Bei der nichtbakteriellen Osteitis (NBO) handelt es sich um eine aseptische Form der Osteomyelitis, die sich sowohl im Kindes- als auch im Erwachsenenalter manifestieren kann [8, 13, 19, 20, 31]. Die Diagnose stellt mangels genetischer oder anderer spezifischer Kriterien derzeit eine Ausschlussdiagnose dar. Unter klinischen Aspekten können akute und chronische Verlaufsformen beschrieben werden [22]. Die vorliegende Konsensusfindung bezieht sich auf chronische Verlaufsformen, die länger als 6 Monate bestehen. Während akute und chronische Verläufe unter dem Begriff NBO subsumiert werden können, werden chronische Verläufe als CNO bezeichnet [12]. Hier ist die chronisch-rezidivierende multifokale Osteomyelitis (CRMO) als schwerste Verlaufsform eingeschlossen [19, 24]. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über den derzeitigen Erkenntnisstand sowie gemeinschaftlich erarbeitete Vorschläge zu Diagnostik und Therapie.

Definition

Die NBO ist eine Erkrankung, bei der die Entzündung des Knochens mit fokalem Schmerz im Vordergrund steht. Sie wird dem autoinflammatorischen Formenkreis zugeordnet, kann grundsätzlich jeden Knochen betreffen und mono- oder multifokal auftreten. Sowohl Knochenmark (Osteomyelitis) als auch Kompakta und Periost (Osteitis) können involviert sein. Es werden kurze, transiente „akute“ Formen beschrieben, die in der Literatur noch nicht ausreichend scharf definiert sind [22, 24]. Im Gegensatz hierzu handelt es sich bei den chronischen Formen um eine klarer definierte Entität [8, 13]. Von der primären Osteitis als eigenständige Erkrankung müssen chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Hauterkrankungen und Arthritiden abgegrenzt werden, die ebenfalls nichtbakterielle Knochenentzündungen als nichtdominierendes Symptom einschließen können, jedoch pathogenetisch und auch therapeutisch getrennt betrachtet werden sollten [6, 33].

Ätiologie

Die Pathogenese der NBO ist weitgehend unbekannt [8]. Sporadisches familiäres Auftreten der Erkrankung sowie eine „Linkage“-Analyse an 27 Eltern-Kind-Trios [14] weisen stark auf genetische Grundlagen für diese Erkrankungsgruppe hin. Mutationen in den Genen für „Proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein 2“ (Pstpip2), „lipin 2“ (LPIN2) und „interleukin 1 receptor antagonist“ (IL1RN) wurden für monogenetische autoinflammatorische Erkrankungen gefunden [8, 15], die nichtbakterielle Knochenentzündungen in teils syndromalen Multisystemerkrankungen mitbeinhalten [1, 28, 32]. Keine Assoziationen wurden an kleinen Kollektiven oder einzelnen CRMO-Patienten gefunden mit: „human leukocyte antigen“ (HLA) B-27, HLA-DR, Genmutationen von PSTPIP1, PSTPIP2, „tumor necrosis factor receptor superfamily member 1a“ (TNFRSF1A), IL1RN und „nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2“ (NOD2; [3, 22, 27]). Aktuell wurde gezeigt, dass es in Monozyten von CRMO-Patienten zur verminderten Expression von IL-10 kommt [17]. Zunehmend wird auch dem IL-1-Signalweg eine Bedeutung in der Pathophysiologie zugeschrieben [25, 32].

Klinisches Bild

Eine Knochenentzündung mit Beschwerden und Entzündungszeichen, die ohne weitere Therapie innerhalb von 6 Monaten völlig sistieren, wird als „akute“ Verlaufsform betrachtet (NBO, [22]). Die Diagnose einer chronisch-nichtbakteriellen Osteitis (CNO) wird erst nach einer Verlaufsdauer von mehr als 6 Monaten gestellt [13].

Differenzialdiagnosen

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind Malignome (Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Leukämie, Langerhans-Zell-Histiozytose) und bakterielle Osteomyelitiden. Auch Osteoidosteome, fibröse Dysplasie und selten einmal Knochenzysten können ähnliche Symptome verursachen. Knochenstoffwechselerkrankungen (Hypophosphatasie, [11]), konstitutionelle Faktoren des muskuloskeletalen Systems (z. B. Hypermobilitätssyndrom, idiopathisches Knochenmarködem) sowie Fehlinterpretationen der Magnetresonanztomographie(MRT)-Bildgebung sollten differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden [9, 30].

Diagnostisches Vorgehen

Schwerpunkte der Anamnese mit Familienanamnese und Untersuchung sind: Lokalisation der Schmerzen, anamnestischer Lokalbefund, Infektion, Fieber, tageszeitlicher Verlauf der Symptomatik, Allgemeinzustand, B-Symptomatik, Hautmanifestationen [palmoplantare Pustolosis (PPP), Psoriasis, schwere Akne], gastrointestinale Beschwerden, Durchfälle. Die Schmerzstärke wird mithilfe der visuellen Analogskala (VAS 0–10, Arzt/Patient) ermittelt.

Laboruntersuchungen

Durchgeführt werden:

  • Blutbild mit Differenzialblutbild,

  • Bestimmung der Entzündungszeichen [C-reaktives Protein (CRP), Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BKS)],

  • Enzymbestimmungen: Laktatdehydrogenase (LDH), Kreatinkinase (CK), alkalische Phosphatase (AP)

  • ggf. Tuberkulin-Haut-Test bei monofokaler Manifestation/Risikopatient.

Bildgebung

Als bildgebende Untersuchung kommen in Betracht:

  1. 1.

    konventionelles Röntgenbild, bei fraglichen Befunden lokale MRT mit Kontrastmittel (KM),

  2. 2.

    bei V. a. CNO: Suche nach klinisch-stummen Läsionen mithilfe des Ganzkörper-MRT [T1-gewichtet/“short-tau inversion recovery“ (STIR)/“turbo-inversion recovery-magnitude“ (TIRM); KM erscheint nicht notwendig]. Wenn nicht verfügbar: 3-Phasen-Ganzkörper-Skelett-Szintigraphie,

  3. 3.

    Computertomographie (CT) nur zur Differenzierung fraglicher Osteodestruktionen bzw. bei Differenzialdiagnose Osteoidosteom,

  4. 4.

    ggf. Thoraxröntgen in 2 Ebenen (zum Ausschluss von Tuberkulose, lymphozytären Infiltraten u. a.).

Biopsie

Indikationen

Eine Biopsie stellt keine diagnostische Maßnahme dar [10, 22], ist aber u. U. geeignet, relevante Differenzialdiagnosen auszuschließen. Daher ist sie nicht grundsätzlich indiziert, sollte aber unbedingt bei folgenden Konstellationen durchgeführt werden:

  • monofokaler Herd fraglicher radiologischer Dignität,

  • B-Symptomatik,

  • unklare Befunde.

Eine Biopsie sollte unbedingt durchgeführt werden bei unifokaler Manifestation, wenn radiologisch z. B. rein osteolytische oder permeative Prozesse gefunden werden [35]. Eine Biopsie und/oder erweiterte Diagnostik ist notwendig bei Allgemeinsymptomen wie Körpergewichtsverlust, erhöhten Temperaturen, Lymphknotenschwellungen und Inappetenz. Eine generalisierte Osteoporose ist nicht mit der CNO assoziiert und sollte ebenfalls Anlass zu weiterer Diagnostik geben.

Unifokale Läsionen im Bereich der Klavikula oder der Metaphysen langer Röhrenknochen, die bei Erstvorstellung bereits länger als 6 Monate klinisch bekannt waren, können bei gutem Allgemeinbefinden ohne Biopsie engmaschig klinisch überwacht werden. Im Zweifelsfall sollte ein (Kinder-)Onkologe hinzugezogen werden, um die Indikationsstellung einer Biopsie individuell mitzubeurteilen. Auch multifokale, metaphysennahe Knochenläsionen im MRT sind ein Hinweis auf das Vorliegen einer CNO.

Fieber, sehr hohe Entzündungszeichen und entsprechende Blutbildveränderungen können Hinweise auf eine bakterielle Osteomyelitis sein.

Untersuchung des Biopsats

Durchgeführt werden:

  • konventionelle histologische Untersuchungen (HE-Färbung, Stufenschnitte des gesamten Biopsats),

  • immunhistochemische Färbungen (CD1a, CD68, S100),

  • detaillierte mikrobiologische Analyse (Langzeitkultivierung, einschließlich Mykobakterien).

Eine Probeentnahme soll Aufschluss darüber geben, ob es sich differenzialdiagnostisch um ein Malignom oder ein infektiöses Geschehen handelt. Entsprechend sollen neben histologischen Untersuchungen ausführliche mikrobiologische Analysen mit konventionellen Langzeitkultivierungen zum Nachweis von Mykobakterien, Kingella kingae oder anderen langsam wachsenden Keimen veranlasst werden. Sofern zugänglich, erscheint die Durchführung einer universellen Such-Polymerase-Kettenreaktion auf Eubakterien sinnvoll. Bei Verdacht auf eine bakterielle Osteomyelitis sind zusätzlich Blutkulturen anzulegen.

Abb. 1
figure 1

Mögliches diagnostisches Vorgehen bei unklaren Knochenschmerzen. CNO chronische, nichtbakterielle Osteitis, KM Kontrastmittel, MRT Magnetresonanztomographie, PPP palmoplantare Pustolosis, STIR „short-tau inversion recovery“. (Modifiziert nach Jansson u. Reinhardt [21])

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Diagnose

Bei der Diagnose einer nichtbakteriellen Osteomyelitis handelt es sich um eine Ausschlussdiagnose. Anhand eines retrospektiv untersuchten Patientenkollektivs wurden Diagnosekriterien publiziert (Tab. 1; [22]), die sich im Alltag als sehr hilfreich gezeigt haben, deren Validierung aber noch aussteht.

Tab. 1 Angepasste Diagnosekriterien. (Nach [22])
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Medikamentöse Therapie

Allgemein

Eine antibiotische Behandlung der CNO ist nicht indiziert. Auch der Einsatz von Azithromycin, unter dem einzelne Remissionen beschrieben wurden [31], zeigte in einer prospektiven Untersuchung an Patienten mit SAPHO-Syndrom nach Absetzen keinen anhaltenden Effekt (SAPHO: Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostose und Osteitis; [2]). Entsprechend dem derzeitigen Kenntnisstand ist die Therapie antientzündlich/symptomatisch. Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) sind weiterhin Medikamente der 1. Wahl [12, 22]. Bislang liegen diesbezüglich keine vergleichend kontrollierten Studien vor; die Evidenzklasse beträgt III–IV. Aktuell wird im Kindesalter das im Folgenden beschriebene Stufenvorgehen empfohlen [20].

Chronische, nichtbakterielle Osteitis

Stufe I

  • NSAID, z. B.:

  1. 1.

    Naproxen 15 mg/kg/KG/Tag in 2 Einzeldosen (ED),

  2. 2.

    Ibuprofen 20–30 mg/kg/KG/Tag in 3 ED,

  3. 3.

    Indometacin 2–3 mg/kg/KG/Tag in 3–4 ED.

Etwa 80 % aller Patienten sprechen klinisch auf eine NSAID-Therapie an [4, 13, 22, 26]. Erfahrungsgemäß sollten NSAID im oberen Dosierungsbereich eingesetzt werden. Im Erwachsenenalter gelten die üblichen Höchstdosierungen.

Nach Ablauf von 8 Wochen kann bei unzureichendem klinischem Effekt von 2 NSAID in Folge und gesicherter Compliance des Patienten eine kurzfristige Steroidgabe erwogen werden. Dies gilt auch für Patienten, die zwar auf NSAID zunächst ansprechen, unter dieser Therapie aber Rezidive erleiden. Bei mangelhaftem therapeutischem Ansprechen auf NSAID wird die nächste Stufe empfohlen.

Stufe II

  • Steroide (Kurzzeitintervention, keine Langzeitgabe).

Bezüglich Höhe und Dauer oraler Steroidgaben gibt es keine systematischen Untersuchungen [4, 34]. Die Anwendung einer i.v.-Methylprednisolon-Stoßtherapie ist nicht publiziert. Empfohlen wird die orale Gabe von Prednisolon über 5 bis 7 Tage in einer Dosierung von 2 mg/kg/KG (Erwachsene erhalten 100 mg) in einer morgendlichen Dosis oder zwei Drittel der Dosis morgens und ein Drittel mittags. Vielfach wird darunter die NSAID-Therapie fortgesetzt. Ein Magenschutz sollte für die Dauer der Kortikoidtherapie zusätzlich gegeben werden. Je nach Ansprechen kann abgesetzt oder möglichst kurzfristig (z. B. über 2 Wochen) ausgeschlichen werden. Es besteht Konsens unter den Autoren, dass Steroide bei CNO nicht als Dauertherapie eingesetzt werden sollten.

Daten zur Steroidtherapie bei Wirbelkörperläsionen fehlen ebenfalls. Bei Wirbelkörperläsionen werden Steroide vielfach vermieden, insbesondere bei Strukturstörungen der Wirbelkörper wie Deckplatteneinbrüchen, drohenden Kompressionen/Vertebra plana.

Sollte bei fehlendem Ansprechen auf NSAID dennoch eine kurzfristige Behandlung mit Steroiden angestrebt werden, empfiehlt sich ein radiologischer Ausschluss (auch beginnender) ossärer Destruktionen, im Zweifelsfall mithilfe eines CT. Eine engmaschige Verlaufskontrolle bei Wirbelkörperosteomyelitis durch MRT im Abstand von 4 Wochen nach Steroidgaben ist sinnvoll, um ggf. weitere therapeutische Schritte einzuleiten.

Bei unzureichendem Ansprechen auf Steroide oder kurzfristigen Rezidiven nach Steroidgaben sind individuelle Heilversuche indiziert, die unter Berücksichtigung der aktuellen Datenlage mit einem erfahrenen (Kinder- und Jugend-)Rheumatologen abgesprochen werden sollten.

Stufe III

  • Sulfasalazin (in Kombination mit NSAID) 20–25 mg/kgKG/Tag,

  • Methotrexat (MTX, in Kombination mit NSAID).

Sollten NSAID und Prednisolon versagen, könnte ein Therapieversuch mit Sulfasalazin oder auch mit MTX gerechtfertigt sein. Unveröffentlichte Daten aus einer Würzburger Kohorte sowie aus dem Eurofever-Register scheinen Effekte von Sulfasalazin – in Kombination mit NSAID – zu belegen. Eine retrospektive Multizenterstudie aus den Vereinigten Staaten [5] hat aus ihrem inhomogenen Kollektiv geschlossen, dass Sulfasalazin im Vergleich mit NSAID überlegen sei. Dies widerspricht allerdings den sonst veröffentlichten Daten und den Erfahrungen der Experten [12, 22]. Die aktuelle Datenlage rechtfertigt den primären Einsatz von Sulfasalazin nicht. Das gilt ebenfalls für den Einsatz von MTX [22, 34].

Bezüglich der Behandlung mit Bisphosphonaten [16, 18, 26] und Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-Antagonisten [7, 18] gibt es dagegen kleine publizierte Kollektive, Fallbeschreibungen sowie mündliche Expertenberichte. Sie können bei unbefriedigenden oder katastrophalen Verläufen im Sinne einer Therapieeskalation als individueller Heilversuch nach Rücksprache mit erfahrenen Kinder- und Jugendrheumatologen eingesetzt werden (s. unten)

Nichtbakterielle Osteitis mit Wirbelkörperläsionen

Bereits im Rahmen der Erstdiagnose werden bei mehr als 30 % der Patienten Wirbelkörperläsionen gefunden [22, 23]. Aufgrund möglicher Komplikationen wie Vetebra plana, Wirbelkörperfrakturen – im Extremfall mit drohender Querschnittssymptomatik – besteht Konsens über eine primär intensive Therapie bei ossären Strukturveränderungen.

Im Fall von destruierender Wirbelkörperbeteiligung oder Therapieresistenz werden primär Bisphosphonate eingesetzt (zumeist Pamidronat über 12 bis 18 Monate, [26]). Die Erfahrung zeigt aber, dass bei schweren Verläufen – auch an anderen Lokalisationen als Wirbelkörpern – die klinische Wirksamkeit aller Medikamente zeitlich begrenzt ist. Kasuistiken zufolge führten Retherapien mit Pamidronat bei einigen Patienten erneut zu Beschwerdefreiheit [26].

Stufe IV

  • Pamidronat.

Pamidronat kann 4-wöchentlich in einer i.v.-ED oder vierteljährlich als i.v.-Zyklus an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden. Aufgrund der langen Verweildauer im Knochen sollte die Behandlung auf 12 ED/Monate bzw. 4 Zyklen begrenzt werden. Retherapien bei primär gutem Ansprechen und Rezidiv wurden auf maximal 2 weitere Zyklen bzw. nicht mehr als 6 Gaben begrenzt (mündliche Kommunikation Miettunen). Langzeiterfahrungen fehlen. Die unter Bisphosphonaten bei onkologischen Patienten oder in der Erwachsenenmedizin beschriebene Kieferköpfchennekrose wurde im Zusammenhang mit CNO im Kindesalter bislang nicht berichtet.

Stufe V

  • Tumor-Nekrose-Faktor­α­Antagonisten.

In kleinen Patientenkollektiven wurde erfolgreich von Bisphosphonaten auf TNF­α­Antagonisten gewechselt bzw. von TNF­α­Antagonisten auf Bisphosphonate [16, 18]. Zur Komedikation bzw. Dauer einer Komedikation in den Stufen IV und V können derzeit keine einheitlichen Empfehlungen gegeben werden.

Interleukin-1-Inhibitoren

Veröffentlichungen zum erfolgreichen Einsatz von IL-1-Inhibitoren bei Kindern mit CNO sind kaum zu finden [7]. Aktuell stellt der Einsatz einer IL-1-blockierenden Substanz einen individuellen Heilversuch dar, dessen wissenschaftliche Grundlagen noch begrenzt sind, der aber in der Zukunft eine Option für therapieresistente Verläufe sein könnte [25].

Therapieansprechen

Bezüglich der Beurteilung des Therapieansprechens existiert bislang keine einheitliche Definition. Folgende Parameter sollten berücksichtigt werden:

  • klinisches Ansprechen: VAS 0–10,

  • Entzündungsparameter: CRP, BKS 1. h (falls im Schub vorhanden),

  • MRT-Befund: Zahl, Größe, Intensität in der STIR/TIRM (stark T2-gewichtet, Fettsättigung).

Für ein „Therapieansprechen“ sollten mindestens 75 %ige Rückgänge der VAS, der Entzündungswerte sowie der Zahl, Ausdehnung und Intensität in der MRT gefordert werden.

Beendigung der medikamentösen Therapie

Patienten, die auf die Behandlung klinisch und ggf. laborchemisch ansprechen, sollten mindestens 3 Monate beschwerdefrei sein, bevor eine MRT-Kontrolle durchgeführt und ggf. mit einem Ausschleichen der Therapie begonnen wird. Da MRT-Befunde die klinische Besserung erfahrungsgemäß mit einer teils erheblichen Verzögerung darstellen, erscheint eine MRT-Kontrolle nach 6 Monaten sinnvoll.

Stufe I (nichtsteroidale Antiphlogistika)

  1. a)

    Ineffizienz: Sollten 2 NSAID in Folge über insgesamt maximal 8 Wochen kein Ansprechen bewirken: Fortführen der Therapie, zusätzlich Stufe II (Prednisolon).

  2. b)

    Therapieansprechen: Plötzliches Absetzen der NSAID-Therapie kann zu Rezidiven führen. Empfohlen wird daher eine 2-malige Dosisreduktion um jeweils ein Drittel im Abstand von 4 Wochen. Danach Beendigung der Therapie bei Beschwerdefreiheit.

Stufe III (Sulfasalazin/nichtsteroidale Antiphlogistika oder Methotrexat)

  1. a)

    Ineffizienz: kein Therapieansprechen nach 3 Monaten (Sulfasalazin), nach maximal 6 Monaten (MTX),

  2. b)

    Therapieansprechen: NSAID über 3 bis 6 Monate ausschleichen, dann Sulfasalazin/MTX nach 3 bis 6 weiteren Monaten absetzen (s. Stufe I).

Stufe IV (Pamidronat)

  1. a)

    Ineffizienz: kein Ansprechen nach einem Zyklus oder 3 Infusionen (3 Monate),

  2. b)

    Therapieansprechen: Reevaluation mit Bildgebung nach einem Monat nach Zyklus 1.

Stufe IV/V (Biologika)

  1. a)

    Ineffizienz: kein Ansprechen nach 4 bis 8 Wochen,

  2. b)

    Therapieansprechen: Beendigung der Therapie.

Bezüglich der Therapiedauer mit Pamidronat oder Biologika existiert eine begrenzte Datenlage (s. oben). Die oben genannten Empfehlungen basieren auf Expertenmeinungen.

Bildgebung im Verlauf

Bei eindeutiger Diagnose, Lokalisation an Metaphysen großer Röhrenknochen mit konventionell-radiologischem Korrelat und klinisch zufriedenstellendem Verlauf ist eine konventionelle Röntgendiagnostik nach ein bis 2 Jahren ausreichend. Bei Läsionen, die nur im MRT erfasst werden, und weitgehend beschwerdefreiem Verlauf sind jährliche Kontrollen ausreichend. Bei Wirbelkörperläsionen und fraglichem Ansprechen auf die Therapie müssen ggf. individuell kurzfristigere MRT-Kontrollen angestrebt werden. Grundsätzlich ist zu bedenken, dass das MRT sehr sensitiv ist und auch Läsionen, die klinisch auf die Therapie ansprechen, durchaus länger in den stark T2-gewichteten Serien mit Fettsättigung unverändert darstellbar bleiben. Längerfristige Untersuchungsabstände können hier sinnvoll sein. Fehlende Progredienz kann ein Hinweis auf Therapieansprechen sein. In den Langzeitkohorten hat sich die Ganzkörper-MRT als sensitivste Methode der Dokumentation der Läsionen erwiesen (v. a. in stark T2-gewichteten Serien mit Fettsättigung, [29]).

Abb. 2
figure 2

Stufenplan zum therapeutischen Vorgehen bei nichtbakterieller Osteitis (+ Therapiererfolg, − kein Ansprechen). Stufe I: nichtsteroidale Antiphlogistika, Stufe II: Prednisolon, Stufe III: Sulfasalazin/nichtsteroidale Antiphlogistika oder Methotrexat/nichtsteroidale Antiphlogistika, Stufe IV: Pamidronat, Stufe V: Tumor-Nekrose-Faktor­α­Antagonisten. aOptionen, deren Effektivität noch zu belegen ist. Bei fraglichem Ansprechen ggf. Expertenkonferenz empfohlen. MRT Magnetresonanztomographie

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Sekundäre Schmerzverstärkung

Es sollte beachtet werden, dass Schmerzangaben bei der CNO im Langzeitverlauf wie bei anderen chronischen Erkrankungen auf einer sekundären Schmerzverstärkung beruhen können. Da die Labordiagnostik aufgrund fehlender Entzündungsparameter nicht immer zur Differenzierung beiträgt, werden im Zweifelsfall MRT-Untersuchungen empfohlen, die von erfahrenen Radiologen hinsichtlich einer Aktivität möglicherweise vorhandener Läsionen beurteilt werden. Eine Übertherapie ist in diesem Fall zu vermeiden.

Physiotherapie und adjuvante Maßnahmen

Wie auch bei den chronischen Arthritiden ist je nach Befallsmuster in den meisten Fällen eine lokale Therapie sinnvoll und notwendig. Hierzu zählen akut lokale Wärme oder Kälte, im weiteren Verlauf Physiotherapie sowie das Meiden von sportlichen Überlastungen. Insbesondere Sprung- und Stoßbelastungen sollten bei Wirbelkörperbefall vermieden werden. Bei destruierenden Läsionen ist interdisziplinäre Zusammenarbeit gefragt, z. B. zur Indikationsstellung von Hilfsmitteln wie Korsett oder in Einzelfällen operativen Maßnahmen. Auch könnten eine Kontrolle des Vitamin D-Spiegels und ggf. die Substitution sinnvoll sein. Sozialpädagogische Begleitung der chronisch-kranken Patienten und ggf. die Ausstellung eines Schwerbehindertenausweises sollten in jedem Fall angeboten werden.