Introduzione

L’iperplasia surrenalica congenita (CAH) è una rara sindrome congenita causata da vari difetti enzimatici della steroidogenesi surrenalica [1, 2].

Si possono distinguere forme classiche (CCAH), con deficit totale dell’attività enzimatica, e forme non classiche (NCCAH), in cui il difetto enzimatico non è mai completo, residuando una certa attività enzimatica (variabile dal 20 all’80% in vitro) [3, 4]. Mentre le forme classiche si caratterizzano per quadri clinici specifici in entrambi i sessi, le forme non classiche possono presentare differenti quadri di iperandrogenismo nel sesso femminile. In particolare, le NCCAH con iperandrogenismo possono essere dovute a 2 principali difetti enzimatici: 21-idrossilasi e 11 \(\beta \)-idrossilasi [1–4].

Il deficit enzimatico più frequente è quello di 21-idrossilasi (21OH, 95% dei casi), dovuto a mutazioni del gene CYP21A2 situato sul cromosoma 6, mentre quello di 11 \(\beta \)-idrossilasi è più raro (11OH, <5% dei casi) ed è dovuto ad alterazioni del gene CYP11B1 situato sul cromosoma 8; anche il deficit di 3\(\beta \)-idrossisteroido deidrogenasi (<1% dei casi), dovuto ad alterazioni del gene HSD3B2 situato sul cromosoma 1, può causare iperandrogenismo ma non esistono segnalazioni di forme non classiche, mentre quello di 17\(\alpha \)-idrossilasi (noto anche come 17,20-liasi), dovuto a mutazioni del gene CYP17A1, localizzato sul cromosoma 10, non è associato a iperandrogenismo (Fig. 1) [1–4].

Fig. 1
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Rappresentazione schematica della steroidogenesi surrenalica e dei principali deficit enzimatici responsabili di NCCAH

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Nella NCCAH da deficit di 21OH, la sintesi di cortisolo è inversamente proporzionale all’attività residua enzimatica e si può associare a un incremento dei livelli di ACTH che è, a sua volta, responsabile di un incremento della sintesi di steroidi androgeni a monte del difetto [3, 4]. In altri casi, la sintesi di cortisolo è conservata ma la sintesi steroidea intra-surrenalica è comunque alterata con un’ipersecrezione di androgeni ACTH-indipendente [3].

Nei pazienti con deficit di 21OH la conversione di 17-idrossiprogesterone (17-OHP) a 11-deossicortisolo è compromessa con incremento dei livelli di 17-OHP che è metabolizzato in 21-deossicortisolo e androgeni. Nei pazienti con deficit di 11OH, la conversione di 11-deossicortisolo a cortisolo è alterata con un aumento dei livelli di 11-desossicorticosterone e androgeni (Fig. 1).

Nel deficit non classico di 21OH, a differenza della forma classica, i pazienti di sesso maschile sono generalmente asintomatici, mentre nel sesso femminile possono comparire segni e sintomi clinici dovuti all’iperandrogenismo quali irsutismo, acne, alopecia e irregolarità mestruali [3, 4]. Tali manifestazioni non differiscono da quelle della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), verso cui occorre porre diagnosi differenziale [5]. In altri casi l’unica alterazione è rappresentata da una ridotta fertilità [3, 4]. Questa differenza clinica tra forma classica e non classica giustifica la diversa distribuzione sesso-correlata riportata nei vari studi [1–4].

Per quanto concerne il deficit di 11OH, mentre nella forma classica alle manifestazioni di iperandrogenismo si associano ipertensione e ipopotassiemia per un concomitante aumento di 11-desossicorticosterone, nella forma non classica prevalgono le manifestazioni di iperandrogenismo e solo rarissimi casi di ipertensione sono stati descritti da alcuni autori in età adulta [1–3].

Secondo alcuni autori, anche i portatori eterozigoti di mutazioni dell’enzima CYP21A2 presentano un rischio maggiore di sviluppare iperandrogenismo e comorbidità correlate [6–8], seppure tale evidenza non sia stata confermata da altri autori [9]. Non esistono dati in letteratura circa manifestazioni cliniche in portatori eterozigoti di mutazioni dell’enzima CYP11B1.

Nei pazienti con difetto della 21OH, l’alterazione ormonale più specifica per l’inquadramento diagnostico è rappresentata dall’aumento del 17OHP, mentre nel difetto di 11OH è l’aumento del DOC [1, 2]. Nella forma non classica tali livelli sono nella maggior parte dei casi normali alla valutazione basale ed è necessario effettuare un test di stimolo con ACTH sintetico (250 \(\mu \)g e.v.) [1–4].

A differenza della forma classica in cui esistono precise indicazioni circa la necessità di intraprendere una terapia medica glucocorticoidea con carattere essenzialmente sostitutivo e anti-androgenico, con modalità differenti in relazione al tipo di disordine enzimatico, le indicazioni della terapia glucocorticoidea nella forma non classica derivano da poche evidenze in letteratura [1–4].

Epidemiologia

Esistono almeno tre metodi attraverso i quali è possibile determinare la prevalenza di NCCAH.

Il primo si basa sulla valutazione della prevalenza dei portatori o sulla ricerca di marcatori genetici in una popolazione con maggior frequenza di presentare la patologia. Alcuni autori utilizzando questo approccio 30 anni fa, valutando la prevalenza in famiglie con più membri affetti da NCCAH, hanno stimato una prevalenza per la forma non classica di deficit di 21OH pari al 4% negli ebrei aschenaziti, 2% negli ispanici e 0,1% in diverse popolazioni caucasiche [3].

Un altro approccio può derivare dallo screening della popolazione generale. Purtroppo, lo screening neonatale è relativamente insensibile per l’identificazione dei bambini affetti da NCCAH e, di conseguenza, i dati basati sul tale approccio non sono attualmente disponibili.

Il terzo approccio, da cui deriva la maggior parte dei dati relativi alla prevalenza di NCCAH, comprende studi condotti in popolazioni con alto sospetto di tale forma, quali le donne con varie forme di iperandrogenismo (Tabella 1) [3]. In particolare, la maggior parte degli studi è stata condotta in donne adulte in età fertile. Gli studi condotti in Nord America nella popolazione bianca e ispanica hanno mostrato una prevalenza dell’1–2%; per contro in Spagna, Francia, Italia e Canada la prevalenza è risultata variabile dal 3 al 6%; altri studi condotti in Medio Oriente e in India hanno mostrato prevalenze del 5–10%. Parimenti alla forma classica, anche la NCCAH colore è relativamente rara nella popolazione di colore [3]. Tenuto conto di tali dati e considerando che l’iperandrogenismo colpisce circa il 10% delle donne, si può ipotizzare che la forma NCCAH da deficit di 21OH possa colpire 1:1000–2000 (popolazione anglo-sassone) e 1:100 (ebrei aschenaziti e alcune popolazioni del Medio Oriente e dell’India) delle donne nella popolazione generale, e l’1–10% delle donne iperandrogeniche [3]. Considerando i dati di una recente metanalisi, la prevalenza mondiale della NCCAH tra le donne iperandrogeniche è stata stimata pari al 4,2% (IC 95%: 3,2–5,4%) [3].

Tabella 1 Prevalenza (%) di NCCAH in studi condotti in donne adulte con clinica di iperandrogenismo (Modificata da [3])
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Gli altri deficit della steroidogenesi sono molto più rari e non esistono ad oggi dati epidemiologici sulle forme non classiche [1–3].

Quadri clinici

Le forme non classiche di deficit di 21- e 11-idrossilasi si caratterizzano per la presenza nel sesso femminile in età adulta di segni clinici legati a una condizione di iperandrogenismo di tipo moderato-lieve e all’effetto dell’iperandrogenismo stesso sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG) (Fig. 2) [1–4].

Fig. 2
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Principali manifestazioni cliniche della forma non classica di deficit di 21-idrossilasi nella donna adulta

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Fig. 3
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Algoritmo diagnostico della forma non classica di deficit di 21-idrossilasi nella donna adulta. (Modificata da [3])

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Per quanto concerne le manifestazioni di iperandrogenismo, l’irsutismo rappresenta il sintomo di presentazione più frequente (60–80%), seguito dall’acne (33%) e dall’alopecia (2–8%). In oltre il 50% dei casi compare oligomenorrea, mentre nel 13% dei casi anovularietà cronica e conseguente difficoltà a concepire [10–13], per l’azione dell’iperandrogenismo stesso sull’asse HPG. L’aspetto ecografico di ovaio policistico (PCOM) può inoltre essere presente con frequenza variabile a seconda delle varie casistiche [5].

Seppure l’oligomenorrea nelle donne con NCCAH possa causare una condizione di sub- o infertilità [10, 11], riportata nel 10–30% dei casi, a differenza della forma classica in cui alcuni studi hanno mostrato una riduzione del numero di gravidanze e di parti [1], il tasso di gravidanza nelle donne con NCAH è generalmente riportato come normale nella maggior parte degli studi [11–13]. Le donne con forma NCCAH possono peraltro presentare una maggior frequenza di abortività per una disfunzione del corpo luteo [14].

Il quadro clinico aspecifico può essere causa di alcune difficoltà diagnostiche dovute alla sovrapposizione con altre condizioni di iperandrogenismo, prime fra tutte la PCOS [5].

Nella maggioranza dei casi, vista la normale secrezione basale di cortisolo, non compaiono sintomi da insufficienza surrenalica e ad oggi non sono riportati casi di crisi ipocortico-surrenalica acuta durante eventi di stress. Neppure nelle pazienti con ridotta risposta di cortisolo al test con ACTH sembrano presentare sintomi particolari. La ragione deriva dal fatto che nella forma NCCAH gli alti livelli di precursori steroidei sono in grado di legarsi e attivare i recettori per i glucocorticoidi (GR). In particolare, il 21-deossicortisolo è in grado di legare e attivare i GR in vitro con una potenza del 49% rispetto al cortisolo; parimenti anche l’21-deossicorticosterone e l’11-idrossi progesterone possono attivare il GR con una potenza del 23%, se confrontata con quella del cortisolo [15].

A differenza della forma classica, la probabilità di sviluppare iperplasia surrenalica e adenomi surrenalici è piuttosto basa e la prevalenza di NCCAH in pazienti con incidentaloma surrenalico non è nota [1–4].

Diagnosi

La diagnosi di NCCAH comprende la determinazione dei livelli di androgeni e di alcuni precursori degli ormoni steroidei, sia basalmente che dopo stimolo con ACTH esogeno, oltre che la ricerca della mutazione genetica [1–4]. (Fig. 3)

L’alterazione ormonale più specifica per l’inquadramento diagnostico della CAH è rappresentata dall’aumento del 17OHP nel difetto di 21OH, e dall’aumento del DOC in quello di 11OH [1, 2]. Nella NCCAH tali steroidi sono solo modicamente aumentati e talvolta risultano normali [3, 4].

Nel sospetto di deficit di 21-idrossilasi nel sesso femminile, in accordo con le ultime Linee Guida Internazionali [1] è raccomandata la valutazione mattutina (ore 8) e in fase follicolare del ciclo mestruale dei livelli di 17OHP, possibilmente attraverso metodiche di spettrometria di massa (LC-MS/MS) [1]. (Fig 3)

Mentre valori di 17OHP <2 ng/mL (6 nmol/l) permettono di escludere il deficit non classico di 21OH con un valore predittivo negativo del 100% e valori >10 ng/ml (30 nmol/l) permettono di farne diagnosi [1], maggiori difficoltà esistono in presenza di valori compresi tra 10 e 2 ng/mL. Alcuni autori hanno dimostrato come valori di 17OHP in fase follicolare del ciclo mestruale ≥2 ng/mL in donne affette da PCOS permettano di porre diagnosi di NCCAH nel 33% dei casi [16]. Esiste ancora un ampio dibattito su quale sia il comportamento da tenere in pazienti con valori di 17OHP compresi tra 10 e 2 ng/mL e quando sia necessario il test con ACTH sintetico, piuttosto che la valutazione genetica [1–4].

Talvolta, nella NCCAH risultano aumentati steroidi che derivano da vie alternative della steroidogenesi (backdoor pathway), differenti dal classico \(\Delta \)4 pathway (in cui 17OHP viene convertito in \(\Delta \)4-androstenedione), quali 5\(\alpha \)-diidrotestosterone (DHT), e altri steroidi C-19 bioattivi, quali il 21-desossicortisolo, il 16\(\alpha \)-idrossiprogesterone, l’11\(\beta \)-idrossiandrostenedione, 11-ketoandrostenedione e l’11 ketotestosterone [16, 17]; il dosaggio di tali steroidi potrebbe aiutare nella diagnosi di NCCAH. Per esempio, alcuni autori hanno dimostrato che la determinazione basale in fase follicolare del ciclo mestruale, mediante metodica LC-MS/MS, di 17OHP in associazione a 21-desossicortisolo e corticosterone rappresenti il metodo più accurato per porre diagnosi di NCCAH in donne affette da PCOS, senza dover effettuare il test con ACTH [16].

Nella maggior parte dei casi di NCCAH il 17OHP basale è normale e occorre effettuare una stimolazione con ACTH sintetico (250 \(\mu \)g e.v.), test da richiedere in fase follicolare del ciclo mestruale. Seppure sarebbe raccomandato non solo valutare la risposta di 17OHP, considerata patologica per valori >10 ng/ml (30 nmol/l), ma anche quella di altri steroidi surrenalici, tale procedura è spesso di difficile attuazione vista la non disponibilità delle metodiche di dosaggio dei vari steroidi [1–4].

A differenza della forma classica, nella forma non classica di deficit di 21-idrossilasi i livelli di cortisolo basali al mattino sono generalmente normali, soprattutto se misurati con i metodi immunoradiometrici, dal momento che tali metodi possono sovrastimare per una cross-reazione con precursori steroidei generalmente aumentati nella NCCAH [17]. Per tale ragione, anche nella valutazione della cortisolemia le metodiche LC-MS/MS sono preferibili, come indicato dalle Linee Guida Internazionali [1]. Anche i livelli di ACTH sono generalmente normali e l’ipersecrezione di androgeni è ACTH-indipendente, soprattutto quella delle vie alternative [16, 17], dipendente da alterazioni della cinetica enzimatica del CYP2IA2 [4].

Nella forma non classica di deficit di 21OH i livelli di cortisolo dopo stimolo con ACTH sono stati dimostrati ridotti (<18 \(\mu \)g/dl) nel 21–60% dei casi [3, 4] e normali o addirittura aumentati secondo altre casistiche [4]. Non esiste alcuna correlazione tra il tipo di risposta di cortisolo al test ACTH, il genotipo e soprattutto le manifestazioni cliniche [18].

In presenza di livelli di steroidi surrenalici suggestivi per NCCAH, l’analisi genetica non solo è in grado di confermare la patologia ma soprattutto di identificare il difetto enzimatico responsabile e di permettere un corretto counseling, in caso di desiderio di gravidanza [1–4].

La NCCAH è una patologia autosomica recessiva dovuta a mutazioni del gene che codifica per l’enzima 21-idrossilasi (CYP21A2) che si trova all’interno della regione che codifica per l’antigene leucocitario umano di classe III, una regione complessa del cromosoma 6p21.3, in prossimità di uno pseudogene altamente omologo, CYP21A1P [1–3]. CYP21A2 e CYP21A1P CYP21A2 e CYP21A1P sono disposti in ripetizioni tandem con i geni delle componenti 4A (C4A) e 4B (C4B), che codificano per la frazione C4 del complemento. Anche i geni della tenascina (TNX) e della serina-treonina chinasi (RP) sono mappati in questa regione. Questi 4 geni formano un’unità nota come RCCX. La maggior parte degli alleli porta 2 unità RCCX, in cui 1 ha CYP21A2 e l’altra CYP21A1P [1–3].

Attualmente sono state identificate più di 300 mutazioni genetiche a carico del gene CYP21A2, alcune più frequentemente associate alla forma classica e altre alla forma non classica [1–3].

La maggior parte degli individui con NCCAH è eterozigote composta, con diverse mutazioni su ogni allele; la maggior parte presenta ona mutazione che causa deficit severo enzimatico su un allele e l’altra che causa deficit moderato sull’altro allele [1–3]. Il 25–50% delle donne con NCCAH presenta una mutazione lieve in entrambi gli alleli [3].

Le mutazioni di CYP21A2 possono, infatti, essere raggruppate in tre categorie, in base al livello di attività enzimatica.

Il primo gruppo è costituito da mutazioni come delezioni o mutazioni nonsense, che annullano totalmente l’attività degli enzimi; queste sono più spesso associate alla forma classica con perdita di sali [1, 2]. Il secondo gruppo di mutazioni, costituito principalmente dalla mutazione missense Ile172Asn (I172N) o di splicing dell’introne 2, produce enzimi con l’1–2% di attività normale; queste mutazioni permettono un’adeguata sintesi di aldosterone e quindi si trovano tipicamente nei pazienti con una forma virilizzante semplice [1, 2]. L’ultimo gruppo include mutazioni come Val281Leu (V281L), P453S, R339H e Pro30Leu (P30L), tipicamente associata a un eccesso di androgeni più grave), che producono enzimi con parziale attività (dal 20 all’50%); queste mutazioni sono più frequentemente associate alla forma NCAH [3, 4].

Alcune mutazioni si osservano più frequentemente in alcuni gruppi etnici. Ad esempio la mutazione V281L si osserva più frequentemente negli ebrei ashkenaziti [3, 4].

In generale, mutazioni CYP21A2 in entrambi gli alleli possono essere identificate in pazienti con risposte di 17OHP al test ACTH superiori di 15 ng/ml (45 nmol/l). Tuttavia, alcuni soggetti con genotipo diagnostico presentano dei valori di 17OHP dopo il test ACTH compresi tra 10 e 15 ng/ml (30–34 nmol/l) [3, 4].

Il gene umano che codifica per la 11-idrossilasi, CYP11B1, si trova sul cromosoma 8q21-22, a circa 40 kb dal gene altamente omologo dell’aldosterone sintasi (CYP11B2). Finora sono state descritte oltre 80 mutazioni, la maggior parte delle quali sono associate al deficit classico di 11OH; relativamente poche sono quelle associate al deficit non classico [1–4].

Mentre nel deficit di 21-idrossilasi esiste una certa relazione tra genotipo e fenotipo, tale relazione rimane poco chiara nel deficit di 11-idrossilasi: ad esempio, la pressione sanguigna è scarsamente correlata con le concentrazioni sieriche di DOC [1, 2].

Terapia

La terapia della NCCAH da deficit di 21OH e 11OH prevede l’impiego di farmaci che riducano l’iperandrogenismo. In particolare, nella donna adulta si preferisce l’impego di anti-androgeni (ciproterone acetato, spironolattone) e di preparati estro-progestinici con effetto ovariostatico, simili a quelli impiegati nelle altre forme di iperandrogenismo, che risultano molto più efficaci rispetto ai glucocorticoidi nel ridurre i livelli circolanti di androgeni [19]. Nella maggioranza dei casi di NCCAH da deficit di 21-idrossilasi, vista la normale secrezione basale di cortisolo, a differenza di quanto indicato in passato [20], attualmente la maggiore parte degli autori non raccomanda la supplementazione cronica con glucocorticoidi che addirittura, secondo alcuni, potrebbe essere potenzialmente dannosa [21]. Alcuni autori hanno infatti dimostrato la presenza di crisi ipocorticosurrenalica acuta in pazienti con NCCAH trattati con glucocorticoidi rispetto a quelli non trattati [21], per l’azione di feedback negativo esercitato dai glucocorticoidi sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA).

A differenza della forma classica, l’impiego della terapia steroidea nella NCCAH pare associarsi a maggiori effetti negativi piuttosto che a benefici [21]. In particolare alcuni studi, seppure limitati in numerosità e per lo più di tipo retrospettivo, hanno dimostrato un effetto negativo sulla densità minerale ossea (BMD) su alcuni parametri di rischio cardiovascolare e metabolico [21]. Viceversa altri studi hanno mostrato la presenza di alterazioni cardiovascolari anche in pazienti con NCCAH non trattati con terapia glucocorticoidea [21]. Quale sia il ruolo giocato dalla terapia glucocorticoidea e dall’iperandrogenismo in tali pazienti non è ad oggi chiarito [3, 4, 20, 21].

La terapia glucocorticoidea si è rivelata utile in termini di fertilità e outcome riproduttivo, specialmente nelle pazienti con alterazioni del ciclo mestruale e con alti livelli di steroidi in epoca pre-concezionale, ma non sembra avere benefici significativi se proseguita oltre il primo trimestre di gravidanza [13, 21].

Come nel deficit non classico di 21OH, anche in quello di 11OH la terapia glucocorticoidea potrebbe ridurre la secrezione di DOC per effetto inibitorio sull’asse HPA e, pertanto, slatentizzare la comparsa di ipertensione arteriosa [21], seppure anche in questo caso i dati sono piuttosto scarsi, data la rarità della sindrome.

Conclusione

La NCCAH è una rara sindrome endocrina che presenta ancora numerose difficoltà sia in ambito diagnostico, essendo difficilmente differenziabile dalla PCOS, sia soprattutto in ambito terapeutico, non esistendo alcuna evidenza circa il reale beneficio di una terapia glucocorticoidea nella correzione dell’iperandrogenismo ad esso correlata e delle sue complicanze a lungo termine. Quale sia il ruolo dell’iperandrogenismo e della terapia glucocorticoidea nella comparsa di comorbidità in tali pazienti non è ad oggi ancora chiarito.