Ein Großteil der Bevölkerung ist von unterschiedlichen Gelenkerkrankungen betroffen, sodass sich in Deutschland 15% der Einwohner mindestens einmal im Jahr damit in ärztliche Behandlung begeben. An den Gelenken manifestiert sich eine Vielzahl von Erkrankungen, die degenerativer, primär entzündlicher, metabolischer oder neoplastischer Natur sind. Die meisten dieser Krankheiten eint, dass sie chronisch verlaufen und mit Schmerzen und Bewegungseinschränkungen einhergehen. Während ein kleinerer Teil dieser Erkrankungen spezifische histopathologische Veränderungen zeigt (z. B. Tuberkulose, Gicht, Riesenzelltumor), lässt sich die Mehrzahl der Fälle mittels eines Synovialitis-Scores mit relativ hoher Sensitivität und Spezifität dem degenerativen bzw. dem primär entzündlichen Formenkreis zuordnen, sodass das Konzept der so genannten chronischen unspezifischen Synovialitis weitgehend vermeidbar geworden ist.

In der Regel wird die Diagnose sowohl degenerativer als auch entzündlicher Gelenkerkrankungen anhand klinischer Kriterien gestellt. Bei ihren Kriterien zur Diagnose der RA hatte die American Rheumatism Association (ARA) in ihrer ursprünglichen Version von 1958 auch histologische Aspekte einbezogen; diese wurden in die modifizierten Kriterien von 1987 jedoch nicht mehr aufgenommen. Grund dafür war weniger die Aussagekraft der Biopsate – die Spezifität wurde mit 95,0% und die Exaktheit mit 68,7% angegeben – als vielmehr die Tatsache, dass eine Biopsie von niedergelassenen Rheumatologen nur selten durchgeführt wurde [2].

Zur Befundsicherung oder zur Klärung uncharakteristischer Krankheitsbilder wird heute die histopathologische Untersuchung von Synovialisbiopsaten wieder zunehmend herangezogen. Außerdem ist die pathologische Untersuchung bei der Einsendung von therapeutischen Synovialektomiepräparaten gefragt. Allerdings ist die Wertigkeit der histopathologischen Diagnostik je nach Erkrankung sehr variabel [4]. Ein kleinerer Teil der sich im Gelenk manifestierenden Krankheiten zeichnet sich durch spezifische Veränderungen aus und ermöglicht eine definitive Diagnose durch den Pathologen. Bei einem größeren Teil der Gelenkerkrankungen ist die histopathologische Diagnostik dadurch eingeschränkt, dass nur uncharakteristische Befunde zu erheben sind. Für diese Fälle wurde ein Gradierungssystem, der so genannte Synovialitis-Score erstellt, der die immunologischen Vorgänge in der Synovialmembran berücksichtigt [5, 6, 7], um die Synovialitisdiagnostik zu standardisieren und die Wertigkeit der histopathologischen Diagnostik zu erhöhen.

Diagnostischer Algorithmus

Die Verwendung dieses Synovialitis-Scores als diagnostisches Hilfsmittel lässt sich in einen allgemeinen Algorithmus zur Beurteilung von Synovialisproben integrieren, welchen wir in Form des in Abb. 1 dargestellten Flussdiagramms wiedergeben.

Abb. 1
figure 1

Algorithmus zur standardisierten histopathologischen Beurteilung chronischer Synovialitiden (PVNS pigmentierte villonoduläre Synovialitis, KPPD Kalziumpyrophosphatdihydrat-Arthropathie)

Full size image

Gutartige Tumoren

Prinzipiell können in Synovialispräparaten neben entzündlichen Veränderungen auch Tumoren vorkommen. Am häufigsten ist dabei mit der diffusen Variante des tenosynovialen Riesenzelltumors (frühere Bezeichnung pigmentierte villonoduläre Synovialitis/PVNS) zu rechnen [16]. Arthroskopisch zeigt sich eine villös oder nodulär umgebaute, sandfarbene bis bräunliche Synovialmembran, welche aus Sicht des Klinikers Ähnlichkeit mit einer rheumatoiden Synovialitis zeigt.

Das histologische Bild der PVNS ist in den meisten Fällen unverwechselbar. Das synoviale Stroma ist dicht angefüllt von Makrophagen und multinukleären Riesenzellen, die mit Hämosiderin beladen sind (Abb. 2 a). Die Diagnostik wird durch eine Berliner-Blau-Färbung komplettiert, um die ausgeprägten Hämosiderindepositionen darzustellen, welche nicht nur oberflächennah sondern auch in der Tiefe des Präparates zu finden sein sollten.

Abb. 2
figure 2

Gutartige Tumoren der Synovialis. a Villöse Synovialzotten mit dicht gelagerten Makrophagen (Pfeilspitzen) und multinukleären Riesenzellen (Pfeile) bei PVNS (HE-Färbung, Vergr. 200:1). b Knotiges Proliferat von Fettzellen (Pfeile) mit Verdrängung des synovialen Stromas entsprechend einem Lipoma arborescens (HE-Färbung, Vergr. 50:1). c Dicht gelagerte Makrophagen (Pfeile) mit homogenem, blass-basophilem Zytoplasma bei Mannosidose (HE-Färbung, Vergr. 400:1)

Full size image

Andere gutartige Tumoren, die gelegentlich in der Synovialmembran vorkommen, sind die synoviale Chondromatose, das Lipoma arborescens sowie Hämangiome (Abb. 2 b; [11]). Letztlich manifestiert sich auch die heterogene Gruppe der so genannten Speichererkrankungen, insbesondere der M. Fabry, M. Farber, M. Gaucher, die Mukopolysaccharidosen, die Mukolipoidosen und die Mannosidose, in der Synovialmembran. Diese zeichnen sich durch eine Vermehrung von Makrophagen, Schaumzellen oder Fibroblasten aus (Abb. 2 c; [9]). Die primäre Diagnostik dieser seltenen Krankheitsbilder ist in den meisten Fällen bereits klinisch und humangenetisch erfolgt, und die Synovialisbiopsie dient der Sicherung der Organmanifestation im Gelenk.

Kristallarthropathien

Der große Bereich der Entzündungen der Synovialmembran lässt sich ebenfalls weiter unterteilen. Zunächst sind die kristallinduzierten Erkrankungen zu nennen, welche klinisch sowohl unter einem akut-entzündlichen als auch unter einem chronischen Bild auftreten können. Histologisch zeichnen sie sich durch Kristalldepositionen und einen unterschiedlich stark ausgeprägten Entzündungsbefund aus.

Bei der Arthritis urica wird die Läsion durch Präzipitate von Natriumurat ausgelöst. Diese sind histologisch nur dann erkennbar, wenn die Probe in Alkohol fixiert wurde, da wässrige Medien die Uratkristalle herauslösen. Es handelt sich um nadelförmige Kristalle, die charakteristischerweise zu Büscheln, aber auch zu dichten rundlichen Aggregaten gelagert sind und eine starke polarisationsoptische Doppelbrechung aufweisen [14]. Sollten aufgrund der Gewebeprozessierung sämtliche Kristalle herausgelöst worden sein, so lassen sich histologisch die Lücken noch als Negativbilder identifizieren. Die Kristalle sind stets umgeben von Fremdkörperriesenzellen, Makrophagen und Fibroblasten. Je nach Schweregrad der Entzündung kommen Lymphozyten und neutrophile Granulozyten dazu, und die synoviale Deckzellschicht ist hyperplastisch und fibrinbelegt (Abb. 3 a).

Abb. 3
figure 3

Veränderungen der Synovialis bei Kristallarthropathien. a Dichte Präzipitate von Uratkristallen (Pfeile), umgeben von Riesenzellen und einem entzündlichen Infiltrat aus Makrophagen und wenigen Lymphozyten und Granulozyten (Pfeilspitzen) bei der Gicht (HE-Färbung, Vergr. 200:1). b Im Vergleich dazu zeigt die Pseudogicht nahezu keine Entzündungszellen, die KPPD-Depositionen (Pfeile) zeigen einen etwas graueren Farbton (HE-Färbung, Vergr. 100:1)

Full size image

Die so genannte Pseudogicht oder Chondrokalzinose wird durch Depositionen von Kalziumpyrophosphatdihydrat (KPPD) hervorgerufen und lässt sich von der Arthritis urica unterscheiden. Die Kristalle sind nicht nadelförmig, sondern feingranulär und zu rundlichen Aggregaten gelagert, welche in der HE-Färbung eine leichte Basophilie zeigen und polarisationsoptisch eine geringere Doppelbrechung aufweisen als die Uratkristalle – sofern sie nicht durch Entkalkung oder zu lange Fixierung aus dem Gewebe herausgelöst wurden [3]. KPPD-Depositionen sind ebenfalls in Fremdkörpergranulome eingebettet, entzündliche Infiltrate durch Lymphozyten oder Granulozyten sind jedoch schwächer ausgeprägt (Abb. 3 b).

Granulomatöse Synovialitiden

Die nichtkristallinduzierten Entzündungen können granulomatös oder unspezifisch sein. Sollten histomorphologisch Granulome nachweisbar sein, so kommen Sarkoidose, Tuberkulose, RA und Fremdkörperreaktionen in Betracht. Ein Problem in der Diagnostik der RA ist allerdings, dass in Synovialisbioptaten häufig keine Granulome anzutreffen sind und das Bild uncharakteristisch ist. Aus diesem Grund wird auf die RA unter den nichtgranulomatösen Synovialitiden eingegangen.

Eine Tuberkulose kann sich auf hämatogenem Wege in der Synovialmembran manifestieren, was bei etwa 2% der Tuberkulosepatienten vorkommt [18]. Auch nach Tierbissen sowie dem Baden in Flüssen und Seen kommt es zu synovialen Manifestationen einer Mykobakteriose, die in solchen Fällen allerdings weniger die Gelenke, sondern vielmehr die Sehnenscheiden befällt. Histomorphologisch können typische epitheloidzellige Granulome mit zentraler Nekrose und Langhans-Riesenzellen vorkommen, jedoch sind die Befunde häufig auch weniger deutlich ausgeprägt, und die zentralen Nekrosen können fehlen (Abb. 4; [10]). Gelegentlich sind mittels Ziehl-Neelsen-Färbung säurefeste Stäbchen nachweisbar. Eine PCR-Untersuchung des Paraffinmaterials auf mykobakterielles Genomäquivalent verfügt über eine wesentlich höhere Sensitivität als die Färbung und erlaubt außerdem eine Subspezifikation der Mykobakterienstämme, beispielsweise M. tuberculosis, M. bovis oder M. marinum.

Abb. 4
figure 4

Bei der tuberkulösen Synovialitis weisen die Granulome (Pfeile) nicht notwendigerweise zentrale Nekrosen auf (HE-Färbung, Vergr. 100:1)

Full size image

Kleine oder abortive Granulome können auch bei der Brucellose auftreten, die durch intrazytoplasmatische gramnegative Stäbchen hervorgerufen wird und klinisch einen akuteren Verlauf als die Tuberkulose zeigt, histologisch aber nicht sicher von dieser zu unterscheiden ist. Insbesondere in Europa ist die Brucellose sehr selten, aber aufgrund des weltweiten Tourismus und bei Einwanderern sollte sie in die Differenzialdiagnose mit einbezogen werden [1].

Die Sarkoidose kann sich gelegentlich in der Synovialmembran manifestieren. Insbesondere im akuten Stadium können arthritische Beschwerden auftreten. Histologisch finden sich epitheloidzellige Granulome mit Riesenzellen ohne zentrale Nekrosen, es können aber auch uncharakteristische Aggregate von Lymphozyten vorliegen [12]. Zum Ausschluss einer Tuberkulose sollte eine PCR-Untersuchung erfolgen und der Befund im Kontext des klinischen Bildes gesehen werden.

Traumatisch oder iatrogen in die Gelenkregion eingebrachte Fremdkörper (z. B. Kakteen- oder Seeigelstachel, Nahtmaterial) führen zu Granulomen und lassen sich konventionell-histologisch oder polarisationsoptisch darstellen. Intra- und paraartikuläre Injektionen von Glukokortikoiden werden mit dem Ziel einer akuten Entzündungshemmung bei RA-Patienten gelegentlich durchgeführt und können zu Nekrosen führen, in denen sich Lücken herausgelöster Kortikoidkristalle finden. Weiterhin können Verkalkungen auftreten sowie Aggregate von Lymphozyten, Makrophagen und Touton-Riesenzellen, sodass ein granulomartiger Aspekt entsteht [8].

Floride, eitrige Synovialitis

Das klinische Bild einer floriden Synovialitis kann zu einer Synovialisbiopsie Anlass geben, da der Verdacht auf einen akuten Schub einer RA bestehen kann und eine bakterielle Arthritis ausgeschlossen bzw. belegt werden soll. Die floride, bakterielle Synovialitis zeichnet sich durch Ansammlung von neutrophilen Granulozyten und Fibrinpräzipitate auf einer teilweise ulzerierten synovialen Deckzellschicht aus. Darunter findet sich ein kapillarreiches Granulationsgewebe, welches ebenfalls von Granulozyten durchsetzt ist oder bei subakutem Verlauf hauptsächlich Lymphozyten und Plasmazellen enthält (Abb. 5; [10]).

Abb. 5
figure 5

Floride unspezifische bakterielle Synovialitis mit Fibrinbelag und neutrophilen Granulozyten an der Oberfläche (Pfeile) und einem zelldichten Granulationsgewebe im synovialen Stroma (Pfeilspitzen; HE-Färbung, Vergr. 50:1)

Full size image

Chronische Synovialitiden

Alle übrigen, chronischen Synovialitiden zeichnen sich unabhängig von der Ätiologie durch 3 wesentliche Kompartimente aus:

  1. 1.

    die Verbreiterung der synovialen Deckzellschicht, welche sich histomorphologisch gut vom synovialen Stroma abgrenzen lässt,

  2. 2.

    eine Aktivierung der residenten Zellen (synoviale Fibroblasten, Kapillaren), welche durch ein charakteristisches destruktives Potenzial gekennzeichnet sein kann [13],

  3. 3.

    das inflammatorische Infiltrat, welches unterschiedliche Aktivierungsmuster von B-Lymphozyten bei degenerativen und primär entzündlichen Gelenkerkrankungen erkennen lässt [5].

Die Anwendung des Synovialitis-Scores empfiehlt sich für uncharakteristische histologische Bilder und nicht für Fälle, in denen beispielsweise aufgrund von Kristalldepositionen oder rheumatoiden Granulomen bereits eine konkrete Diagnose gestellt werden kann.

Befunderhebung anhand des Synovialitis-Scores

Zur Erhebung des Synovialitis-Scores werden die 3 oben genannten Kompartimente herangezogen. Jedes Element wird separat semiquantitativ von 0 (entspricht Normalbefund) bis 3 (entspricht maximaler pathologischer Veränderung) gradiert, anschließend werden die 3 Punktwerte addiert, wobei 0 und 1 Punkt einem Normalbefund entsprechen, 2–4 Punkte einer Low-grade-Synovialitis und 5–9 Punkte einer High-grade-Synovialitis (Tab.1).

Tab. 1 Gradierung der 3 Kompartimente der chronischen Synovialitis anhand des Synovialitis-Scores
Full size table

Zur Testung dieses Scores wurde eine Untersuchung an 559 Synovialektomiepräparaten und 59 Biopsaten von insgesamt 618 Patienten durchgeführt, deren klinische Diagnose bekannt war. Hierbei ergaben sich für die einzelnen klinischen Diagnosen folgende Medianwerte (arithmetisches Mittel) der Synovialitis-Scores:

  • Kontrollproben: 1 (0,72),

  • Arthrose: 2 (2,33),

  • posttraumatische Arthritis: 2 (2,06),

  • Psoriasisarthritis: 3 (3,58),

  • reaktive Arthritis: 5 (5,22),

  • rheumatoide Arthritis: 5 (4,85).

Die Unterschiede in den Synovialitis-Scorewerten zwischen den degenerativen und den rheumatischen Erkrankungen waren signifikant, und der Befund einer High-grade-Synovialitis als diagnostisches Kriterium für eine rheumatische Erkrankung besaß eine Sensitivität von 60,5% und eine Spezifität von 95,5% [6, 7].

Innerhalb der High-grade-Synovialitiden ist eine sichere Unterscheidung zwischen Psoriasisarthritis, reaktiver Arthritis und RA nicht möglich, es sei denn, es liegen rheumatoide Granulome vor. In diesem Fall empfiehlt es sich, noch eine Typisierung nach den von Stiehl vorgeschlagenen Kriterien in den Befund aufzunehmen.

  • Ein Typ I liegt vor, wenn die Entzündung durch das lymphoplasamzelluläre Infiltrat dominiert wird (Abb. 6 a). Er geht gegenüber dem Typ II mit einer besseren Prognose einher.

    Abb. 6
    figure 6

    Typisierung nach Stiehl. a High-grade-Synovialitis mit einem dichten, follikelartigen lymphozytären Entzündungsinfiltrat (Pfeile), bei klinischer Angabe einer RA entsprechend einem Typ I nach Stiehl (HE-Färbung, Vergr. 50:1). b Synovialiszotte mit Proliferation der Zellen des synovialen Stromas und mehreren rheumatoiden Granulomen (Pfeile), entsprechend einem Typ II nach Stiehl (HE-Färbung, Vergr. 50:1). c Low-grade-Synovialitis bei Arthrose mit etlichen avitalen Knochenfragmenten (Pfeile), entsprechend einer Detritussynovialitis (HE-Färbung, Vergr. 100:1)

    Full size image

  • Im Typ II bestimmt die Aktivierung des synovialen Stromas das Bild (Abb. 6 b), hier finden sich auch häufiger Granulome.

  • Unter Typ III werden die Mischbilder der erstgenannten Typen zusammengefasst [17].

Bei den Low-grade-Synovialitiden finden sich häufig avitale Knorpel- und Knochenfragmente im synovialen Stroma, welche von einer Fremdkörperreaktion umgeben sind. Dieser Befund, der im Rahmen der Arthrose oder eines Traumas auftreten kann, wird als Detritussynovialitis bezeichnet (Abb. 6 c).

Diagnostische Wertigkeit des Synovialitis-Scores

Synovialektomiepräparate werden von Orthopäden bzw. Unfallchirurgen im Rahmen von therapeutischen Synovialektomien und bei Implantationen einer Gelenkendoprothese an den Pathologen geschickt. Üblicherweise fragen dabei die Kliniker nach einem histomorphologischen Anhalt für die Grunderkrankung des Patienten, da beispielsweise bei Arthrosepatienten präoperativ meist keine erschöpfende rheumatologische Untersuchung stattgefunden hat. Die Grunderkrankung hat einen Einfluss auf den Erfolg einer Endoprothesenimplantation, und es wurde gezeigt, dass bei Patienten mit rheumatischer Erkrankung die Prothesenstandzeit signifikant kürzer ist als bei Arthrosepatienten.

Rheumatologen wiederum senden häufiger Synovialisbiopsate von Patienten mit einer Monarthritis oder einer so genannten undifferenzierten Oligoarthritis ein, bei denen die ACR- oder ARA-Kriterien nicht vollständig erfüllt sind, aber dennoch ein dringender Verdacht auf RA besteht. In solchen Fällen ist der histologische Befund letztlich entscheidend für den Beginn oder die Ablehnung einer spezifischen antirheumatischen Therapie. Ein Problem bei der Beurteilung der Biopsate ist die Heterogenität der Entzündung im Gelenk. Die histopathologische Diagnostik wird durch die Übermittlung genauer anamnestischer Angaben, Laborbefunde und endoskopischer Aspekte verbessert. Im Idealfall sollte die Entnahmestelle des Biopsats genau dokumentiert und beschrieben werden [15].

Der sinnvolle Einsatz des Synovialitis-Scores sei an einem Bespielfall erläutert: Übersandt wurden mehrere Synovialisbiopsate aus dem rechten Knie eines 22-jährigen Mannes. Anamnestisch sei ein Jahr vor der Arthroskopie ein Trauma erfolgt, der Patient habe jedoch das Gelenk kontinuierlich weiter belastet, da er professionell Sport betreibe. Aufgrund progredienter Schmerzen habe er sich letztlich einer Arthroskopie unterzogen. Klinisch standen angesichts eines eindrucksvollen endoskopischen Befundes die Differenzialdiagnosen RA und PVNS im Vordergrund (Abb. 7, Insert). Histologisch fanden sich eine geringgradige Verbreiterung der synovialen Deckzellschicht (1 Punkt), eine geringe Zunahme der Dichte der residenten Zellen (1 Punkt) sowie ein schütteres lymphozytäres entzündliches Infiltrat (1 Punkt; Abb. 7). Der Befund (Score 1+1+1=3) entsprach somit einer Low-grade-Synovialitis und war daher gut mit einer posttraumatischen Arthropathie vereinbar. Eine Erkrankung aus dem rheumatischen Formenkreis war aufgrund des Scorewertes <5 unwahrscheinlich, und für eine PVNS ergab sich kein Anhalt.

Abb. 7
figure 7

Arthroskopischer Befund eines 22-jährigen Sportlers bei Zustand nach Trauma 12 Monate vor der Aufnahme. Die Synovialmembran ist bräunlich verfärbt und villonodulär konfiguriert (Insert). Histologisch zeigten sich eine geringgradig verbreiterte synoviale Deckzellschicht (1 Punkt), eine geringgradige Vermehrung der Kapillaren und Fibroblasten (1 Punkt) und ein geringgradiges entzündliches Infiltrat (1 Punkt), vereinbar mit einer posttraumatischen Arthritis (HE-Färbung, Vergr. 400:1)

Full size image

Fazit für die Praxis

Bei der Beurteilung von Synovialektomiepräparaten und Synovialisbioptaten ist eine Vielzahl entzündlicher und nichtentzündlicher Diagnosen zu berücksichtigen. Insbesondere für Entzündungsbefunde mit uncharakteristischen Veränderungen ist die Anwendung des Synovialitis-Scores empfehlenswert, da er eine standardisierte Diagnostik ermöglicht und den Befund entweder dem degenerativen oder dem rheumatischen Formenkreis zuordnen lässt. Zur Erhebung des Synovialitis-Scores sind HE-Färbungen ausreichend. Bei dem Verdacht auf eine diffuse Variante des tenosynovialen Riesenzelltumors sollte eine Eisenfärbung durchgeführt werden. Bei Anhalt für infektiöse Synovialitiden empfehlen sich eine PAS- und Gram-Färbung und zum Ausschluss von Kristallarthropathien eine polarisationsoptische Untersuchung. Bei Verdacht auf Mykobakterien oder seltenere Infektionskrankheiten wie Brucellose sollte eine Erregerdiagnostik mittels PCR erfolgen.