Chronische Schmerzkrankheiten des Bewegungssystems sind häufig. Durch ihre Behandlung soll die Lebensqualität verbessert und die physischen Funktionen des Bewegungssystems sollen erhalten oder wiedererlangt werden. Die Behandlung chronischer muskuloskelettaler Schmerzen ist oftmals schwierig. Deswegen werden zunehmend häufiger und oftmals unkritisch Opioide eingesetzt.

Pharmakologische Behandlung rheumatischer Schmerzen

Die Pathogenese rheumatischer Schmerzen kann durch entzündliche ebenso wie nichtentzündliche Prozesse geprägt sein. Der Einfluss zentraler Sensibilisierungsprozesse kann zum chronisch rheumatischen Schmerz beitragen. Je nach Dominanz des zugrunde liegenden Prozesses können entweder antiphlogistisch aktive oder primär analgetisch wirksame Substanzen in der symptomatischen Behandlung indiziert sein.

Eine medikamentöse „Basistherapie“ als krankheitsmodifizierende, sekundär prophylaktisch wirksame Behandlung steht bisher bei vielen muskuloskelettalen Schmerzzuständen nicht zur Verfügung. „Periphere“ Analgetika und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) werden individuell unterschiedlich erfolgreich verwendet. Trotz des nur spärlich vorhandenen Datenmaterials zur symptomatischen Therapie rheumatischer Schmerzen werden Opioide zur Verbesserung der pharmakologischen Schmerztherapie eingesetzt. Behandlungsempfehlungen und Leitlinien [1, 2, 3, 4, 5, 6] orientieren sich meist am WHO-Schmerz-Therapie-Schema [7], das für onkologische Patienten entwickelt wurde.

Schmerztherapie nach dem WHO-Schema

Nichtopioidanalgetika (NOA) wie Paracetamol und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) werden neben Koanalgetika (Antidepressiva, Antikonvulsiva) als „Basistherapie“ im WHO-Schema der Tumorschmerzbehandlung empfohlen [7, 8]. Bei starken Schmerzen werden zusätzlich schwache Opioide (z. B. Codein, Tramadol, Tilidin) und bei unzureichender Wirksamkeit anstelle der schwachen die starken Opioide (Morphine, Methadon, Hydromorphon, Oxycodon, Levorphanol, Pethidin, Fentanyl oder Buprenorphin) zusätzlich zu den NOA eingesetzt. Das Schema hielt in den 1990er-Jahren ohne wesentliche wissenschaftliche Prüfung Einzug in die allgemeine Schmerztherapie. Es gilt als bewährt und dient der Orientierung bei der Nicht-Tumor-Schmerztherapie [7].

Pharmakologische Wirkungen von Opioidanalgetika

Opioide sind chemisch heterogene Substanzen, die an unterschiedliche Opioidrezeptoren im ZNS und in peripheren Organen binden. Das erklärt ihre analgetischen, aber auch ihre unterschiedliche Organsysteme betreffenden unerwünschten Wirkungen. Immunsupprimierende Eigenschaften von Opioiden wurden im Tierversuch [9] und in Humanstudien gefunden. Die klinische Relevanz konnte bislang nicht geklärt werden [10].

Missbrauch hat die gesamte Gruppe der Opioide über lange Zeit in Misskredit gebracht. Untersuchungen zu Wirkmechanismen und Wirkungen wurden zuerst mit (ehemals) Opioidabhängigen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen und die Daten aus dem Einsatz der Opioide in der Palliativmedizin dürfen nicht unkritisch auf andere Patientenkollektive übertragen werden. Der Opioideinsatz in der Akutschmerzbehandlung, der Behandlung von Schmerzen bei fortgeschrittenen tumorassoziierten und bei akut lebensbedrohlichen Erkrankungen ist unumstritten.

Das Nebenwirkungsspektrum begrenzt den Einsatz der Opioidanalgetika

Das aus der Anwendung bei Schwerkranken bekannte Nebenwirkungsspektrum begrenzt den Einsatz der Opioidanalgetika. Als wichtigste unerwünschte Wirkungen werden sedierende oder atemdepressive Eigenschaften, Schwindel (20%), Schläfrigkeit (18%), Wahrnehmungsstörungen, Übelkeit (30%), Erbrechen (13%), Appetitlosigkeit, Juckreiz, Harnverhalten, orthostatische Störungen, Obstipation (23%) oder die Entwicklung eines Ileus befürchtet [11]. Aus zentral sedierenden Eigenschaften und orthostatischen Störungen resultieren erhöhtes Sturzrisiko und Einschränkung der Fahrtüchtigkeit. Schon nach 1 Monat Anwendung kann sich durch pharmakologische Toleranzentwicklung und Opioid-induzierte Hyperalgesie oder durch die vom Krankheitsverlauf bestimmte Schmerzverstärkung mit konsekutiver Dosissteigerung das Nebenwirkungspotenzial erhöhen [12]. Bei Langzeittherapie muss dosisabhängig mit einer Erhöhung der Schmerzempfindlichkeit mit Neuropathie-ähnlichen Phänomenen gerechnet werden. Opioide induzieren Hypogonadismus mit Libidoverlust, Infertilität, Müdigkeit, Depression, Angststörung, Verlust der Muskelmasse und der Muskelkraft, Osteoporose sowie Kompressionsfrakturen bei Männern ebenso wie bei Frauen, Impotenz beim Mann, Menstruationsstörungen und Galaktorrhö bei der Frau [13]. Wegen der komplexen Wirkmechanismen sind Maßnahmen gegen solche Nebenwirkungen oft ohne den erwünschten Erfolg [14]. Bei vielen Patienten verstärken sich unter der Langzeittherapie psychische Effekte, typisch für Medikamente mit erheblichem Missbrauchspotenzial, die sich, ohne dass eine Missbrauchsneigung zu erkennen wäre, als Schwierigkeit manifestieren, die verordneten Opioide wieder abzusetzen. Diese Patienten setzen die Behandlung fort, obwohl sie dadurch keine Schmerzreduktion oder Funktionsverbesserung erfahren [15].

Eine akute Opioidintoxikation zeichnet sich durch die typische Trias Koma, Miosis und Atemdepression aus, die durch Beatmung und Gabe eines Opiatantagonisten (z. B. Naloxon) therapiert wird [16, 43]. Nach Absetzen einer Therapie insbesondere mit starken Opioiden kann ein Entzugssyndrom auftreten. Opioide finden deshalb erst bei ausgeschöpften therapeutischen Alternativen ihre Indikation in der Schmerztherapie nichtakuter rheumatischer Schmerzen.

Opioide in der Behandlung rheumatischer Schmerzen

Schwache Opioide werden nach dem WHO-Schema in Kombination mit NOA eingesetzt. Ihr Nutzen ist begrenzt. Ceiling-Effekte bzw. Antagonisierungsphänomene machen die Dosiserhöhung bei unzureichendem Therapieerfolg oder die Kombination mit starken Opioiden sinnlos (Tab. 1). Starke Opioide weisen keinen ausgeprägten Ceiling-Effekt auf und ersetzen in der dritten WHO-Stufe die schwachen Opioide. Die wirksame Dosis wird ggf. über einen mehrtägigen Zeitraum titriert. Bei chronischen Schmerzpatienten reichen oft niedrige Dosen starker Opioide aus [17].

Opioide werden in regelmäßigen Intervallen zu festen Zeitpunkten verabreicht. Zusätzliche Einzelgaben können bei „Durchbruchschmerzen“ notwendig werden. Die perorale Applikation retardierter Präparate und transdermale Systeme werden wegen geringerer Schwankung der Plasmaspiegel der rektalen, der parenteralen oder der subkutanen Verabreichung vorgezogen [18].

Höhere Opioiddosen sollten nur bei therapierefraktären Schmerzen eingesetzt werden

Höhere Dosen sollten wegen des nicht akzeptablen Nebenwirkungspotenzials nur bei ansonsten therapierefraktären Schmerzen mit entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen eingesetzt werden. In diesem Fall sollte prophylaktisch ein Antiemetikum komediziert und eine Obstipationsprophylaxe betrieben werden. Die Therapie sollte standardisiert durchgeführt werden. Dazu gehören die langfristige regelmäßige medizinische Kontrolle der Patienten unter Einschluss von relevanter Anamnese und körperlicher Untersuchung, die sorgfältige Dokumentation und die Führung eines Schmerztagebuchs durch den Patienten [19].

Bleibt der Therapieerfolg aus oder schwindet er, dann muss die Behandlung beendet und nach anderen Behandlungsverfahren gesucht werden. Nach einer Latenzzeit von wenigen Monaten kann erneut eine Therapie mit niedrigeren Dosen versucht werden [17].

Arthrose (Osteoarthrose)

Die Osteoarthrose (OA) ist eine der Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, zu denen mehrere klinische Studien mit unterschiedlichen Opioidanalgetika durchgeführt wurden. Die EULAR-Guidelines und andere nationale und internationale Leitlinien empfehlen den Einsatz von Opioidanalgetika erst dann, wenn NSAR oder Paracetamol keine zufriedenstellende Wirkung gezeigt haben. Es wird jedoch auf das erhöhte Risiko für unerwünschte Wirkungen insbesondere bei älteren Patienten sowie auf das mögliche Abhängigkeitspotenzial hingewiesen [2, 20, 21]. In einer Metaanalyse zeigten Opioide eine gute Schmerzbesserung bei OA-Patienten. Sie hatten jedoch nur einen geringen Einfluss auf die Funktion. Die mediane Dauer der beurteilten klinischen Studien betrug 4 Wochen (1,4 bis 13 Wochen). Eine Kurzzeittherapie kann mit noch akzeptablem Nebenwirkungsrisiko durchgeführt werden. Die klinischen Daten zur Langzeitwirksamkeit und Verträglichkeit reichen zur Beurteilung nicht aus. Obwohl die beobachteten Nebenwirkungen reversibel waren, führten sie sehr häufig zu Therapieabbrüchen (31% bei starken Opioiden und 19% bei schwachen Opioiden; [11]). Studien mit ausreichender Patientenzahl, die den Vergleich mit NSAR erlaubten, liegen nicht vor.

Ankylosierende Spondylitis

Hinreichende Erfahrungen mit Opioidanalgetika bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS) liegen nicht vor [22]. Die ASAS/EULAR-Leitlinien empfehlen, den Einsatz von Opioiden zur Schmerzkontrolle bei denjenigen Patienten in Erwägung zu ziehen, bei denen NSAR unwirksam oder kontraindiziert sind oder nicht toleriert werden [22, 23].

Rheumatoide Arthritis

Hinreichende Erfahrungen mit Opioidanalgetika bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) liegen nicht vor. In einer Untersuchung bei RA-Patienten berichteten zwei Drittel der Patienten über eine inadäquate Schmerzkontrolle [24]. Opioidanalgetika besitzen keine Wirkung auf die Krankheitsaktivität, sollten daher auch keine adäquate Therapie mit „disease modifying anti-rheumatic drugs“ (DMARDs) ersetzen oder verzögern [25]. Die EULAR hat bisher hierzu keine Stellungnahme formuliert [26].

Osteoporoseschmerz

Sowohl der chronische Rückenschmerz bei Osteoporose als auch der akute, sehr heftige Schmerz nach Wirbelkörperfraktur kann bei Versagen anderer Therapieoptionen den kurzzeitigen Einsatz von Opioiden notwendig machen [27]. Aufgrund ihrer zentral sedierenden Wirkung sind Opiate mit einer erhöhten Sturz- und Frakturrate verbunden. Sie reduzieren die Freisetzung verschiedener Hormone wie Prolaktin, FSH, LH, Testosteron und Östrogen und steigern dadurch das Osteoporoserisiko [13].

Chronische unspezifische Rückenschmerzen

Zur symptomatischen Behandlung des chronischen unspezifischen Rückenschmerzes liegen mehrere klinische Studien mit unterschiedlichen Opioidanalgetika vor [28]. Allerdings liefern die Studien zur Langzeitanwendung nicht genügend aussagefähige Daten, um daraus eine Empfehlung ableiten zu können. Im Vergleich zu Naproxen wurde bei kleiner Fallzahl kein Unterschied bezüglich der Wirksamkeit gefunden. Nebenwirkungen wurden unter Opioiden häufiger dokumentiert [28].

Fibromyalgie

Schwache Opioide wie Tramadol könnten laut EULAR-Empfehlungen therapeutisch versucht werden [29]. Es liegt hierzu jedoch keine einzige doppelblinde randomisierte klinische Studie vor, die ein übliches Kollektiv an Fibromyalgiepatienten mit einem Opioidanalgetikum als Monotherapie untersucht. Aufgrund der bekannten Risiken (Abhängigkeit, Missbrauch), der typischen Symptome nach Absetzen der Therapie sowie der fehlenden klinischen Studien insbesondere zur Langzeitanwendung kann eine Therapie mit schwachen Opioidanalgetika bei Fibromyalgie nicht empfohlen werden. Starke Opioide werden von der EULAR nicht empfohlen.

Wirkstoffe

Auswahl, Details zu Eigenschaften und Dosierung s. auch Tab. 1 und Tab. 2.

Tab. 1 Schwach wirksame Opioide (Auswahl) der WHO-Stufe 2. (Nach [16, 44, 45])
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Tab. 2 Stark wirksame Opioide (Auswahl) der WHO-Stufe 3
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Schwache Opioide

Schwache Opioidanalgetika unterliegen nicht der Betäubungsmittelverordnung. Bei chronischen Schmerzen sollten nur retardierte Präparate eingesetzt werden. Opioidanalgetika sollten generell nur bei sehr starken Schmerzen, die nicht durch andere Analgetika ausreichend therapiert werden können, zur Anwendung kommen. Die meisten klinischen Studien mit schwachen Opioidanalgetika liegen zu Tramadol vor.

Tramadol wird häufig von Übelkeit und Erbrechen begleitet. Dosiserhöhungen über die empfohlenen Tagesdosen hinaus sind nicht sinnvoll [30, 31, 32, 33, 34]. Eine Metaanalyse kommt zu dem Schluss, dass Tramadol sowie auch die Kombination mit Paracetamol sowohl den Schmerz als auch die Funktion bessern, dass dieser Nutzen aber gering ist [32].

In einer 12-wöchigen doppelblinden randomisierten placebokontrollierten Studie wurden 246 OA-Patienten untersucht. Die Behandlung wurde mit 100 mg Tramadol eingeleitet und bis zum Ende der ersten Woche auf 200 mg gesteigert. Eine maximale Tagesdosis bis zu 400 mg war erlaubt. Nach 12 Wochen zeigte sich Tramadol statistisch signifikant überlegen (Arthritis Pain Intensity VAS 30,4 vs. 17,7 mm, p< 0,001). Signifikante Unterschiede zur Placebogruppe wurden auch schon nach 1 Woche festgestellt. Die häufigsten Nebenwirkungen in der mit Tramadol behandelten Gruppe waren Schwindel (33%), Übelkeit (24%), Obstipation (26%), Kopfschmerz (15%; [33]).

In einer weiteren 12-wöchigen doppelblinden randomisierten placebokontrollierten Studie wurden 1020 OA-Patienten untersucht. Es wurde bis auf unterschiedliche Tagesdosen titriert: 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg. Nach 12 Wochen zeigte sich Tramadol statistisch signifikant der Placebogruppe überlegen ab einer Tagesdosis von 200 mg (Arthritis Pain Intensity VAS 30,2 vs. 20,2 mm). Signifikante Unterschiede zur Placebogruppe wurden auch schon nach 2 Wochen festgestellt. Die häufigsten Nebenwirkungen in der mit Tramadol behandelten Gruppe waren Schwindel (28%), Übelkeit (26%), Obstipation (30%), Kopfschmerz (16%), Pruritus (12%) und Schlaflosigkeit (11%). Nach Absetzen der Behandlung entwickelten 4 Patienten ein Entzugssyndrom [34].

In einer 4-wöchigen doppelblinden randomisierten Studie wurden 350 OA-Patienten entweder mit 37,5 mg Tramadol plus Paracetamol oder mit Codein 30 mg plus Paracetamol behandelt. Die Ergebnisse bezüglich der Schmerzbesserung waren vergleichbar. Der Wirkeintritt wurde in beiden Gruppen nach 30 min dokumentiert, die Schmerzbesserung hielt 6 h an. Allerdings wurden signifikant mehr Nebenwirkungen wie Somnolenz (24 vs. 17%) und Obstipation (21 vs. 11%) in der mit Codein behandelten Gruppe festgestellt [36].

Codein wird überwiegend in Verbindung mit einem NSAR oder Paracetamol angewendet. Die Kombination Codein/Diclofenac wurde über 7 Tage bei 238 OA-Patienten geprüft. In der Kombinationsgruppe zeigten 5,5% mehr Patienten eine 30%ige Reduktion der Schmerzintensität am Tag 1 als in der mit Diclofenac behandelten Gruppe. Dieses statistisch signifikante Ergebnis verbesserte sich bis Tag 6 auf 10,2%. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren mit 34 vs. 19% in der Kombinationsgruppe deutlich höher. Die Studienabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war in der Kombinationsgruppe ebenfalls erhöht (5,3 vs. 0,9%; [36, 37]).

Tilidin wird wegen seines bekannten Missbrauchspotenzials mit Naloxon, einem Opiatantagonisten, kombiniert. Diese Kombination vermindert auch die Obstipation unter Beibehaltung der analgetischen Wirkung.

Starke Opioide

Bei unzureichender analgetischer Wirkung der schwachen Opioide erfolgt die Umstellung auf ein retardiertes Präparat der WHO-Stufe 3. Die Dosis wird gesteigert, bis eine wirksame Analgesie erreicht ist. Dabei müssen feste Zeitintervalle für die Einnahme/Applikation eingehalten werden. Eine sog. Bedarfstherapie mit stark wechselnden Serumwirkstoffkonzentrationen erhöht die Suchtgefahr und das Risiko von Entzugssymptomen. Ist beabsichtigt, die Behandlung zu beenden, sollte die Therapie schrittweise verringert werden. Überwiegend liegen klinische Studien zur Therapie bei rheumatischen Erkrankungen mit starken Opioidanalgetika zur Schmerzbehandlung der Arthrose vor.

Bei unzureichender analgetischer Wirkung der schwachen Opioide erfolgt die Umstellung auf ein retardiertes Präparat der WHO-Stufe 3

Oxycodon zeigte sich wirksam zur Behandlung starker Schmerzen sowohl bei Knie als auch bei Hüftarthrose. Die Dauer der kontrollierten Studien betrug zwischen 2 Wochen und 3 Monaten. Oxycodon zeigte sich vergleichbar wirksam zu Oxymorphon. Nebenwirkungen wurden sehr häufig berichtet, überwiegend den Gastrointestinaltrakt und die zentral sedierenden Opioidwirkungen betreffend. Es steht eine Retardpräparation aus der Kombination mit Naloxon zur Verfügung, durch die der begleitenden Opioid-induzierten Obstipation vorgebeugt wird [38, 39, 40].

Morphin steht zur oralen Anwendung zur Verfügung. Parenterale Applikationen sind zur Behandlung starker und stärkster Schmerzen indiziert. Die intravenöse Darreichungsform ist nur anzuwenden, wenn ein besonders rascher Wirkungseintritt erforderlich ist. Das Risiko von Entzugserscheinungen ist bei plötzlichem Behandlungsabbruch größer, daher sollte die Dosierung bei Beendigung der Therapie schrittweise verringert werden. Bei Niereninsuffizienz kumulieren die Stoffwechselprodukte. Regelmäßige und kurzfristige Kontrollen sind erforderlich. Es ist nur für den kürzestmöglichen therapeutisch erforderlichen Zeitraum indiziert [12, 41, 42].

Buprenorphin hat eine lange Wirkdauer. Es wird primär über die Leber ausgeschieden. Es steht als Matrixpflaster zur Opioidbasistherapie zur Verfügung. Das Dosierungsintervall beträgt bis zu 7 Tage [43].

Fentanyl wird auch als transdermales therapeutisches System zur Opioidbasistherapie verwendet [41, 44]. Das Dosierungsintervall beträgt 3 Tage.

Hydromorphon kumuliert bei Niereninsuffizienz nicht [38].

Darreichungsformen

Transdermale Opioidpflaster sind in der Regel zur Basisbehandlung chronischer Schmerzen jedoch nicht zur Behandlung akuter Schmerzen geeignet. Rasch verfügbare Darreichungsformen (z. B. Bukkaltabletten) sind zur Behandlung von Durchbruchschmerzen unter Opioidbasistherapie indiziert (aktuelle Fachinformationen). Eine Applikation bei Bedarf gilt bei chronischen Schmerzen als nicht indiziert mit Ausnahme der Behandlung von Durchbruchschmerzen [16].

Zusammenfassung

Der Opioidanalgetikaeinsatz in der Akutschmerzbehandlung, insbesondere bei tumorassoziierten und akut lebensbedrohlichen Erkrankungen, ist unumstritten. In der Behandlung chronischer Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen werden Opioide auf der Grundlage von EULAR/OARSI/ASAS-Empfehlungen zur Therapie der entsprechenden rheumatischen Erkrankungen in Anlehnung an die WHO-Empfehlungen zur Tumorschmerztherapie erst in zweiter Linie nach Versagen der NSAR-Therapie eingesetzt. Eine spezielle EULAR-Leitlinie zur Behandlung von Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen mit Opioiden existiert derzeit nicht.

Die Mehrzahl der klinischen Studien wurde zur Schmerzbehandlung bei Arthrose durchgeführt, die meisten davon zur Kurzzeitanwendung. Nach den vorliegenden, durch die Datenlage gestützten Erfahrungen empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) das folgende therapeutische Vorgehen: Opioidanalgetika sollten generell nur bei sehr starken Schmerzen, die nicht durch andere Analgetika ausreichend therapiert werden können, zur Anwendung kommen.

Die Behandlung akuter Schmerzen sollte mit einem Nichtopioidanalgetikum, z. B. einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR) oder Paracetamol begonnen werden. Grundsätzlich sollten bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen bzw. Osteoporose die Möglichkeiten der nichtopioiden Analgetikatherapie sowie der entzündungshemmenden und krankheitsmodifizierenden Therapie ausgeschöpft worden sein. Erst danach können Opioide ihre Indikation in der Schmerztherapie chronischer rheumatischer Schmerzen finden. Bei unzureichendem Ansprechen auf NSAR kann zusätzlich ein schwaches Opioid eingesetzt werden. Ist die schmerzlindernde Wirkung weiterhin nicht ausreichend, kann das schwache Opioid gegen ein starkes Opioidanalgetikum ausgetauscht werden.

Bei Nichtopioidanalgetika-Unverträglichkeit können Opioidanalgetika ohne NSAR/Paracetamol angewendet werden. Patienten in höherem Lebensalter oder Patienten in schlechtem körperlichem Allgemeinzustand können bei der Anwendung von Opioiden stärkere Nebenwirkungen zeigen.

Zur Zurückhaltung bei der Verordnung von Opioiden wird wegen der für Opioide bekannten akuten wie auch chronischen Nebenwirkungen (z. B. Atemdepression, Obstipation) geraten. Opioide können in der Langzeittherapie pronozizeptive Mechanismen induzieren und vorbestehende Schmerzen verstärken. Zur Behandlung chronischer Schmerzen sollten orale Opioide parenteral zu applizierenden vorgezogen werden. Die Therapie ist durch Anwendung transdermaler Systeme mit gleichbleibender Wirkstofffreisetzung, ebenso durch Kombinationen aus Opioid und Antagonist erleichtert worden. Nach Absetzen einer Therapie insbesondere mit starken Opioiden kann ein Entzugssyndrom auftreten.