Eine unbekannte Krankheit begann sich unter uns auf die härteste Art, die je gehört oder gesehen wurde, auszubreiten. Einige verloren all ihre Kraft und konnten nicht mehr auf den Füßen stehen. Dann schwollen ihre Beine. Ihre Muskeln schrumpften ein und wurden schwarz wie Kohle. Andere hatten ihre Haut gefleckt mit blutigen Stellen von purpurner Farbe. Dann stieg es hinauf zu ihren Fußknöcheln, Schenkeln, Schultern, Armen und Nacken. Ihre Münder wurden stinkend. Ihr Zahnfleisch wurde so faul, dass alles Fleisch bis zu den Wurzeln der Zähne abfiel und diese beinahe alle ausfielen. Mit solcher Ansteckungskraft breitete sich die Krankheit über unsere drei Schiffe aus, dass Mitte Februar von den 100 Personen, die wir waren, keine 10 mehr gesund waren. (Jacques Cartier, Logbuch; [1]).

Fallbericht

Ein 42-jähriger Patient wurde unter der Verdachtsdiagnose einer kutanen Vaskulitis in unsere Klinik verlegt. Er berichtete über einen Beschwerdebeginn vor ca. 2 Monaten. Es sei zunächst nach einem Sturz auf das rechte Knie zu einer Kniegelenkschwellung und im Verlauf dann auch zu einer Schwellung mit Rotverfärbung des gesamten Weichteilmantels des rechten Fußes, Unterschenkels und anteilig auch des Oberschenkels gekommen. Eine ambulante Magnetresonanztomographie (MRT) des Knies hatte einen Kniegelenkerguss ergeben. Die Veränderungen des Integuments waren im Verlauf dann deutlich progredient gewesen. Es hatten sich zusätzlich Petechien sowohl am linken Bein als auch am Unterbauch gezeigt. Eine dermatologische Vorstellung ca. 1 bis 2 Wochen vor der stationären Aufnahme hatte zur Verdachtsdiagnose einer Immunkomplexvaskulitis mit konsekutiver Therapie mit 16 mg oralem Methylprednisolon pro Tag geführt. Hierunter zeigte sich klinisch kurzfristig ein stabiler Befund der Effloreszenzen, eine hinzutretende Belastungsdyspnoe führte jedoch dann zur stationären Aufnahme.

Der Patient berichtete weiterhin über einen ausgeprägten Gewichtsverlust von über 7 kg (10 % des Ausgangsgewichtes) binnen 6 Wochen. Ursächlich hierfür seien eine seit ca. 12 Monaten bestehende, nun weiter verschlechterte Inappetenz mit Nausea, Emesis und vorzeitigem Sättigungsgefühl. Zusätzlich sei es zu einer „Entzündung der Backenzähne“ gekommen, die eine Nahrungsaufnahme fast unmöglich machte. Als hauptsächlich konsumierte Nahrungsmittel im bereits langfristigen Vorverlauf werden fast ausschließlich Kartoffelchips, Cola-Getränke und Brötchen mit einer weiteren Einschränkung durch die Schmerzen beim Kauen angegeben.

In der klinischen Untersuchung zeigten sich als prominenter Befund eine Schwellung des rechten Beines mit ausgeprägter Suffusion sowie eine 6 × 4 cm messende erhabene indurierte Plaque sowie herdförmige Papeln am Fußrücken (Abb. 1). Zusätzlich lagen Petechien am nunmehr fast gesamten Integument vor. Auffällig war weiterhin eine erhöhte Irritabilität des Patienten während der Anamnese und klinischen Untersuchung. Auffällig waren das Blutbild sowie die Serumchemie (Tab. 1). Eine aufgrund der gastrointestinalen Beschwerden durchgeführte Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) zeigte eine ausgeprägt diffus gerötete Mukosa mit flächigen Einblutungen (Abb. 2). Als Korrelat des vorzeitigen Sättigungsgefühls ergab eine Magen-Darm-Passage eine Magenentleerungsstörung bei sonst unauffälligem Befund.

Abb. 1
figure 1

Hauterscheinung von Skorbut. a Vor Therapie: ausgeprägte Einblutungen (Suffusion, Ekchymosen sowie Petechien) an beiden Beinen. Am rechten Fußrücken eine 6 × 4 cm messende Plaque. b Nach Therapie: Zu sehen sind die Einblutungen ca. 2 Wochen nach Beginn der Substitutionstherapie. Es zeigt sich deutlich die Resorption

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Tab. 1 Labor des Patienten bei Aufnahme
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Abb. 2
figure 2

Gastrointestinales Bild von Skorbut. Ösophagogastroduodenoskopie mit ausgedehnter hämorrhagischer Gastritis

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Die initiale Behandlung des Patienten war zunächst vor Erhalt der weiteren diagnostischen Ergebnisse unter der vorbestehenden Arbeitsdiagnose einer Vaskulitis der kleinen Gefäße mit 250 mg Prednisolon parenteral per die erfolgt. Hierunter hatte sich jedoch kein nachhaltiger Therapieerfolg eingestellt. Zur Bestätigung der vermuteten Vaskulitis wurde daher eine Haubiopsie aus den betroffenen Arealen entnommen. Hierin zeigten sich diffuse Einblutungen, jedoch kein Hinweis auf eine Vaskulitis (Abb. 3).

Abb. 3
figure 3

Histopathologische skorbuttypische Veränderungen. a Biopsie vom linken Unterschenkel (HE-Färbung) zeigt kompakte Verhornung der Epidermis. Unterhalb der Basalmembranzone bandförmig und im oberen Stratum reticulare diffus Erythrozytenextravasate und einige Hämosiderophagen. Kein Nachweis von entzündlichen Infiltraten oder Fibrinthromben. b Biopsie vom linken Unterschenkel (HE-Färbung) zeigt Orthokeratose im Wechsel mit kompakter Verhornung sowie eine unauffällige Epidermis. Anschnitt eines Vellushaarfollikels mit perifollikulärer Fibrose, darin Erythrozytenextravasate und Hämosiderophagen. Umgebend finden sich im Stratum reticulare Erythrozytenextravasate und perivasal vereinzelte Lymphozyten. Fibrinthromben sind nicht nachweisbar

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In Zusammenschau aller Befunde in Kombination mit der Ernährungsanamnese des Patienten wurde der Verdacht auf das klinische Syndrom einer Hypovitaminose C (Skorbut) gestellt. Passend hierzu fanden sich typische „Korkenzieherhaare“, die anamnestisch auf gezielte Nachfrage bereits seit 2 Jahren bestanden hatten (Abb. 4). Beweisend zeigte sich ein nicht messbarer Serum-Vitamin-C-Spiegel von unter < 2,84 µmol/l (Referenzbereich 26,1–84,6 µmol/l).

Abb. 4
figure 4

Unterarm des Patienten. Zu sehen sind spiralig gewundene Haare (Korkenzieherhaare und Schwanenhalsdeformitäten der Haare)

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Eine ebenfalls beim Patienten diagnostizierte Aortendilatation lässt sich am ehesten im Rahmen der skorbutbedingten Kollagensynthesestörung einordnen. Eine abschließende Erklärung der neu aufgetretenen Belastungsdyspnoe, die sich im Verlauf nicht mehr nachvollziehen ließ, fand sich jedoch nicht. Unter Berücksichtigung des fallenden NT-pro-BNP-Verlaufes erscheint eine myokardiale Komponente plausibel. Ein echokardiographisches Korrelat bestand jedoch nicht.

Zur Interpretation der weiteren Befunde ist wesentlich, dass sich Skorbut bei diesem Patienten infolge einer schwergradigen Mangel- und Fehlernährung entwickelte. Hierdurch bedingt, lagen unter anderem simultan eine Hypovitaminose B1, B12 sowie D vor. Zwar zeigte sich die Folsäure bei unserem Patienten normwertig, doch kann bei Vitamin-C-Mangel ein Dihydrofolatmangel vorliegen, da Ascorbinsäure ein essenzieller Kofaktor bei der Umwandlung von Folsäure zu Dihydrofolat ist [2]. Die Anämie war bei einem Retikulozytenproduktionsindex (RPI) von 1,0 hyporegeneratorisch sowie normochrom/normozytär. Ein offensichtlicher Eisenmangel lag bei normwertigem Ferritin nicht vor (Tab. 1). Zusammenfassend sind die Blutbildveränderungen am ehesten multifaktorieller Genese.

Eine Vitamin-C-Substitutionstherapie war bereits mit Etablierung der Verdachtsdiagnose zunächst als 3 Tage umfassende parenterale Verabreichung (500 mg/Tag i. v.) und im Verlauf als orale Vitamin-C-Substitution (500 mg/Tag) im Rahmen einer umfassenden ernährungsmedizinischen Therapie durchgeführt worden. Dabei erfolgten eine ausführliche Beratung und Schulung des Patienten sowie weitere gezielte Substitutionstherapien. Unter diesem Regime waren die Einblutungen sowohl der Haut als auch der Schleimhaut des Magens rasch rückläufig (Abb. 1). Eine ergänzende operative Sanierung des Zahnstatus war notwendig. Unter Therapie kam es zusätzlich zur klinischen Besserung zu einer Normalisierung des Blutbildes sowie der Serumchemie. Im Rahmen der Normalisierung der metabolischen Vorgänge zeigte sich bei steigendem Vitamin-C-Serumspiegel (31,8 µmol/l) ebenfalls ein Anstieg des Hydroxyprolins im Urin als Korrelat einer nun erneut vermehrt stattfindenden Kollagenbiosynthese.

Klinische Zeichen der Hypovitaminose C

Wie aus dem Fallbericht ersichtlich, kann Skorbut rheumatologische Symptome imitieren. Im Folgenden werden Details zur Symptomatik (Tab. 2) sowie zum Pathomechanismus gegeben.

Tab. 2 Differenzialdiagnosen bei skorbutbedingten Symptomen
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Ascorbinsäure – Vitamin C

Vitamin C zählt zu den wasserlöslichen Vitaminen. Neben einigen anderen Lebewesen (u. a. Meerschweinchen) kann auch der Mensch Vitamin C nicht selbst bilden [3]. Grund dafür ist das Fehlen des Enzyms Gulonolactonoxidase, das den letzten Schritt der Vitamin-C-Synthese aus Glukose katalysiert [4]. Nahezu alle bekannten Funktionen der Ascorbinsäure basieren auf der leichten Oxidierbarkeit der Ascorbinsäure. So entsteht aus Ascorbinsäure durch Oxidation das Ascorbylradikal, das weiter zu Dehydroascorbinsäure reduziert werden kann [5]. Diese Eigenschaft wird für verschiedene Mono- und Dioxygenierungen von z. B. Neurotransmittern oder Carnitin benötigt [4].

Haut und Schleimhäute

Skorbut manifestiert sich häufig und in vielfältiger Weise an der Haut. Beschrieben werden einzelne Petechien, jedoch auch palpable Purpura und sogar Ekchymosen. Aus diesem Grund wird immer wieder von vermeintlichen Vaskulitiden berichtet, die Skorbut imitieren können [6–8]. Ursächlich für die Einblutungen ist eine erhöhte Fragilität der Gefäße (Vasopathie) aufgrund der gestörten Kollagensynthese. Typischerweise finden sich daher die Einblutungen aufgrund des höheren hydrostatischen Drucks, wie in unserem Fall beschrieben, zunächst an den Beinen. Durch Behinderung des venösen Rückflusses z. B. durch Blutdruckmanschette oder Stauschlauch können sie auch an den Armen getriggert werden. In der Histologie zeigen sich insbesondere perivaskuläre und perifollikuläre Erythrozytenextravasate, zum Teil auch Hämosiderinablagerungen. Eine mögliche Ursache für die Betonung der perifollikulären Areale können mechanische Irritationen durch Bewegung der Haare sein [3].

Typisches Merkmal des Skorbuts sind Korkenzieherhaare

Ein typisches, wenn auch nicht pathognomonisches Merkmal des Skorbuts sind Korkenzieherhaare („corkscrew hairs“). Neben dem Skorbut tauchen sie jedoch auch z. B. bei Tinea capitis auf [9]. Weitere mit Skorbut assoziierte Veränderungen sind eine Schwanenhalsdeformität der Haare sowie Hyperkeratosen. An den Nägeln können sich Splitterhämorrhagien, die u. a. auch bei Kollagenosen gesehen werden [3], zeigen. Ebenfalls als Folge der gestörten Kollagensynthese treten Wundheilungsstörungen auf. Anschaulich beschrieb dies bereits der oberste Befehlshaber einer Expedition in die Südsee 1740 als das erneute „Aufgehen“ ehemals abgeheilter Wunden [10]. Dies wurde so auch im Selbstversuch von John Crandon 1939 beobachtet, der beschrieb, wie Wunden wieder rot und livide wurden [3].

In der Mundhöhle manifestiert sich Skorbut sowohl am Knochen als auch am Zahnfleisch. Durch die Resorption des Knochens kann es zu Zahnausfall kommen, an der Gingiva zu Rötung und Schwellung bis hin zu Nekrosen, wobei eine schlechte Mundhygiene als begünstigender Faktor wirkt. Bei zahnlosen Patienten treten allerdings keine diesbezüglichen Beschwerden auf [3]. Auch gastrointestinale Blutungen können vorkommen [11].

Muskuloskeletale Manifestationen

Unspezifische Gelenk- und Muskelbeschwerden werden bei Skorbut bei bis zu 80 % der Patienten beschrieben. Diese betreffen vornehmlich die untere Extremität sowie den Rücken (Lendenwirbelsäule). Ein Grund für die Muskelbeschwerden kann darin liegen, dass Vitamin C als Kofaktor in der Synthese von Carnitin fungiert, das für den Transport langkettiger Fettsäuren aus dem Zytoplasma in die Mitochondrien essenziell ist. Infolge eines Mangels wird daher die langfristige Bereitstellung von Energielieferanten eingeschränkt. Während Synovialitiden selten sind, kommt es wesentlich häufiger zur spontanen Ausbildung eines Hämarthros [12–14]. In einer histologischen Untersuchung der Synovia eines an Skorbut leidenden Patienten zeigten sich eine interstitielle Hämorrhagie sowie eine Vermehrung der Fibroblasten bei gleichzeitigem Mangel von Kollagen. Die Basalmembran der synovialen Gefäße stellte sich unregelmäßig dar [15].

Auch für den Knochenstoffwechsel spielt Vitamin C eine Rolle. Tierexperimentelle Daten konnten zeigen, dass die Gabe von Ascorbinsäure bei Vitamin-C-defizienten Mäusen die Expression von RANKL („receptor activator of NF-κB ligand“) reduzierte. Die Bindung von RANKL an RANK („receptor activator of NF-κB“) ist essenzieller Teil der Osteoklastogenese. In der Osteoblastogenese spielt unter anderem PPAR γ (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ) eine Rolle. In-vivo-Experimente konnten zeigen, dass ein Ascorbinsäuremangel zu erhöhten PPAR-γ-Spiegeln bei reduzierter Osteoblastogenese führt. Dahingegen normalisierten sich bei Vitamin-C-Substitution PPAR-γ-Spiegel sowie auch die Osteoblastogenese [16, 17].

Es gibt eine Korrelation zwischen Osteoporose und Vitamin-C-Spiegel

Anhand dieser Daten kann eine Korrelation zwischen Osteoporose und Vitamin-C-Spiegel erwartet werden. Verschiedene Beobachtungsstudien zeigten derartige Ergebnisse. Entsprechend wiesen Patienten mit Osteoporose und Schenkelhalsbrüchen erniedrigte Vitamin-C-Spiegel im Vergleich zu gesunden Kontrollen auf. Verschiedene Interventionsstudien hatten jedoch ein Studiendesign, das keine konkreten Rückschlüsse auf den Effekt einer Vitamin-C-Gabe auf den Knochenstoffwechsel zuließ. So fehlten zum Teil Kontrollgruppen. Weiterhin wurde Vitamin C in Kombination mit Vitamin E gegeben [17]. Bezüglich der Assoziation zwischen Vitamin C und Osteoarthrose gibt es leider nur widersprüchliche Daten. So fanden Chaganti et al. [18] eine positive Korrelation zwischen Vitamin-C-Spiegel und Grad der Osteoarthrose des Kniegelenks, wohingegen Sanghi et al. [19] das Gegenteil aufzeigten.

Tränen- und Speicheldrüsen

Von verschiedenen Autoren wird das Auftreten eines Sicca-Syndroms bei Skorbut beschrieben. Bei 2 Patienten zeigte sich eine Keratoconjunctivitis sicca bei gleichzeitiger Vergrößerung der Speicheldrüsen, vereinbar mit einem Sjögren-Syndrom [20, 21].

Lunge

Pulmonale Manifestationen des Skorbuts können ebenfalls eine rheumatologische Erkrankung vortäuschen. So wurde von Mehta et al. [22] von einer an Skorbut leidenden Patientin berichtet, die in einer Computertomographie (CT) des Thorax Noduli bis 1 cm Durchmesser sowie diffuse interstitielle Veränderungen der Lunge, vereinbar mit einer systemischen Vaskulitis, zeigte. Auch sind Fälle beschrieben, bei denen eine pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) in Zusammenhang mit Skorbut auftrat. Ursächlich hierfür erscheint eine übermäßige HIF („hypoxia inducible factor“)-Aktivierung, die dann zu einer Vasokonstriktion führte [23, 24]. Insgesamt kann festgehalten werden, dass Skorbut die klinischen Manifestationen verschiedener rheumatologischer Erkrankungen imitieren kann.

Erythrozyten

Neben der Kollagensynthese [25] wird Ascorbinsäure noch in verschiedenen anderen Prozessen benötigt. So spielt es im Eisenstoffwechsel eine entscheidende Rolle. Schon bei der Aufnahme im Darm unterstützt Vitamin C durch seine reduzierenden Eigenschaften die Bildung von zweiwertigem Eisen, das in dieser Form aufgenommen werden kann. Im weiteren Verlauf unterstützt es über eine gesteigerte Transferrinbildung sowie eine Reduktion des Transferrinabbaus den Transport von Eisen. Weiterhin bewirkt Vitamin C eine Steigerung der zellulären Eisenaufnahme und Speicherung über Ferritin.

Ascorbinsäure spielt im Eisenstoffwechsel eine entscheidende Rolle

Bekanntermaßen sind über 80 % des Eisens im menschlichen Körper in den Erythrozyten gespeichert [26]. Dementsprechend führt ein Vitamin-C-Mangel über eine verminderte Eisenaufnahme sowie Speicherung zu einem Eisenmangel und dementsprechend auch zu einer Eisenmangelanämie. Über die Blutungsneigung bei Skorbut kann es zusätzlich zu einer Anämie kommen [27]. Zusätzlich kann eine intravasale Hämolyse, bedingt durch eine verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten, ebenfalls zu einem Abfall des Hämoglobins führen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Schwere der Anämie mit dem Ausmaß des Skorbuts korreliert [3].

Interessanterweise wird immer wieder von Patienten berichtet, die an hereditären Anämien und Skorbut leiden. Ein Grund liegt darin, dass diese Patienten einen erhöhten Vitamin-C-Bedarf aufgrund der erhöhten Anfälligkeit der Erythrozyten für oxidativen Stress haben. Weiterhin bedarf es Vitamin C, um dreiwertiges Eisen in zweiwertiges Eisen umzuwandeln. Bei Patienten mit häufigen Bluttransfusionen besteht dementsprechend ein zusätzlich erhöhter Bedarf. Auch bei der Reduktion von Methämoglobin zu Hämoglobin spielt Vitamin C eine entscheidende Rolle [28–31]

Leukozyten und Entzündungsparameter

Neben einem Mangel an Erythrozyten wird bei bis zu einem Drittel der Patienten mit Vitamin-C-Mangel auch eine Leukopenie beobachtet bei in der Regel normwertigen Thrombozyten [3, 32]. In der Serologie zeigen sich gehäuft erhöhte Entzündungsparameter [13]. Im Rattenmodell konnte gezeigt werden, dass Vitamin-C-Mangel zur Zunahme der Expression von Akutephaseproteinen in der Leber führte, wohingegen die Expression sog. „negativer Akutephaseproteine“ abfiel. Hierüber erklärt sich eine bei Skorbut vorkommende Hypalbuminämie. Weiterhin zeigten sich im Tiermodell erhöhte Interleukin-6-Spiegel bei Vitamin-C-Mangel [33]. In der Regel finden sich bei an Skorbut leidenden Patienten keine Autoantikörper, einzelne Fälle niedrig titriger granulierter antinukleärer Antikörper (ANA) sind aber beschrieben [34].

Bestimmung des Vitamin-C-Spiegels und Behandlung

Für die Bestimmung von Vitamin C bieten sich 2 Verfahren an: zum einen die Bestimmung aus dem Serum, zum anderen aus Leukozyten [35]. Bei ausreichender oraler Vitamin-C-Zufuhr (100–300 mg/Tag) liegt der Vitamin-C-Spiegel im Serum im Allgemeinen bei 70–85 µmol/l und übersteigt auch bei 6-mal täglicher Zufuhr von 3 g einen Spiegel von 220 µmol/l nicht. Dies ist bedingt durch die aktive Absorption von Vitamin C im Dünndarm sowie die Tatsache, dass hohe Dosen Diarrhöen verursachen. Die systemische Ausscheidung erfolgt renal. Vitamin C wird hierbei renal filtriert und im Tubulus wieder aktiv resorbiert [36].

Bei freiwilligen Probanden konnten bei Spiegeln unter 20 µmol/l erste Symptome eines Vitamin-C-Mangels festgestellt werden (Müdigkeit). Sank die Konzentration unter 11 µmol/l zeigten sich klare Symptome eines Skorbuts [36]. Bei manifestem Skorbut sollte eine orale Substitution mit 500–1000 mg/Tag über 2 bis 4 Wochen erfolgen. Eine Verteilung dieser Dosis über den Tag erhöht die Aufnahme. Abschließend sei darauf hingewiesen, dass Blutorangensaft bei gleicher Menge Vitamin C besser vor Oxidation von Monozyten und Lymphozyten durch Wasserstoffperoxid schützt als die alleinige Einnahme von Vitamin C [37]. Dementsprechend ist eine Zufuhr von Ascorbinsäure über Obst und Gemüse einer Zufuhr durch Nahrungsergänzungsmittel vorzuziehen.

Fazit für die Praxis

  • Skorbut stellt eine seltene Differenzialdiagnose zu rheumatischen Erkrankungen dar.

  • Skorbut präsentierte sich bei unserem Patienten als

    • Vaskulitis-artige Hautveränderung,

    • Hämarthros,

    • Myalgien und Arthralgien.

  • Hinweise auf Skorbut können sein:

    • fehlendes Ansprechen auf immunsuppressive Medikamente,

    • Korkenzieherhaare,

    • Wundheilungsstörungen,

    • entsprechende Ernährungsanamnese.

  • Therapeutisch erfolgt die Substitution von Vitamin C.

  • Andere Hypovitaminosen sollten bedacht werden.