Riassunto
Premesse.
La tempestività della risposta della troponina (cTn), misurata come turnaround time (TAT), è critica nella diagnostica della sindrome coronarica acuta (SCA), ma tradizionalmente deve tenere conto della necessità di prelievi multipli con tempistiche definite dalle linee guida. Lo scopo del lavoro è la valutazione della letteratura dal 2013 a oggi nella definizione del TAT di cTn necessario nella diagnosi di SCA nel Dipartimento di Emergenza (DE).
Metodi.
È stata condotta una ricerca bibliografica in PubMed e in siti istituzionali e di Società scientifiche per verificare, nell’arco degli ultimi 5 anni, se le linee guida cliniche e di laboratorio che affrontano la diagnosi di SCA definiscano raccomandazioni concernenti TAT di cTn e se sono emerse prove di efficacia, dirette o indirette, degli effetti di TAT cTn sugli esiti clinici e/o organizzativi dei pazienti in DE.
Risultati.
Tre su otto linee guida cliniche e cinque su cinque linee guida di laboratorio, così selezionate, convergono nell’indicazione di un TAT di cTn di 1 ora (1 h) o inferiore, che però non si basa su “evidenze” certe del suo effetto sugli esiti organizzativi e/o clinici se non sulla permanenza (length-of-stay, LOS) in DE, che peraltro può produrre effetti negativi sugli outcome del paziente. Tuttavia, la diffusione degli algoritmi diagnostici con troponina ad alta sensibilità (high sensitivity troponin, hs-cTn) per il rule in/rule out di SCA sempre più veloci a 1 h, 30 min e all’ingresso (T0) e di protocolli (accelerated diagnostic pathways, ADP), che di solito contemplano anche ECG e valutazioni del rischio (risk score), permette una decisione clinica in 1 ora per oltre i due terzi e al tempo zero in oltre un terzo dei pazienti presenti in DE con sospetto NSTEMI (non-ST elevation myocardial infarction) in sicurezza (NPV per eventi avversi 98,7–100% e 95,5–100%, rispettivamente). Esiste, però, una discrepanza nell’esatta definizione del TAT di cTn, in particolare del punto di partenza (richiesta, prelievo, arrivo in Laboratorio).
Conclusioni.
Si raccomanda che il TAT di hs-cTn sia inferiore all’ora per rispondere agli algoritmi diagnostici proposti e sia definito identificando il punto di partenza nel prelievo, secondo le linee guida valide ormai da quasi vent’anni.
Summary
Background.
The timeliness, measured as turnaround time (TAT), of troponin (cTn) is a critical factor in the diagnosis and rule in / rule out of Emergency Department (ED) patients suspected of acute coronary syndromes (ACS). Nevertheless, in the past the required serial sampling could diminish the need for a very rapid TAT on any single sample.
Methods.
A bibliographic research was conducted on PubMed and several institutional and Scientific Societies websites for clinical and laboratory guidelines (GLs) with a recommended cTn TAT and for evidences of effects of TAT on clinical and/or organizational outcomes of ED patients with suspected NSTEMI (non-ST elevation myocardial infarction), produced in the last 5 years.
Results.
Three of eight clinical GLs and five of five Laboratory GLs recommend a cTn TAT ≤ 1 h, but this quality goal is not evidence-based: TAT has a clear effect only on ED length-of-stay (LOS), that could affect patients’ outcomes. Nevertheless, the use of high-sensitivity troponin (hs-cTn) quick algorithms at 1 h, 30 min or at presentation (T0) and accelerated diagnostic pathways that combine hs-cTn, ECG and risk scores (ADP) allow a rapid and safe rule in / rule out for over two/thirds in 1 hour and for over one/third at T0 of ED patients suspected of NSTEMI (NPV for MACE 98.7–100% and 95.5–100%, respectively). The definition of cTn TAT and of its beginning (order, blood collection, laboratory receipt) is still uncertain.
Conclusions.
The hs-cTn TAT should be ≤1 h or less, for an effective use in new algorithms at 1 h or T0 and in new ADPs, suggested by clinical GLs and literature evidences. The TAT should measure the time from blood collection to the availability of results.
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Introduzione
La ri-definizione del concetto di infarto miocardico acuto (IMA) [1] nel 2000 individuò la troponina (cTn) come il biomarcatore di scelta per identificare il danno miocardico, determinando un “cambio di paradigma” dall’era dell’IMA diagnosticato prevalentemente dalla clinica e dall’ECG a quella dell’IMA diagnosticato prevalentemente dalla cTn. Il concetto della centralità della cTn nella diagnostica della malattia coronarica ischemica (sindrome coronarica acuta, SCA) e tempi e modi del suo utilizzo sono stati oggetto di numerose revisioni internazionali [2, 3], americane [4], europee [5] e italiane [6] in riferimento anche all’affinamento del biomarcatore sotto il profilo dell’accuratezza diagnostica e della sensibilità analitica e clinica (high sensitivity troponin, hs-cTn).
Nell’utilizzo di cTn per la diagnosi, dimissione e/o ricovero del paziente (rule out/rule in) e prognosi di SCA e in particolare di NSTEMI (non-ST elevation myocardial infarction)—data la centralità di ECG per la diagnosi e il trattamento immediato di STEMI (ST elevation myocardial infarction)—presso i Pronto Soccorso/Dipartimenti di Emergenza (PS/DE) e le Unità Coronariche (UCIC), la tempestività della risposta del Laboratorio clinico (turnaround time, TAT) rappresentò fin dall’introduzione del biomarcatore un fattore essenziale. Tuttavia, la necessità di prelievi seriati a 3, 6, 9–12 ore poteva diminuire la necessità di TAT rapidissimi per ciascun campione [7].
In effetti, quando 5 anni fa abbiamo rivisto le indicazioni delle linee guida e le prove di efficacia (evidenze) a sostegno del TAT raccomandato per cTn (Rubin D. Il TAT è un vero problema nella richiesta di marcatori cardiaci? Sessione GdS MM “Nuovi marcatori, vecchi problemi?” 23∘ Congresso Nazionale SIMeL, Salerno 3–5 ottobre 2012), abbiamo costatato che la definizione del TAT era incerta [8], non vi erano indicazioni concordi nelle linee guida cliniche e di laboratorio e il TAT prevalentemente suggerito non era evidence-based [9], il TAT era misurato poco e male dai Laboratori [10] e che le “evidenze” di un effetto del cTn TAT sugli esiti clinico-organizzativi dei pazienti erano indirette, contraddittorie e limitate alla permanenza (length-of-stay, LOS) in DE [11]. I riferimenti essenziali, in quel momento, erano: per le linee guida cliniche il documento del 2012, “Third universal definition of myocardial infarction” [3], che non fa menzione del TAT di cTn ma prevedeva una tempistica di prelievi seriali fino a 6 ore invece delle precedenti 9–12; per le linee guida di laboratorio le raccomandazioni NACB e IFCC del 2007 [12], che stabilivano in 1 h il goal per il TAT di cTn; per le evidenze dell’impatto del TAT sugli esiti del paziente la revisione sistematica di Bingisser et al [11] del 2012. Questa revisione critica della letteratura mostrava che non esistevano evidenze che i POCT di cTn modificassero significativamente gli esiti clinici; esistevano viceversa solide evidenze che diminuissero LOS in DE ma fortemente condizionate da come il POCT riusciva a modificare l’intero processo di cura. Gli autori rilevavano, inoltre, che i POCT per cTn erano meno sensibili dei metodi del Laboratorio e spesso non comparabili e che studi clinici randomizzati sarebbero stati necessari per validare una reale cost-effectiveness di questi strumenti all’interno dei percorsi clinici.
Pertanto, le nostre conclusioni ricalcavano quanto espresso ancora al passaggio del secolo dalle principali linee guida [7, 13]: per la diagnosi e terapia di STEMI la cTn non è necessaria e per il rule out di NSTEMI è necessario seguire la cTn secondo tempi prestabiliti (sampling times) previsti dalle linee guida cliniche [3] che richiedono almeno due prelievi a distanza di 3–6 ore dall’ingresso. Ciò diminuiva la necessità di TAT particolarmente rapidi per la cTn: “Moreover, rule out of AMI from the ED does require results of serial sampling, which further diminishes the need for a very rapid TAT on any single sample” [7].
Scopo del lavoro
A 5 anni di distanza, contrassegnati dall’impetuoso diffondersi dell’hs-cTn, dal proliferare di nuove linee guida cliniche americane ed europee e dalla produzione di nuove evidenze in particolare per quanto attiene i tempi del rule out/rule in, ci siamo proposti di verificare se le nostre conclusioni del 2012 siano ancora valide o debbano essere modificate e con quale forza eventualmente si debba raccomandare un TAT per cTn sempre inferiore l’ora (1 h) e il più rapido possibile.
Materiali e metodi
Sono state condotte ricerche bibliografiche in PubMed, con i limiti “5 years” e “human”, riguardo: 1) le linee guida/raccomandazioni cliniche riguardanti NSTEMI (troponin; guidelines; acute coronary syndrome; myocardial infarction; NSTEMI); 2) le linee guida/raccomandazioni di laboratorio riguardanti TAT di cTn (troponin; guidelines; cardiac biomarkers medical practice; troponin turnaround time); 3) lavori contenenti “evidenze” relative al TAT di cTn ed esiti primari o secondari nella storia clinica del paziente (troponin turnaround time; Emergency Department length-of-stay; clinical outcome; cost-effectiveness) e 4) gli algoritmi clinici con tempi di prelievo per cTn (acute coronary syndrome; rule out / rule in; troponin algorithm).
Le conoscenze personali e l’esame della bibliografia dei lavori selezionati hanno integrato le ricerche bibliografiche.
Sono inoltre stati consultati i siti istituzionali The National Guideline Cleringhouse, NGC (https://www.guideline.gov), The Cochrane Library (http://www.cochranelibrary.com), The National Institute for Health and Care Excellence, NICE (https://www.nice.org.uk), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH (https://www.cadth.ca) e delle Società scientifiche International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, IFCC (http://www.ifcc.org), American Association of Clinical Chemistry, AACC (https://www.aacc.org), European Society of Cardiology, ESC (https://www.escardio.org), American College of Cardiology, ACC (https://www.acc.org), Canadian Cardiovascular Society, CCS (https://www.ccs.ca), Cardiac Society of Australia and New Zeland, CSANZ (http://www.csanz.edu.au), Pan African Society of Cardiology (http://www.pascar.org), Asian Pacific Society of Cardiology (http://www.apscardio.org) e, in Italia, Associazione Nazionale Medici Cardiologi, ANMCO (http://www.anmco.it), Società Italiana di Medicina di Emergenza-Urgenza, SIMEU (https://www.simeu.it), Società Italiana di Biochimica Clinica, SIBioC (https://www.sibioc.it) e Società Italiana di Patologia Clinica e Medicina di Laboratorio, SIPMeL (https://www.sipmel.it).
I criteri d’inclusione sono stati: per la prima e seconda ricerca la presenza di raccomandazioni specifiche emanate da Istituzioni o Società scientifiche per cTn nella diagnosi di NSTEMI in DE sul versante clinico e/o di laboratorio con esclusione degli articoli illustrativi o opinioni di singoli esperti; per la terza ricerca l’evidenza di esiti clinici come IMA, morte o major adverse cardiac events (MACE) e/o organizzativi come la degenza in DE (LOS) dipendenti dal TAT di cTn; e per la quarta ricerca la valutazione clinica degli algoritmi per il rule in/rule out di NSTEMI sulla base di hs-cTn, comprendendo le indagini che associano elettrocardiogramma (ECG) e valutazioni del rischio (risk score), ma escludendo quelle che associano altri biomarcatori (principalmente copeptina).
Risultati
La ricerca bibliografica su PubMed per linee guida o raccomandazioni inerenti all’uso di cTn nella diagnosi di NSTEMI dal 2013 al febbraio 2018 ha fornito 217 riferimenti da cui sono stati isolati 43 riferimenti contenenti raccomandazioni specifiche per l’oggetto. Il confronto con i risultati delle ricerche sui siti istituzionali e delle Società scientifiche ha permesso di identificare otto documenti clinici principali (Tab. 1). Nelle 8 [4–6, 14–18] linee guida censite, cinque [6, 14, 15, 17, 18] non fanno alcuna menzione del TAT di cTn anche se il loro riferimento è la linea guida ESC 2015 [5], che invece stabilisce un’esplicita raccomandazione di Classe I e Livello di evidenza A sulla necessità di usare metodi sensibili o ad alta sensibilità con risultati entro 60 minuti. La linea guida australiana e neozelandese [16], anch’essa derivata da ESC 2015, specifica che è meglio usare la cTn del Laboratorio centrale (LAB) salvo che essa non sia indisponibile entro un’ora (1 h) dalla richiesta e propone 3 diversi algoritmi a seconda che venga usata una cTn POCT, una cTn contemporanea da LAB o una hs-cTn da LAB. La linea guida AHA/ACC 2014 [4] non menziona il TAT, ma avverte che cTn POCT è sostanzialmente inferiore a quella del LAB e quindi va usata solo per informazioni iniziali. La menzione di un TAT < 1 h era però presente in precedenti versioni delle linee guida AHA/ACC per SCA fin dal 2000 [13, 19].
La ricerca bibliografica su PubMed per linee guida o raccomandazioni inerenti al turnaround time di cTn dal 2013 al febbraio 2018 ha fornito 68 riferimenti. Il confronto con i risultati delle ricerche sui siti istituzionali e delle Società scientifiche ha permesso di identificare cinque [20–24] documenti di laboratorio rispondenti ai criteri di linee guida o raccomandazioni per l’uso di cTn, in particolare per la diagnosi di NSTEMI (Tab. 2). Tutte le linee guida menzionano espressamente la necessità di un TAT di cTn inferiore a 1 h o meno (30 min). Tre [22–24] esplicitano che questo TAT è dirimente per un eventuale impianto di POCT. La definizione di TAT, però, non è univoca: tre [20–22] lo indicano dal prelievo (sampling-to-report) e due [23, 24] dalla ricezione del campione (receipt-to-report).
La ricerca bibliografica su PubMed per le eventuali prove di efficacia dell’abbreviamento di TAT per cTn sugli esti clinico-organizzativi di SCA in DE ha individuato 815 riferimenti bibliografici da cui sono stati identificati quattordici lavori [25–38] utili per la nostra ricerca volta alle “evidenze” sull’impatto del TAT di cTn nell’iter diagnostico-terapeutico di NSTEMI e negli esiti per il paziente (Tab. 3). Nove [25–30, 34–36] studiano gli effetti di cTn TAT sugli esiti clinico-organizzativi (2 presuntivamente [25, 36]; 1 è una ricerca sistematica [27]): sette [25–30, 34, 37] sul LOS (length-of-stay) in DE con dimostrazioni positive, tre [27, 35, 36] altri esiti. Tuttavia effetti sugli esiti clinici primari non sono dimostrabili [27] o solo in via presuntiva [36]. Quattro lavori [31–33, 38] non esaminano gli effetti del TAT sugli outcome, anche se contengono utili analisi del TAT di cTn e dei metodi per abbreviarlo. Complessivamente due lavori [26, 28] esaminano il POCT di cTn, tre [25, 33, 35] le riorganizzazioni con Total Laboratory Automation (TLA), due [27, 37] le fasi non pre-analitiche, tre [25, 31, 32] i risultati della metodologia Lean/6 sigma e tre [30, 36, 38] quelli del metodo interdisciplinare.
La ricerca bibliografica su PubMed per articoli inerenti al rule in/rule out in SCA dal 2013 al febbraio 2018 ha fornito 1154 riferimenti da cui sono stati isolati 50 articoli specifici per il ruolo di cTn in NSTEMI in DE secondo protocolli a 3 h, 2 h, 1 h e T0. Tra il 2013 e il 2017 sono stati selezionati sette [39–45] lavori che validano il protocollo a 3 h suggerito da ESC 2015 da solo o in confronto con altri, uno dei quali [40] utilizzato come “evidenza” dagli estensori della linea guida sopraricordata (Tab. 4) e dieci lavori [42, 46–54] che valutano il protocollo a 2 h proposto da Than et al nel 2011 [55] (Tab. 5). Tra il 2015 e il febbraio 2018, sedici lavori [48, 56–70] validano il protocollo a 1 h suggerito da ESC 2015—due [56, 57] sono “evidenze” utilizzate per la stesura delle stesse linee guida—su popolazioni differenti (europee, australi, asiatiche, americane) e sottogruppi (malattie renali) [69], stimando la percentuale di allocazione sicura focalizzandosi principalmente su rule out e NPV; otto [48, 56–58, 61–63, 67] valutano anche rule in e PPV, uno [64] esclusivamente PPV. Un interessante lavoro [66] valuta oltre che l’accuratezza diagnostica anche il decremento di costi e di LOS. Infine un lavoro [71] sperimenta un protocollo a 30 minuti (Tab. 6). Tra il 2013 e il febbraio 2018, sedici lavori [65, 72–86] validano il singolo valore di hs-cTn a tempo zero (T0) sotto LoB (limite del bianco), LoD (limite di rilevazione) o LoQ (limite di quantificazione) per il rule out; tre di essi [73–75] sono utilizzati come evidenze da ESC 2015; due sono metanalisi [74, 82]. Un lavoro [87] valuta il valore di hs-cTn a T0 per il rule in (Tab. 7). L’unico limite evidente nell’uso del dato T0 riguarda i pazienti early presenter (definiti come i pazienti con l’esordio della sintomatologia nelle 2 ore prima dell’ingresso in DE), per i quali il singolo dato di hs-cTn non raggiunge sensibilità e NPV sufficienti per un uso clinico. La combinazione con ECG e risk score ha migliori performance. L’uso del singolo valore a T0 non è possibile con troponina contemporanea. Le diverse troponine ad alta sensibilità hanno comportamenti differenti che devono essere conosciuti dal clinico.
Discussione
Il presente lavoro intende valutare che cosa sia cambiato tra il 2012 e oggi dal punto di vista delle evidenze e delle linee guida a proposito del TAT di cTn richiesto nella diagnosi di SCA e in particolare di NSTEMI per pazienti afferenti al Dipartimento di Emergenza/Pronto Soccorso. In questi anni l’aspetto predominante è stato il progressivo diffondersi dell’uso della hs-cTn secondo la definizione condivisa di “alta sensibilità” [88], con l’aumento dei metodi ad alta sensibilità disponibili, con l’approvazione della FDA americana nel 2017 [89], per l’assunzione della centralità di hs-cTn negli algoritmi diagnostici di SCA dalle linee guida ESC 2015 in poi [5] e per la consapevolezza dei laboratoristi e clinici delle caratteristiche analitiche e diagnostiche di hs-cTn.
Per quanto riguarda le linee guida cliniche, il riferimento è diventato ESC 2015 [5] con i protocolli accelerati 0–3 h e 0–1 h basati sulle potenzialità di hs-cTn. Conseguentemente, un TAT di 60 minuti è ribadito come il tempo necessario per ottenere il risultato dal momento della richiesta. Il POCT è meno performante, ma deve essere preso in considerazione se il TAT di 1 h non è rispettato. Le linee guida locali (scozzesi, italiane, australi, inglesi e olandesi) che a essa si ispirano non ne fanno menzione, a eccezione di quelle australiane/neozelandesi [16] che propongono algoritmi diversi a seconda che venga usata una cTn contemporanea o ad alta sensibilità da LAB oppure da POCT.
Le linee guida di laboratorio [22–24] riprendono le precedenti posizioni di NACB 1999 e 2007 [7, 12] e affermano la necessità di un TAT entro 1 h o meno e l’opportunità di un uso di POCT nel caso che il LAB non sia tempestivo. Tuttavia non c’è chiarezza sulla definizione di TAT. La raccomandazione 7 della survey UK fa riferimento ai KPI del Royal College of Pathologists che prevede un TAT < 60 min, calcolato dal momento del prelievo [20]. La raccomandazione 11 del lavoro del GdS MM SIPMeL per il POCT di cTn [21] recita: “Il TAT, inteso come il tempo intercorrente dal prelievo alla consegna della risposta, dovrebbe essere compreso in 1 ora e, in modo ottimale, in 30 minuti, e comunque deve essere concordato con gli utilizzatori clinici. CLASSE: I; LIVELLO DI EVIDENZA: B” e ripropone la n. 17 delle Laboratory Medicine Practice Guidelines (LMPG) di National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) e le motivazioni da esse riportate [90]. Le più recenti posizioni del panel di esperti di AACC sono più morbide [24]. La raccomandazione 9, infatti, recita: “Il risultato di cTn dovrebbe essere disponibile entro 60 minuti o meno da quando il campione è stato accettato. Dovrebbe esserci uno sforzo continuo per migliorare il TAT a 60 min da quando il campione è stato prelevato”. Anche il Documento dell’Australasian Association of Clinical Biochemists (AABC) [23], avallato da Royal College of Pathologists of Australasia (RCPA), The Integrated Cardiovascular Clinical Network CHSA, New South Wales Health Pathology e Pathology Queensland, fa riferimento al TAT intra-laboratorio. Va ricordato che il TAT cui si fa riferimento nei documenti precedenti al 2012 è quello intercorrente tra il prelievo e la disponibilità del risultato [90].
Fino al 2012 non esistono ricerche che dimostrino l’evidenza di un rapporto tra TAT ed esiti per il paziente: i risultati di trials clinici focalizzati a dimostrare il ruolo del TAT sulla LOS e in generale sul percorso ospedaliero del paziente non sono conclusivi [11]. La maggior parte dei lavori di letteratura si è dedicata allo studio dei TAT che compongono il TAT totale e che ne determinano l’allungamento. La fase considerata più delicata è quella pre-analitica [10, 38]. La molteplicità delle soluzioni per abbreviare i TAT, presente in letteratura da diversi decenni, può essere riassunta in alcune linee d’intervento [38]: potenziamento periferico delle prestazioni di laboratorio, con Laboratori satellite e strumentazione POCT; potenzialità informatiche del LIS e del CPOE; trasporto meccanico; riorganizzazione dei processi intra-laboratorio ed extra-laboratorio, secondo metodologie conosciute di miglioramento della qualità. È proprio verso questi ultimi punti che pare si focalizzi l’attenzione negli ultimi 5 anni, ancora verso l’impianto di POCT ma maggiormente alla revisione dei processi con Total Laboratory Automation (TLA) e all’applicazione di metodiche Lean e/o 6 sigma, anche perché l’impatto prevalente della fase pre-analitica sul TAT totale è messo in discussione [27, 37]. Appare chiaro, d’altro canto, che le misure d’intervento devono essere interdisciplinari, multiprofessionali e interconnesse per dare un efficace risultato finale [30, 36, 38]. Un certo numero di evidenze mostra che la riduzione del TAT di cTn ha effetti anche importanti su LOS di DE [25–30, 34, 37]. Il lavoro più rilevante [29] non riguarda esattamente cTn, ma mostra con chiarezza che il TAT determina il 19% del LOS. Nel 2015 una ricerca sistematica [28] su letteratura 1996–2013 mostra che il POCT diminuisce il TAT (e LOS di DE), ma non ha dati sufficienti per un’evidenza di effetti del TAT sugli esiti diagnostici o clinici del paziente. Sono conclusioni simili a quelle di Bingisser et al [11] del 2012, ma meno forti sotto il profilo delle evidenze, probabilmente anche per l’eterogeneità di lavori dispersi in un arco di tempo così lungo in cui sono state introdotte molte innovazioni tecnologiche e organizzative. L’effetto del TAT cTn sugli esiti clinici può essere solo dedotto, quasi sillogisticamente, dai dimostrati effetti di LOS sugli esiti successivi dei pazienti [91]. Il lavoro più interessante è quello del Gruppo HTA canadese del 2016 [22] che indica come i POCT siano meno sensibili dei metodi del Laboratorio centrale (LAB), ma più specifici per la diagnosi di infarto, SCA e NSTEMI, la loro utilità clinica sia legata ad outcome intermedi (TAT, LOS, Time for Clinical Decision e tempo di dimissione; la soddisfazione dello staff) e non sia legata agli outcome finali come la mortalità o gli eventi cardiovascolari ischemici (MACE) seguiti fino a 1 anno di follow-up o la qualità della vita, quando il POCT sia concomitante a un LAB. Se non è presente un LAB, ci sono prove che i POCT diminuiscono l’invio in ospedale di pazienti con sospetta SCA dal territorio, diminuiscono i costi diretti dei pazienti e sono, quindi, molto utili nelle aree rurali o lontane e in ambulanza per un triage concomitante al trasporto del paziente. Tuttavia, le evidenze sul rapporto LOS-outcome per quanto riguarda le SCA non sono omogenee [92].
Viceversa, l’introduzione di hs-cTn e la sua assunzione come pietra angolare nella diagnostica di SCA dalle linee guida cliniche ha determinato un numero assai elevato di proposte algoritmiche tendenti ad abbreviare i tempi di decisione, in particolare del rule out, per liberare i PS/DE dall’affollamento dei pazienti in sicurezza. In particolare (Tab. 6), con il protocollo ESC 0–1 h sono stati esaminati più di 19.000 pazienti (oltre 10.000 con hs-cTnT e oltre 9000 con hs-cTnI). L’algoritmo è stato in grado di allocare correttamente il 50–78% dei pazienti (69,8–78% con hs-cTnT e 50–77% con hs-cTnI), dimetterne il 39–65,8% (41,4–64,1% con hs-cTnT e 39–65,8% con hs-cTnI) e ricoverarne il 10–30,7% (13,1–30,7% con hs-cTnT e 10–14% con hs-cTnI), con rispettivamente NPV 98,7–100% (99,1–100% con hs-cTnT e 98,7–100% con hs-cTnI) e PPV 33,1–82,8% (33,1–78,2% con hs-cTnT e 70–82,8% con hs-cTnI). Nei gruppi rule out, i MACE sono stati, quando valutati, da 0% a 30 giorni a 4,3% a 6 settimane, 1% a 1 anno e 1,8% a 2 anni. A parità di accuratezza diagnostica con lo standard di cura, LOS è diminuito del 33% e i costi del 46%. Con l’uso del valore di cTn all’ingresso (T0) (Tab. 7), in più di 60.000 pazienti (oltre 55.000 con hs-cTnT e oltre 5500 con hs-cTnI) l’uso di LoB, LoD o LoQ secondo FDA, di solito associati a ECG e/o a valutazione del rischio (risk score), ha consentito di dimettere l’11,4–78,8% dei pazienti (11,4–61% con hs-cTnT e 28–78,8% con hs-cTnI) con NPV per IMA e/o MACE 95,5%–100% sia per hs-cTnT che hs-cTnI. Il protocollo non è suggerito per gli early presenter (meno di 2 ore dall’esordio dei sintomi). È interessante notare come il numero dei lavori di validazione aumenti con l’andare degli anni, focalizzandosi progressivamente sui protocolli più veloci: nel 2013 due lavori per l’algoritmo a 3 h, uno per 2 h, uno per T0 e nei primi 2 mesi del 2018 nessuno per 3 h e 2 h, tre per 1 h, uno (l’unico) per 30 min, tre per T0. Il continuo abbassarsi dei tempi di decisione porta inevitabilmente con sé la necessità di tempestive e adeguate risposte del Laboratorio e cioè inferiori a 1 ora e, in ogni caso, più rapide possibile. Infatti, benché l’insieme dei lavori raccomandi l’uso di protocolli accelerati (ADP) in cui hs-cTn è usata insieme ad altri strumenti come ECG e risk score in una valutazione globale clinica, il dato della troponina resta centrale nel rule in/rule out di SCA e in particolare di NSTEMI.
Le limitazioni del lavoro sono fondamentalmente legate alla revisione della letteratura, che poggiando sul solo PubMed, seppure integrato dall’esame di siti istituzionali e dalle conoscenze personali, può essere non comprensiva di tutte le evidenze e ai criteri di inclusione/esclusione dettati dall’obiettivo di individuare supporti di letteratura per una raccomandazione finale rispetto al TAT di cTn, così che la ricerca può apparire quasi-sistematica [93].
Conclusioni
Le linee guida cliniche e di laboratorio convergono nell’indicazione di un TAT di cTn di 1 h o inferiore. La necessità di un TAT siffatto non discende tanto dallo studio dei fattori determinanti dello stesso (è un obiettivo definito per convenzione), né da “evidenze” certe dell’effetto sugli esiti organizzatici e/o clinici se non sulla permanenza in DE (che può produrre effetti negativi sugli outcome del paziente), ma dalla diffusione della troponina ad alta sensibilità e degli algoritmi diagnostici per il rule in/rule out di SCA sempre più veloci (1 h, 30 min, T0), che essa consente e che sono efficaci soprattutto nel percorso diagnostico di NSTEMI. La troponina ad alta sensibilità, inserita in protocolli che di solito contemplano ECG e risk score, permette in 1 ora o meno una decisione clinica per oltre uno/due terzi dei pazienti con sospetto NSTEMI.
Esiste, tuttavia, discrepanza nell’esatta definizione del TAT di cTn, in particolare del punto di partenza (richiesta, prelievo, arrivo in Laboratorio). Ci pare opportuno riferirsi alla definizione di NACB del 1999 [7], più volte ripresa, che identifica il punto di partenza nel prelievo, anche perché oggi quel momento è di solito immediatamente successivo alla richiesta informatica e all’emissione delle etichette che rappresentano passaggi ben tracciati dai sistemi informativi.
Il GdS MM SIPMeL, pertanto, ritiene debba essere ribadita con forza la seguente raccomandazione “Il TAT, inteso come il tempo intercorrente dal prelievo alla consegna della risposta, deve essere il più veloce possibile con l’obiettivo massimo di 60 minuti e ottimale di 30 minuti, in ogni caso concordato con gli utilizzatori clinici” e che tale raccomandazione debba avere una forza di Classe I, poggiando su un Livello di Evidenza B.
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Rubin, D., Cassin, M., Morandini, M. et al. Il tempo di risposta del Laboratorio (turnaround time, TAT) per la troponina (cTn). Raccomandazione del GdS MM SIPMeL. Riv Ital Med Lab 14, 105–121 (2018). https://doi.org/10.1007/s13631-018-0192-z
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