Die Riesenzellarteriitis (RZA) ist eine granulomatöse Vaskulitis, die vorwiegend die mittleren und großen Arterien, aber auch die posterioren Ziliararterien betrifft. Betroffen sind überwiegend die Arterien im Kopfbereich, wie die A. temporalis superficialis, die A. ophthalmica und deren Äste und selten Hirnarterien, aber auch andere Gefäßregionen. Die Riesenzellarteriitis ist die am häufigsten auftretende Vaskulitis bei über 50-Jährigen [18]. Die Anzahl der mit RZA diagnostizierten Patienten steigt kontinuierlich mit zunehmendem Alter [20]. Das Auftreten der Erkrankung variiert in unterschiedlichen geographischen Regionen. Unterschiede in geographischen und ethnischen Gebieten könnten zum Einen genetische und zum Anderen exogene, durch die Umwelt ausgelöste Ursachen haben.

Histopathologie

Histopathologisch handelt es sich bei der Erkrankung um eine Panarteriitis mit entzündlichen mononukleären Infiltraten und Riesenzellen in der Gefäßwand. Im histologischen Befund zeigt sich eine granulomatöse Vaskulitis mit Schwerpunkt in der äußeren Media und in der Adventitia. In manchen Arterienabschnitten beschränken sich die frühen Läsionen auf die Adventitia oder die Lamina elastica externa. Die Intimaproliferation ist ebenfalls ein charakteristisches morphologisches Merkmal der RZA. Die entzündlichen granulomatösen Veränderungen sowie die intimale Proliferation in der Gefäßwand können zum Verschluss des Gefäßlumens führen. Der Befall der Arterie ist in der Regel fokal und segmental, es können jedoch auch längere Abschnitte betroffen sein [18]. Die Riesenzellen werden in etwa 50% aller Histologiebefunde festgestellt [20]. Ihr Nachweis ist für die Diagnosestellung jedoch nicht entscheidend. Typische histologische Zeichen sind die Präsenz aktivierter Makrophagen und die Zerstörung der Muskularis. Darüber hinaus bestehen eine Intimaproliferation und eine Fragmentation der Lamina elastica interna und externa. Entgegen den vom Lumen ausgehenden Erkrankungen führen bei der RZA die beschriebenen granulomatösen Gefäßwandveränderungen selbst zur Einengung des Lumens bis hin zum kompletten Verschluss.

Risikofaktoren

Die Pathogenese der RZA ist noch ungeklärt. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein höheres Lebensalter, ein bestimmter genetischer und ethnischer Hintergrund und Infektionen ursächlich für die Erkrankung sein könnten. Zu den genetischen Faktoren zählt die Assoziation der Erkrankung mit HLA-DR4 [7]. Bestimmte Polymorphismen innerhalb des HLA-DRB1-Gens, welches für die antigenbindende Tasche des HLA-DR-Moleküls kodiert, sind möglicherweise bei der Antigenauswahl und -präsentation von Bedeutung [40]. Die RZA tritt üblicherweise ab dem 50. Lebensjahr auf. Mit zunehmendem Lebensalter tritt eine Abnahme der Immunkompetenz ein [23]. Insbesondere die Thymusfunktion wird defizient, dies zeigt sich insbesondere in einer Zunahme der Infektneigung. Des Weiteren fällt auf, dass die Erkrankung häufiger im Bereich der Städte als in ländlichen Gegenden auftritt. Dies wurde erstmals von Schmidt u. Schulte-Mönting für den Raum Freiburg und Umgebung in den Jahren 1982–1991 festgestellt [29,30]. Die Inzidenzrate der Landbevölkerung war nur halb so hoch wie bei Stadtbewohnern. Elling et al. [11] zeigten ebenfalls, dass die Inzidenzraten für RZA/PMR am höchsten im Stadtbereich von Kopenhagen lag und in ländlichen Bereichen signifikant niedriger war. Reinhold-Keller et al. [26] ermittelten die Gesamtprävalenz der primär systemischen Vaskulitis mit 216 Patienten pro 100.000 Einwohner in Nord- und 195 Patienten in Süddeutschland. Das relative Risiko einer Erkrankung lag in der Stadtbevölkerung 2,25fach höher. Diese Daten lassen spekulieren, dass sich Infekte in eng besiedelten Gegenden schneller ausbreiten können. Sie unterstützen außerdem die Hypothese, dass Infekte den Immunprozess der RZA möglicherweise triggern.

Infekte als mögliche Krankheitstrigger

Es werden Variationen in der geographischen Prävalenz sowie der zeitlichen Fluktuation der RZA angegeben [15]. Diese Beobachtungen weisen möglicherweise auf einen exogen triggernden Faktor hin. Die Erkrankung beginnt häufig wie ein grippaler Infekt mit Fieber, allgemeiner Abgeschlagenheit und Muskelschmerzen. Malmvall u. Bengtsson stellten bei einem Drittel aller untersuchten 68 Patienten mit RZA einen Infekt innerhalb eines Monats vor Ausbruch der Erkrankung fest [22]. Russo et al. fanden einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Infektionen und dem Ausbruch von RZA [28]. In einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie beobachteten sie bei RZA-Patienten 3-mal so viele Infektionen in den letzten vier Monaten vor Ausbruch der RZA wie in der Kontrollgruppe. Als mögliche infektiöse Quelle wurden verschiedene Erreger untersucht. Duhaut et al. beobachteten einen Zusammenhang zwischen der Parainfluenza-Virus-Typ-1- (HPIV1-)Infektion und der RZA [10]. Im Mausmodell führte eine Infektion mit Herpesvirus 68 bei einer Interferon-γ-Rezeptor-defizienten Maus zum Ausbruch einer „Large vessel arteritis“ [39]. Hepatitis-B-Antikörper wurden bei 9 von 12 Patienten mit PMR festgestellt [1]. Gabriel et al. gelang der Nachweis von Parvovirus-B19-DNA mittels PCR in Temporalarterienbiopsien von RZA-Patienten [12]. In eigenen Arbeiten konnten wir erstmals bei 8 von 9 Patienten mit RZA Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) mittels Immunhistochemie und Polymerasekettenreaktion (PCR) im Temporalarteriengewebe von RZA-Patienten nachweisen [36]. Einem anderen Autor gelang es hingegen nicht, diese Ergebnisse zu bestätigen [14]. Welche pathogenetische Relevanz die Präsenz der Bakterien bzw. Viren und welche Bedeutung ihr Nachweis im chronischen Krankheitsprozess der Riesenzellarteriitis hat, ist Gegenstand derzeitiger Untersuchungen.

Allgemeine Risikofaktoren

Als weiterer Risikofaktor wurde in der Literatur der Nikotinabusus herausgestellt [10]. Weibliche Raucher haben ein 6fach höheres Erkrankungsrisiko als Kontrollprobanden. Bei starken Raucherinnen wurde sogar ein 17fach höheres Risiko nachgewiesen. Auch Machado et al. stellten eine statistisch signifikante Beziehung zwischen Nikotinabusus und dem Auftreten einer Arteriitis cranialis fest [21]. Bei Vorliegen einer Arteriosklerose wurde eine 4,5fache Risikozunahme für eine Arteriitis sowohl in einer histologisch positiven als auch einer histologisch negativen Gruppe mit den klinischen Befunden einer Arteriitis festgestellt.

Systemische Manifestationen

Die PMR ist mit der RZA eng verwandt und präsentiert sich häufig mit den gleichen Symptomen. Eine Vaskulitis ist bei der PMR jedoch nicht nachweisbar. Beide Syndrome sind durch eine deutliche Akute-Phase-Reaktion mit Erhöhung des C-reaktiven Proteins sowie der Blutsenkungsgeschwindigkeit gekennzeichnet [4,5]. Dasgupta u. Panayi haben im Jahre 1990 erstmals erhöhte Interleukin-6- (IL-6-)Werte im Serum von Patienten mit PMR und RZA beschrieben [8]. IL-6 wurde als wichtigster Faktor bei der Induktion der an der Akute-Phase-Reaktion beteiligten Parameter identifiziert [13]. Um die Rolle von IL-6 in der Pathogenese der PMR und der RZA zu verstehen, wurde die IL-6-Produktion vor und nach Beginn der Glukokortikoidtherapie untersucht. Eigene Daten zeigten, dass in beiden Syndromen hohe Plasmakonzentrationen von IL-6 vor Beginn der Glukokortikoidtherapie nachweisbar sind. Nach Beginn der Therapie mit Glukokortikoiden kommt es zu einem abrupten Abfall der IL-6-Spiegel im Serum. Zudem wurde eine direkte Korrelation der Symptome mit den IL-6-Konzentrationen festgestellt [27]. IL-6 ist ein Produkt verschiedenster Zelltypen, wie z. B. der Monozyten, Makrophagen, Fibroblasten, Endothel- sowie T-Zellen [9,24,31]. Sowohl bei unbehandelten Patienten mit RZA als auch bei denen mit PMR wurden in etwa 65% der zirkulierenden Monozyten eine Koproduktion von IL-6 und IL-1β nachgewiesen. Die Frequenz der spontan IL-6 produzierenden Monozyten ist bei unbehandelten Patienten beider Erkrankungen etwa 70–80fach erhöht. Tumornekrosefaktor α (TNFα), der ebenfalls zur Gruppe der proinflammatorischen Zytokine gehört, konnte im peripheren Blut nicht erhöht gemessen werden [33].

T-Zell-gesteuerte Erkrankung und Interferon-γ als Schlüsselzytokin

Die Riesenzellarteriitis ist eine T-Zell-gesteuerte Erkrankung. Bei den gewebeinfiltrierenden T-Zellen handelt es sich in der Mehrzahl um CD4+-T-Zellen [3]. Weyand et al. konnten aus Temporalarterienbiopsien von untherapierten Patienten CD4+-T-Zellen isolieren, die in situ durch eine klonale Proliferation charakterisiert sind. Diese Tatsache wird als Reaktion auf einen Antigenkontakt gewertet [41]. Die krankheitsrelevanten T-Zellen sind in der Nähe der Vasa vasorum in der Adventitia lokalisiert. Hier befindet sich die Eintrittspforte der am Entzündungsprozess beteiligten Zellen, und an dieser Stelle findet wahrscheinlich der erste Antigenkontakt statt. Etwa 2–4% der gewebeinfiltrierenden T-Zellen produziert Interferon-γ (IFN-γ) [35]. IFN-γ ist ein proinflammatorisches Schlüsselzytokin in der RZA und ein potenter Makrophagenaktivator [25]. Bei einer Subgruppe von RZA-Patienten sind Fieber, β-Symptomatik, Anämie oder schnelle Körpergewichtsabnahme erste Krankheitszeichen. Gerade diese Patienten können über die deutlich höhere IFN-γ-Produktion von den Patienten mit den typischen Zeichen einer Arteriitis temporalis abgegrenzt werden [6,42].

Aktivierte Makrophagen und ihre verschiedenen Aufgaben

Aktivierte Makrophagen sind die zweite wichtige Komponente des granulomatösen Infiltrats in der RZA. Sie exprimieren Entzündungsmediatoren, die sie zu vielen Funktionen befähigen, wie z. B. zur Antigenpräsentation, Zerstörung und Reparatur von Gewebe und zur Beseitigung von Antigenen [34,43]. In eigenen Arbeiten wurden drei essenzielle Untergruppen von Makrophagen in den entzündlichen Läsionen der Temporalarterie von Patienten mit RZA beschrieben. Die erste Gruppe sezerniert proinflammatorische Zytokine wie z. B. Interleukin-1-beta (IL-1β) und Interleukin-6 (IL-6). Diese Gruppe von Makrophagen unterhält die entzündliche Reaktion und führt zur T-Zell-Stimulation. Die zweite Gruppe produziert Metalloproteinasen, die an der Gewebezerstörung beteiligt sind, und die dritte Subfraktion der Makrophagen beteiligt sich an Reparaturarbeiten in der Wand der Temporalarterie. Weitere Untersuchungen gaben Hinweise auf die Topographie der unterschiedlichen Makrophagenuntergruppen. So befinden sich die „Transforming growth factor beta 1“ (TGFβ1) exprimierenden CD68+-Makrophagen, die gleichzeitig IL-1β und IL-6 koproduzieren, abseits der Gewebezerstörung in der Adventitia, in der Nähe der IFN-γ produzierenden T-Zellen. Die direkt an der Gewebezerstörung beteiligten Makrophagen, die 72-kD-Kollagenase exprimieren, akkumulieren im Bereich der Lamina elastica interna. Durch die Metalloproteinasen werden glatte Muskelzellen mobilisiert. Nach der Penetration durch die Lamina elastica beginnen diese glatten Muskelzellen zu proliferieren und extrazelluläre Matrixproteine abzulagern. Große Mengen an „Platelet-derived growth factor-“ (PDGF-)A und PDGF-B werden in entzündeten Gefäßwandläsionen nachgewiesen [16]. Die Menge von gewebsständigem PDGF korreliert mit dem Grad der Gefäßstenosierung. Der Prozess der intimalen Hyperplasie wird durch intensive Neoangiogenese unterstützt [17]. Die CD68+-Makrophagen, welche in der Intima lokalisiert sind, exprimieren die „inducible nitric oxide synthase“ (iNOS) und nehmen ebenfalls an der Gewebezerstörung teil. In Abb. 1 wird verdeutlicht, dass die CD4+-T-Zellen die entscheidenden Spieler im Pathogeneseprozess der Riesenzellarteriitis darstellen. Dabei bedarf die T-Zell-Aktivierung in der Wand der Arterie spezieller antigenpräsentierender Zellen, der dendritischen Zellen. Aufgrund ihrer Differenzierung übernehmen die gewebsständigen Makrophagen wie oben beschrieben unterschiedliche Funktionen in der Wand der Arterie. Die Strukturen der Gefäßwand selbst bieten die spezifische Grundlage für den Immunprozess der Riesenzellarteriitis und das Zusammenspiel der am Entzündungsprozess beteiligten Zellen.

Abb. 1
figure 1

Die CD4+-T-Zellen sind die entscheidenden Spieler im Pathogeneseprozess der Riesenzellarteriitis (Erläuterung siehe Text). (Modifiziert nach [44])

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Bedeutung der dendritischen Zellen

Bei den dendritischen Zellen (DC) handelt es sich um hochpotente antigenpräsentierende Zellen, welche die T-Zell-vermittelte Immunantwort initiieren und regulieren. Sie besitzen die einzigartige Fähigkeit, naive T-Lymphozyten zu aktivieren [2]. Daneben spielen sie eine wichtige Rolle in der Entwicklung der T-Zell-Toleranz [32]. Zahlenmäßig machen die DC weniger als 0,5% der mononukleären Zellen im Blut aus, sie sind aber in nahezu allen Organen anzutreffen. Gewebeständige DC werden ständig von den im Blut zirkulierenden DC erneuert. Die Mehrzahl der DC im peripheren Gewebe in situ gehört dem immaturen Phänotyp an. Die unreifen DC können sehr effektiv Antigene aufnehmen. Kommt es zum Antigenkontakt, differenzieren die immaturen Zellen zu reifen DC und potenten Produzenten von Zyto- und Chemokinen. In diesem Stadium besitzen diese Zellen die außergewöhnliche Fähigkeit zur T-Zell-Stimulation. Sie beweisen sich als in der Pathogenese der RZA entscheidende Zellen. Granulomatöse Infiltrate in Temporalarterien von unbehandelten Patienten mit RZA enthalten eine Vielzahl reifer DC in der Adventitia und den anderen Regionen der Arterienwand. Krupa et al. berichten von hochaktivierten DC in den granulomatösen Formationen bei RZA. Zeichen für den Aktivierungszustand der DC ist die Expression der Oberflächenmarker CD83 und CD86. Beide Marker senden kostimulierende Signale aus und triggern somit die T-Zell-Aktivierung. Die gewebsständigen DC produzieren Interleukin-6 sowie Interleukin-18 und synthetisieren Chemokine wie CCL18, CCL19 und CCL21, die DC anlocken und in der Temporalarterie ansässig werden lassen. Die Untersuchungen zeigen auch, dass in Temporalarterien von unbehandelten Patienten mit RZA DC neben den Chemokinen auch den passenden Rezeptor CCR7 exprimieren. Somit sind die DC im Granulom gefangen und unterhalten den Krankheitsprozess, anstatt Antigene zu den lymphatischen Organen zu transportieren. Des Weiteren exprimieren die DC den Korezeptor CD86, welcher für die erfolgreiche Interaktion mit T-Zellen erforderlich ist [19]. Weitere eigene Daten beweisen die unmittelbare Nachbarschaft von DC und aktivierten CD4+-T-Zellen in granulomatösen Infiltraten in Temporalarterienbiopsien von Patienten mit RZA ([37]; Abb. 2).

Abb. 2
figure 2

In der Arterie von unbehandelten Patienten mit Riesenzellarteriitis sind die dendritischen Zellen (DC) hochaktiviert (Erläuterung siehe Text). (Modifiziert nach [45])

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Die Riesenzellarteriitis ist eine granulomatöse Vaskulitis der mittleren und großen Arterien, die klinisch sehr rasch auf die Applikation von Glukokortikoiden anspricht. Unter Glukokortikoidtherapie kommt es zu einem raschen Abfall der Anzahl von gewebsständigen DC in der Temporalarterie. Der Grund hierfür ist die Induktion des programmierten Zelltods (Apoptose). Neben den DC sind T-Zellen und Makrophagen an der Apoptose in der Temporalarterie beteiligt. Die Apoptose ist in Abb. 3 durch die roten Punkte in den Zellkernen der am Entzündungsprozess beteiligten Zellen gekennzeichnet, welche repräsentativ für die DNA-Fragmentation unter Glukokortikoidtherapie stehen. Das proapoptotische Enzym Caspase 3 wird unterstützend von DC in der Temporalarterie von Patienten mit RZA nach Beginn der Glukokortikoidtherapie exprimiert. Die Untersuchungen der Temporalarterie auf CCL19 und CCL21 zeigen, dass diese Chemokine in der erkrankten Arterie in hohem Maße vorhanden sind und ebenfalls mit der Dauer der Glukokortikoidtherapie abnehmen. Da diese Chemokine chemotaktische Effekte auf reife DC aufweisen und den komplementären Rezeptor CCR7 exprimieren, fördern sie im Krankheitsprozess die Migration der reifen DC zu den T-Zell-reichen Regionen, wo das Antigen den naiven T-Zellen präsentiert wird. Dies bedeutet, dass unter Glukokortikoidbehandlung weniger periphere DC ins Granulom einwandern, da der chemotaktische Anreiz fehlt. Somit trägt die Hemmung der Zellimmigration neben der Apoptose als zweiter Mechanismus zur Normalisierung der DC im Gewebe bei ([38]; Abb. 3).

Abb. 3
figure 3

Unter Glukokortikoidtherapie kommt es zu einem raschen Abfall der Anzahl von gewebsständigen DC in der Temporalarterie. Der Grund hierfür ist die Induktion des programmierten Zelltods (Apoptose, gekennzeichnet durch rote Punkte in den Zellkernen der am Entzündungsprozess beteiligten Zellen). (Modifiziert nach [45])

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Fazit für die Praxis

Um die Wirkweise von Glukokortikoiden auf funktioneller Ebene zu ermitteln, werden weiterführende gentechnologische Untersuchungen hilfreich sein. In eigenen weiterführenden Untersuchungen werden DC von Patienten mit RZA im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden auf genetische Fingerabdrücke untersucht, welche die Glukokortikoide hinterlassen. Im Rahmen der Genanalyse kann ermittelt werden, ob es für die RZA krankheitsrelevante genetische Polymorphismen gibt, die zur Frühdiagnostik und prognostischen Therapiestratifizierung eingesetzt werden können. Zudem wird ermittelt, welche Signaltransduktionswege in vivo und in vitro von Glukokortikoiden reguliert werden und somit für die immunsuppressive Wirkung verantwortlich sind. Diese Daten sollen langfristig helfen, alternative Therapieformen mit optimierter Wirkweise entwickeln zu können.