuellen Funktionsstörungen – mit und ohne Medikation [3], so dass AP nicht als einzige Ursache gesehen werden können. Trotzdem, AP reduzieren die Libido, verursachen Orgasmusstörungen und führen zu Problemen bei sexuellen Aktivitäten bei Patienten beiderlei Geschlechts. Es ist derzeit noch unklar, ob die neueren AP hier einen Vorteil bieten, da bei beiden Substanzgruppen sexuelle Nebenwirkungen beschrieben wurden [4, 88]. Die unterschiedlichen Rezeptoraffinitäten der neueren AP würden daher durchaus für Unterschiede in der Prävalenz sexueller NW sprechen. Knegtering und Mitarbeiter berichteten z. B. von weniger sexuellen NW unter Quetiapin im Vergleich zu Risperidon [47].

Gewichtszunahme, Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Frauen sind von einem Gewichtsanstieg unter der Behandlung mit alten aber auch neueren AP signifikant häufiger betroffen als Männer [40, 75]. In den meisten Untersuchungen werden Clozapin und Olanzapin mit der stärksten Gewichtszunahme assoziiert. Risikofaktoren für eine hohe Gewichtszunahme unter antipsychotischer Therapie sind: ein niedriger Body-Mass-Index (BMI) zu Behandlungsbeginn, das jugendliche Alter und das weibliche Geschlecht [5, 23, 82, 86]. Verglichen mit Clozapin und Olanzapin ist die Gewichtszunahme unter Risperidon und Quetiapin weniger deutlich ausgeprägt [11, 14] und unter Ziprasidon scheint es, soweit dies bisher beurteilbar ist, zu keiner Gewichtszunahme zu kommen [25, 80].

Spekulativ ist derzeit, inwiefern Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit oder auch erhöhte Blutfettwerte sekundär als Konsequenz der Gewichtszunahme zu sehen sind oder doch direkt durch AP verursacht werden. Einige kontrollierte Studien unterstützen die Hypothese, dass Clozapin und Olanzapin einen direkten Einfluss auf die Glukoseregulation haben, der unabhängig von der Gewichtszunahme zu sehen ist [63]. Verschiedene Studien weisen auch darauf hin, dass Insulinspiegel unter Clozapin und Olanzapin höher sind als unter Therapie mit konventionellen AP [21, 59, 60]. Insbesondere Clozapin und Olanzapin führen schon sehr kurz nach Behandlungsbeginn zu einem erheblichen Anstieg der Serumkonzentration von Leptin mit einer darauf folgenden Appetitzunahme, noch bevor das Körpergewicht merklich ansteigt [49]. Die erhöhten Spiegel des anorexigenen Leptins bei gleichzeitiger Zunahme des Appetits könnte einen gegenregulatorischen Mechanismus darstellen [49]. Die Veränderungen unter Quetiapin und Risperidon waren dagegen weniger deutlich ausgeprägt [6]. Bobes und Mitarbeiter untersuchten antipsychotisch behandelte Patienten auf Risikofaktoren für eine Gewichtszunahme. Für Olanzapin waren dies das weibliche Geschlecht und ein höherer BMI zu Behandlungsbeginn, für Risperidon hingegen konnte nur das weibliche Geschlecht als Risikofaktor identifiziert werden [10]. Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu zwei kontrollierten Studien von Basson und Mitarbeitern [8]. Diese Autoren verglichen Olanzapin mit Haloperidol und Olanzapin mit Risperidon während einer 6-wöchigen Behandlung. In ihrer Untersuchungsgruppe nahmen Männer signifikant mehr an Gewicht zu als Frauen. Diese Diskrepanz zu anderen Beobachtungen könnte sowohl in der kurzen Studiendauer als auch in unterschiedlichen Ausgangs-BMIs begründet sein.

Mehrere retrospektive Studien haben die Inzidenz von neu aufgetretenem Diabetes mellitus sekundär zur Behandlung mit AP untersucht. Ollendorf und Mitarbeiter fanden dabei ein höheres Diabetes-Risiko für atypische AP im Vergleich zu konventionellen AP [66]. Einige Autoren berichteten darüber hinaus, dass dieses Risiko nach Kombination von mehreren AP noch weiter ansteigt [13, 50]. Nur eine Studie fand eine höhere Inzidenz für Diabetes bei Männern [67]. Es ist bisher noch nicht gelungen, ein eindeutiges Risikoprofil für die einzelnen Substanzen festzulegen. Möglicherweise ist ein Zusammenspiel verschiedener Faktoren wie fortgeschrittenes Alter, familiäre Belastung, Fettleibigkeit, Mangel an Bewegung, aber auch die schizophrene Erkrankung selbst, die ursächlich zur Entstehung von Diabetes beitragen. Diese Faktoren könnten durchaus eine größere Rolle spielen als die direkte antipsychotische Behandlung [12].

QTc-Zeitverlängerung und Herzrhythmusstörungen

Zwei Drittel der durch Medikamente induzierten Torsades de Pointes treten bei Frauen auf. Frauen zeigen bereits bei Behandlungsbeginn ein längeres QT-Intervall und reagieren empfindlicher auf Medikamente, die durch ihre kaliumkanalblockierende Wirkung Arrhythmien auslösen können [20]. Zu diesen Kaliumkanalblockern und damit QT-Intervall-verlängernden Substanzen gehören neben zahlreichen Antiarrhythmika, Antihistaminika und Antibiotika leider aber auch die atypischen AP [89]. Insbesondere können Östrogene zu einer Verlängerung der QT-Strecke führen. Wie Rodriguez und Mitarbeiter unter der Behandlung mit QT-Intervall-verlängernden Medikamenten zeigen konnten, tritt dieser Effekt besonders in der ersten Zyklushälfte auf [73]. Zwar sterben Frauen statistisch gesehen immer noch seltener am plötzlichen Herztod, das Risiko einer QT-Verlängerung unter der Behandlung mit AP ist für Frauen und hier besonders in der ersten Zyklushälfte, aber deutlich erhöht [7]. Androgene wiederum scheinen das QT-Intervall zu verkürzen und damit einen Schutz vor Torsades de Pointes zu bieten [89].

In einer rezenten Studie zeigte sich, dass Thioridazin mit der stärksten QT-verlängernden Wirkung assoziiert ist, gefolgt von Ziprasidon. Die geringsten Veränderungen in diese Untersuchung fanden sich bei Quetiapin, Risperidon, Olanzapin und Haloperidol. Wichtig ist jedoch, dass ausnahmslos alle bisher untersuchten AP eine messbare QTc-Verlängerung zeigten [37]. Hinzu kommt, dass, obwohl Frauen bereits ein erhöhtes Risiko für substanzinduzierte Torsades de Pointes besitzen, Frauen häufiger als Männer polypragmatisch mit mehreren QT-verlängernden Medikamenten behandelt werden. Diese Praxis erhöht noch zusätzlich das Risiko für Arrhythmien [74]. Es empfiehlt sich daher besonders Frauen, bereits vor der Einstellung auf ein atypisches AP, nach kardialen Risikofaktoren zu explorieren und sowohl vor als auch während der Therapie regelmäßig EKG-Kontrollen durchzuführen. Zeigt sich vor der Neueinstellung bereits eine QTc-Zeit über 440 ms sollten AP mit QT-verlängernder Wirkung grundsätzlich vermieden werden [61]. Tritt während der Behandlung eine QTc-Zeit-Verlängerung von über 500 ms auf oder kommt es zu einem Anstieg von >60 ms, so sollte das AP sofort abgesetzt werden [30]. Kombinationen von QT-verlängernden Medikamenten sind von vornherein zu vermeiden.

Neuere Antipsychotika während der Gravidität

Ein sehr hoher Anteil schwangerer Frauen nimmt Medikamente ein [51, 52]. Unter der Einnahme von Clozapin, Olanzapin, Risperidon und Quetiapin sind bisher keine erhöhten Missbildungsraten oder andere Schwangerschaftskomplikationen beobachtet worden – allerdings wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht in der antipsychotikaexponierten Gruppe gefunden [56]. Für Olanzapin gibt es einzelne Fallbericht, die zeigen, dass es zu keiner erhöhten Gefährdung des Kindes kommt [45]. Clozapin kann auch aufgrund der Akkumulations-, Agranulozytosegefahr und einer erhöhten Gefahr neonataler Anfälle nicht für die Anwendung in der Schwangerschaft empfohlen werden. Zu Aripiprazol, Amisulprid und Ziprasidon liegen noch keine Daten vor. Nach wie vor fehlen jedoch Studien zur Beurteilung von Langzeitauswirkungen auf Kinder, die während verschiedener pränataler Entwicklungsabschnitte exponiert waren.

Neuere Antipsychotika während der Laktation

In mehreren Fallberichten konnte für Olanzapin [18] und Risperidon [39] gezeigt werden, dass die Plasmaspiegel der genannten Substanzen bei Säuglingen sehr niedrig oder zum Teil unter der Nachweisgrenze lagen. Auch während der Laktation sollte die Verwendung von Clozapin vermieden werden, da Clozapin in der Muttermilch akkumuliert und im kindlichen Serum in hohen Konzentrationen gemessen wird. Zu Aripiprazol, Amisulprid, Quetiapin und Ziprasidon gibt es derzeit noch keine Daten.

Für generelle Empfehlungen zur Verwendung neuerer Antipsychotika während der Schwangerschaft und Stillperiode siehe Tab. 2.

Tab. 2 Empfehlungen zur Verwendung von neueren Antipsychotika während der Schwangerschaft und Laktation
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Fazit für die Praxis

Geschlechtsspezifische Unterschiede sind in Tab. 3 zusammengefasst. Frauen haben auch nach Gewichtsanpassung der Dosis höhere Clozapin- und Olanzapinplasmaspiegel als Männer. Diese ist hauptsächlich durch die geringeren CYP1A2 Aktivität von Frauen zu erklären. Auch für die anderen neueren AP wurden wiederholt höhere Plasmaspiegelwerte gefunden. Diese dürften aber primär durch das geringere Körpergewicht von Frauen bedingt sein. Diese höheren Plasmaspiegelkonzentrationen könnten eine der Hauptursachen, wenngleich nicht die einzige, für die häufigeren und stärkeren Nebenwirkungen sein, die bei Frauen gefunden werden. Frauen profitieren von einer Dosisanpassung, abgestimmt auf das Körpergewicht.

Tab. 3 Geschlechtsspezifische Unterschiede für atypische Antipsychotika
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Um Folgen von Nebenwirkungen zu minimieren, sind während einer Behandlung mit Olanzapin und Clozapin ein regelmäßiges Monitoring von Körpergewicht, Blutzucker und von Blutfetten und unter Risperidon und Amisulprid regelmäßige Prolaktinspiegelbestimmungen, im Weiteren auch eine Knochendichtemessung zu empfehlen. Aufgrund des allgemein erhöhten Risikos einer QT-Verlängerung bei Frauen sollten EKG-Kontrollen für alle Substanzen Standard sein. Auch sexuelle Dysfunktionen und menstruelle Beschwerden sollten bei den ärztlichen Visiten zur Sprache kommen.