Die Kombination aus Biologika und Methotrexat (MTX) zeigt in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) einen signifikant stärkeren klinischen Effekt als die Monotherapie mit Biologika. Der Einfluss von MTX auf die Biologikatherapie der aktiven Psoriasisarthritis (PsA) ist bisher allerdings nicht vollständig geklärt, da Daten aus kontrollierten Studien fehlen, die beide Behandlungsstrategien direkt vergleichen. Die deutschlandweite MUST-Studie untersucht erstmalig placebokontrolliert den Einfluss von MTX auf die Wirksamkeit, Sicherheit und Therapietreue einer Ustekinumab-Behandlung bei Patienten mit aktiver PsA.

Der Therapie mit Methotrexat (MTX) kommt auch im Zeitalter der Biologikatherapien eine Schlüsselrolle in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) und teils auch der Psoriasisarthritis (PsA) zu. In den nationalen und internationalen Therapieempfehlungen ist MTX als konventionelles synthetisches DMARD (csDMARD) Teil der Erstlinientherapie beider Erkrankungsbilder, wenn keine Kontraindikationen gegen seinen klinischen Einsatz vorliegen [1, 2]. Gründe für den frühen Einsatz von MTX sind einerseits der Nachweis der klinischen Wirksamkeit bei RA sowie sein Potenzial der Hemmung der radiographischen Progredienz bei RA-Patienten und andererseits die Tatsache, dass bisher v. a. in dieser Indikation nicht gezeigt werden konnte, dass der Einsatz eines Biologikums anstelle von MTX schon bei Diagnosestellung der RA wesentliche Vorteile mit sich bringt [3]. Selbst wenn im weiteren Krankheitsverlauf die MTX-Therapie nicht mehr ausreicht und weitere DMARDs, wie z. B. Leflunomid oder Biologika, zum Einsatz kommen, wird die Therapie mit MTX zumeist als Kombination in der Behandlung der RA, oft auch in der Behandlung der PsA fortgesetzt. In der Behandlung der RA wird sie beibehalten, da unter der Therapie u. a. mit Infliximab (INF), Adalimumab (ADA) und Golimumab (GOL) gezeigt werden konnte, dass MTX einen synergistischen Effekt und eine hemmende Wirkung auf die Bildung von „anti-drug antibodies“ aufweist [4].

Methotrexat als Kombinationspartner der Biologika

Trotz der vorliegenden Daten zum größeren Effekt der MTX/Biologika-Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie in der Behandlung der RA bleibt der Einfluss von MTX auf die Biologikatherapie bei PsA fraglich, da eindeutige Daten aus randomisierten kontrollierten Studien fehlen. Dies liegt insbesondere daran, dass sich aus Zulassungsstudien immer nur abbilden lässt, dass das eingesetzte Biologikum bei aktiver PsA unter MTX (unzureichendes Ansprechen auf MTX allein) oder aktiver PsA ohne MTX (unzureichendes Ansprechen auf nichtsteroidales Antirheumatikum) eine vergleichbare klinische Verbesserung erreicht. Die Ergebnisse der bisher vorliegenden Daten, meistens als Analysen aus Subgruppen von Zulassungsstudien oder aus Registerdaten bzw. Daten nichtinterventioneller Studien, werden kontrovers diskutiert (Tab. 1). Unklar bleibt, ob MTX-naive Patienten von der MTX-Biologikum-Kombination mehr profitieren als von der Biologikummonotherapie und ob Patienten unter MTX-Therapie, bei denen Biologika eingesetzt werden, sich unter diesen klinisch verschlechtern, wenn MTX abgesetzt wird.

Tab. 1 Ausgewählte Studien mit Daten zu Methotrexat (MTX) als Begleitmedikation zu Biologika oder zielgerichteten Basistherapeutika bei Psoriasisarthritis (PsA)
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Klinische Wirksamkeit

In den vorliegenden Subgruppenanalysen aus Zulassungsstudien zeigt sich unter der MTX/Biologika-Kombinationstherapie bei Patienten mit PsA tendenziell eine geringere Nebenwirkungsrate, wobei sich die Wirksamkeit der Kombinationstherapie von der der Monotherapie nicht unterscheidet [5].

Fragerli et al. [6] konnten in ihrer Studie keine Überlegenheit der Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus einem Tumornekrosefaktor-Inhibitor (TNFi) und MTX gegenüber der Wirksamkeit der TNFi-Monotherapie, gemessen mittels Disease Activity Score (DAS28) sowie Ansprechen (Response) nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) und der European League against Rheumatism (EULAR), nachweisen. Ein ACR20-, ACR50- und ACR70-Response nach 6 Monaten erreichten 56,1 %, 40,9 % bzw. 24,2 % der PsA-Patienten unter der TNFi-Monotherapie. In der TNFi/MTX-Kombinationstherapie-Gruppe waren es im Vergleich 59,6 %, 36,2 % und 26,2 %. Eine Remission nach den EULAR-Kriterien erreichten nach 6 Monaten 44,1 % der Patienten unter TNFi-Monotherapie und 46,6 % unter TNFi/MTX-Kombinationstherapie [6].

In einer prospektiven schwedischen Studie mit 261 PsA-Patienten zeigten sich im Verlauf keine Unterschiede in der Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke oder in der Schmerzbewertung im Vergleich der TNFi-Monotherapie mit der TNFi/MTX-Kombinationstherapie [7]. Auch andere Studien zu TNFi ergaben keine zusätzliche Verbesserung der klinischen Antwort (ACR-Response) mit gleichzeitiger MTX-Einnahme [8,9,10].

Adalimumab

Zwei Studien zu ADA mit bzw. ohne MTX-Begleittherapie wiesen nach, dass die Kombinationstherapie bei PsA-Patienten zu einer vergleichbaren klinischen Wirksamkeit und einer vergleichbaren Reduktion der radiographischen Progression führte wie die ausschließliche Therapie mit ADA [10, 11]. So erreichten 55 %, 36 % und 17 % der PsA-Patienten mit einer ADA/MTX-Therapie ACR20-, ACR50- und ACR70-Werte in Woche 12 im Vergleich zu 61 %, 36 % und 23 % mit einer ADA-Monotherapie [10]. In der Studie von Gladman et al. [11] waren die ACR-Werte numerisch größer für die Patienten mit einer ADA/MTX-Kombinationstherapie im Vergleich zur ADA-Monotherapie, aber ein signifikanter Unterschied wurde nicht erreicht: 50 %, 38 % und 29 % der Patienten mit einer ADA-Monotherapie erreichten ACR20-, ACR50- und ACR70-Werte in Woche 48 im Vergleich zu 63 %, 49 % und 31 % mit der Kombinationstherapie.

Das Therapieansprechen der ADA-Monotherapie und ADA/MTX-Kombinationstherapie war in einer Studie von Behrens et al. [12] nahezu gleich. Bei dieser Analyse wurden Gruppen mit und ohne axiale Beteiligung ausgewertet, da bei axialer Manifestation MTX sicher unwirksam ist und ein potenzieller positiver Effekt gerade bei Patienten ohne Wirbelsäulenbeteiligung evident werden müsste. Nach 24 Monaten zeigten Patienten mit axialer PsA eine Änderung des DAS28 von −1,9 (ADA-Monotherapie) und −2,2 (ADA/MTX-Kombination) und Patienten ohne axiale Manifestation von −2,2 in beiden Behandlungsgruppen. Begleitendes MTX hat also bei PsA-Patienten, die mit einer ADA-Therapie beginnen, keinen Einfluss auf die Gelenkresultate, unabhängig vom axialen Befall [12].

Etanercept

In einer Studie von Combe et al. [13] erreichte eine vergleichbare Anzahl an PsA-Patienten in der Etanercept(ETA)-Monotherapie- und der ETA/MTX-Kombinationstherapie-Gruppe die PsA-Response-Kriterien (80 % und 83 %) und den ACR20-Wert (70 % in beiden Gruppen). Weiterhin zeigte eine Studie von Behrens et al. [14] ein Therapieansprechen bei einem vergleichbaren Anteil an PsA-Patienten unter ETA-Monotherapie und ETA/csDMARD-Kombinationstherapie. Das Therapieansprechen wurde an den Behandlungszielen 1) Erreichen einer „low disease activity“ (LDA), basierend auf dem DAS28-Wert, 2) beteiligte „body surface area“ (BSA) ≤3 % und 3) SF-12-Score >45 gemessen. Nach 52 Wochen erreichten 24,3 % (Monotherapie) und 24,5 % (Kombinationstherapie) alle 3 Behandlungsziele. Die Kombination von ETA und csDMARD verbesserte das klinische Ansprechen im Vergleich zur ETA-Monotherapie also nicht [14].

Infliximab und Golimumab

Randomisierte kontrollierte Studien zu INF zeigten keinen signifikanten Unterschied in der ACR20-Antwort, wenn eine simultane Einnahme von MTX erfolgte, im Vergleich zur Monotherapie [8, 9]. In einer Studie zu GOL mit bzw. ohne fortgesetzte MTX-Einnahme wurde die ACR20-Antwort in Woche 14 durch MTX nicht beeinflusst, jedoch entwickelte kein Patient, der MTX bei Studienstart einnahm, Antikörper gegen GOL, während 4,6 % der Patienten ohne zusätzliche MTX-Einnahme diese aufwiesen [15].

Secukinumab und Ixekizumab

Auch für die Inhibition von Interleukin(IL)-17 bestätigt sich bei oft vergleichbarem Studiendesign das, was von der TNF-Inhibition bekannt ist: Das Ansprechen auf Secukinumab bei der Kombinationstherapie mit MTX (ACR20-Response 54,5 %) ist vergleichbar mit dem bei Monotherapie (ACR20-Response 53,6 %; [23]). Patienten, die vor dem Hintergrund einer weitergeführten MTX-Therapie mit Ixekizumab behandelt werden, unterscheiden sich im klinischen Ansprechen nicht von denen, die eine Monotherapie erhalten. Dies gilt auch bezüglich der radiographischen Progression [21].

Apremilast und Tofacitinib

Bei den derzeit zugelassenen innovativen „small molecules“ zur Behandlung der PsA zeigt sich für Apremilast ebenfalls kein signifikanter Einfluss der MTX-Begleittherapie bei einem Unterschied von 1,6 % im ACR20-Ansprechen in beiden Gruppen. Tofacitinib ist derzeit nur in Kombination mit MTX zugelassen [25].

„Drug survival“

Eine begleitende MTX-Therapie war in 2 Studien (261 und 172 PsA-Patienten) mit einem erhöhten „drug survival“ (Therapietreue bezüglich eines Medikaments) der TNFi-Therapie assoziiert und stand in Zusammenhang mit deutlich weniger Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse im Studienverlauf [7, 16]. Dieses Ergebnis konnten in der 2016 durchgeführten Datenanalyse einer nichtinterventionellen Studie aus Deutschland, in der Daten von 1455 PsA-Patienten (ADA mit/ohne MTX) untersucht wurden, und einer weiteren Studie mit 82 PsA-Patienten (ETA mit/ohne MTX) nicht reproduziert werden [12, 17]. In einer Beobachtungsstudie des British Society for Rheumatology Biologics Register mit 596 PsA-Patienten war bei denen, die mit der INF/MTX- und ADA/MTX-Kombination behandelt wurden, ein besseres „drug survival“ im Vergleich zu Patienten mit der jeweiligen Monotherapie festzustellen; bei mit der ETA/MTX-Kombination behandelten Patienten unterschied sich das „drug survival“ im Vergleich zur Monotherapie nicht [18]. Dies deutet darauf hin, dass potenziell positive Effekte einer MTX-Begleittherapie am ehesten bei monoklonalen Antikörpern zu erwarten wären. Auch in der Beobachtungsstudie PROVE wurde das „drug survival“ über 5 Jahre bei mit ETA behandelten PsA-Patienten durch den Einsatz von MTX nicht signifikant beeinflusst [19]. Das Auftreten von körpereigenen „anti-drug“-Antikörpern gegen die TNF-Inhibitoren INF und ADA in Verbindung mit niedrigen Talspiegeln des Wirkstoffs korreliert mit niedrigeren Ansprechraten. Die Bildung dieser Antikörper wird durch begleitendes MTX nachweislich vermindert [13]. Antikörper gegen das Fusionsrezeptorprotein ETA werden dagegen selten nachgewiesen [20].

MUST-Studie

Die bisher vorhandenen Daten weisen darauf hin, dass MTX die klinische Wirksamkeit einer Biologikatherapie bei Patienten mit PsA nicht deutlich verbessert. Unklar bleibt, ob und inwieweit MTX das „drug survival“ durch den Einfluss auf die Bildung von neutralisierenden Antikörpern verändert, ob MTX-naive Patienten von einer Biologikum/MTX-Kombination stärker profitieren als von einer Biologikummonotherapie und ob Patienten unter MTX-Therapie, bei denen Biologika eingesetzt werden, sich unter diesen verschlechtern, wenn MTX abgesetzt wird.

Aktuell versuchen 2 Studien, diese Wissenslücke zu schließen. Die Fa. Amgen führt eine multizentrische doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie durch, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer ETA/MTX-Kombinationstherapie mit der einer ETA- oder MTX-Monotherapie in MTX-naiven PsA-Patienten zu vergleichen. Insgesamt sollen 851 Patienten eingeschlossen werden. Primärer Endpunkt ist die Wirksamkeit in Woche 24 gemessen an der ACR20-Antwort (EudraCT Nr. 2014-004869-24).

Die MUST-Studie wurde als „investigator initiated trial“ initiiert, die als deutsche multizentrische randomisierte klinische Studie bei Patienten mit aktiver PsA untersucht, welchen Einfluss die placebokontrollierte MTX-Therapie als Kombination zu einer initiierten Therapie mit dem IL-12/23-Inhibitor Ustekinumab (UST) auf die Wirksamkeit, Sicherheit und Therapietreue hat. Außerdem untersucht die MUST-Studie, ob Patienten unter MTX-Therapie, bei denen eine UST-Therapie initiiert wird, sich unter dieser verschlechtern, wenn MTX abgesetzt wird (EudraCT-Nr. 2015-005777-20).

Das primäre Ziel der MUST-Studie ist es, zu zeigen, dass die UST-Monotherapie der MTX/UST-Kombinationstherapie im erreichten mittleren DAS28-Wert in Woche 24 nicht unterlegen ist. Insgesamt sollen 196 Patienten in diese Studie eingeschlossen werden.

Berücksichtigt werden sowohl Patienten unter laufender MTX-Therapie als auch MTX-naive Patienten. Weitere Einschlusskriterien sind die Diagnose einer aktiven PsA (Diagnose gemäß CASPAR-Kriterien), das Vorliegen von ≥4 druckschmerzhaften Gelenken („tender joint count“, TJC), ≥4 geschwollenen Gelenken („swollen joint count“, SJC; aus 68/66 Gelenken) und einem DAS28 ≥ 3,2. Außerdem dürfen Patienten keine UST-Vorbehandlung aufweisen.

Während der Studienperiode werden folgende Daten zur Wirksamkeitsmessung erhoben: DAS28, TJC, SJC, ACR20/50/70-Antwort, PASI, BSA, BASDAI, Therapietreue, Einnahmetreue (Fragebogen CQR5), Lebensqualität (Fragebögen HAQ, EQ5D, DLQI), Enthesitis (LEI), Daktylitis, mtNAPSI und Ultraschall (PsASon22, nur ausgewählte Zentren). Daneben werden Sicherheitsdaten gesammelt. Im Rahmen einer Biomaterialsammlung können später unter anderem Faktoren der Immunogenität bestimmt werden.

Entsprechend der MTX-Vortherapie erfolgt eine Verteilung auf die Behandlungsarme (Abb. 1):

  • Gruppe A: aktive PsA mit MTX auf stabiler Dosis (15 mg 1‑mal wöchentlich)

    • Arm 1: UST (45 mg oder 90 mg gemäß Fachinformation) plus MTX (15 mg 1‑mal wöchentlich)

    • Arm 2: UST (45 mg oder 90 mg gemäß Fachinformation) plus Placebo

  • Gruppe B: aktive PsA ohne MTX

    • Arm 1: UST (45 mg oder 90 mg gemäß Fachinformation) plus MTX (15 mg 1‑mal wöchentlich)

    • Arm 2: UST (45 mg oder 90 mg gemäß Fachinformation) plus Placebo

Abb. 1
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Studienverlauf

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Die Patienten werden nach der Baseline-Untersuchung in Woche 4, 16, 24, 28, 40, 52 sowie 90 Tage nach Woche 52 (Follow-up-Telefonvisite) nachverfolgt. Die Dauer der UST-Behandlung beträgt insgesamt 52 Wochen.

Bisher wurden 77 Patienten (Stand Mitte August 2018) in die Studie eingeschlossen und 26 Zentren initiiert, die sich an der Rekrutierung beteiligen. Eine Teilnahme als aktives Zentrum an der Studie ist weiterhin möglich. Sie können uns gerne kontaktieren, wenn Sie sich für die Teilnahme an diesem durch Rheumatologen initiierten Projekt interessieren.

Schlussfolgerungen

Der Einfluss der Begleittherapie mit MTX auf die klinische Wirksamkeit einer Biologikatherapie bei PsA wurde bisher nicht hinreichend in einem (placebo)kontrolliertem Setting untersucht. Die vorliegenden Studiendaten, die hauptsächlich aus Subgruppenanalysen, Registerdaten und Daten nichtinterventioneller Studien stammen, sind in Bezug auf die klinische Evaluation der Kombinationstherapie nicht eindeutig zu werten, weisen aber darauf hin, dass bei PsA die Kombinationstherapie mit MTX im Vergleich zur Monotherapie hinsichtlich der Änderungen der klinischen Wirksamkeit eine geringere klinische Bedeutung zu haben scheint als bei anderen Indikationen.

Fraglich bleibt einerseits der Einfluss von MTX auf die Bildung neutralisierender Antikörper und auf die Therapietreue. Andererseits ist noch unklar, ob MTX-naive Patienten von der MTX-Biologikum-Kombination stärker profitieren als von einer Biologikum-Monotherapie und ob Patienten unter MTX-Therapie, bei denen Biologika eingesetzt werden, sich unter diesen verschlechtern, wenn MTX abgesetzt wird.

Die MUST-Studie bietet die ideale Gelegenheit, in einem kontrollierten Studiendesign diese Fragen zu beantworten. Eine Teilnahme an der MUST Studie ist weiterhin möglich. Erste Ergebnisse werden Anfang 2020 erwartet.

Fazit für die Praxis

  • Die Kombinationstherapie aus Biologikum und MTX erhöht die klinische Wirksamkeit der Therapie bei Patienten mit RA und vermindert die Bildung neutralisierender Antikörper.

  • Effekte auf die Wirksamkeit, Sicherheit und Therapietreue der zusätzlichen MTX-Gabe zu einem Biologikum in der PsA sind bislang nicht vollständig geklärt; Studiendaten aus kontrollierten Studien fehlen.

  • Bisherige Daten aus nichtkontrollierten Studien deuten darauf hin, dass MTX zusätzlich zu einem Biologikum bei PsA keine zusätzliche klinische Wirkverbesserung hervorruft.

  • Die MUST-Studie untersucht als randomisierte kontrollierte Studie erstmals den Einfluss einer placebokontrollierten MTX Kombinationstherapie auf die Wirksamkeit, Sicherheit und Therapietreue einer gleichzeitig begonnenen UST-Therapie bei Patienten mit aktiver PsA und MTX-Vorbehandlung sowie MTX-naiven Patienten.