Im ersten Bericht aus dem Konsiliardienst für Uropathologie wurden die verschiedenen Formen des Prostatakarzinoms und die zur Differenzialdiagnose gehörenden Läsionen wie prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN), atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH), sklerosierende Adenose und Basalzellhyperplasie abgehandelt [15]. Arbeiten hinsichtlich der Wertigkeit der zumeist basalzellfreien atypischen mikroglandulären Proliferationen folgten später [2, 3, 9, 13, 15, 16, 17]. Voraussetzung war und ist auch noch heute ausreichendes Untersuchungsmaterial, das zur diagnostischen Analyse zur Verfügung steht.

Seit dem ersten Bericht hat nicht nur die Anzahl der bioptischen Eingriffe an der Prostata massiv zugenommen, sondern auch die Zahl der Biopsien pro Patient. Sie ist von damals (1995) üblicherweise 2 (je Lappen eine Biopsie) auf mindestens 6 bzw. 12 Stanzen angestiegen [14]. Im Rahmen dieser ausgeweiteten stanzbioptischen Diagnostik werden immer häufiger winzige, oft nur aus 2–3 Drüsenschläuchen bestehende, suspekte Prostataläsionen beschrieben. Deren Differenzialdiagnostik schwankt zwischen Karzinom, High-grade-PIN und atypischen mikroglandulären Proliferaten [2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 17]. Von der Diagnose „Prostatakarzinom „ mit allen ihren therapeutischen Konsequenzen wird häufig Abstand genommen, da 2 oder 3 atypische Drüsenschläuche für die Sicherheit der Diagnose als nicht ausreichend angesehen werden. Mit der Frage „halten Sie die Diagnose Prostatakarzinom anhand der Winzigkeit des atypischen Befundes für sicher“ wird der Konsiliardienst für Uropathologie jeden Tag mehrfach konfrontiert [5, 6].

Seit Einführung der immunhistochemischen Analysen mit Basalzellenzytokeratinen und dem Tumormarker AMACR/P504S ist es möglich, einen Teil solcher winzigen Prostataläsionen weiter aufzuklären [1, 7, 12, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30]. Aus diesem Grund wurden aus dem Untersuchungsgut des Konsiliardienstes 1041 Fälle aus dem Jahr 2003 für die Beantwortung der oben genannte Fragestellung ausgewertet.

Material und Methode

Von 1041 Patienten aus dem Untersuchungsjahr 2003 wurden 1021 Stanzbiopsien und 20 durch transurethrale Resektion gewonnene Spanmaterialproben aus der Prostata nach üblicher 4%iger Formalinfixierung und Paraplasteinbettung zu Hämatoxylin-Eosin-gefärbten Schnittpräparaten aufgearbeitet, extern befundet und aus dem gesamten Bundesgebiet zur konsiliarischen Begutachtung nach Singen geschickt (Abb. 1). Teilweise waren neben den HE-Schnitten auch immunhistologische Präparate mit einer Basalzellenfärbung, entweder CK 5/6, 34βE12 oder p63, beigefügt. Prinzipiell wurden jedoch im eigenen Labor neue HE-Schnitte angefertigt und, wenn notwendig, nach der ABC-Methode IHC-Reaktionen gegen Basalzellenzytokeratin Klon 34βE12 oder p63 und gegen α-Methyl-CoA-Razemase (AMACR/P504S) durchgeführt [24, 28].

Abb. 1
figure 1

Übersicht über die eingesandten uropathologischen Konsiliarfälle von 1989–2003

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Bei Anwendung der Basalzellenmarker waren normale Drüsenstrukturen die endogene Positivkontrolle. Bei der Reaktion mit P504S wurde die Kontrolle jeweils über einen externen Prostatakarzinomschnitt geführt. Bei den Basalzellenmarkern wurde die Expression zytoplasmatisch oder nukleär entweder als positiv oder negativ eingestuft. Die zytoplasmatischen Färbeintensitäten bei der P504S-Reaktion wurden mit stark (+++), mäßig (++), schwach (+) oder negativ (−) bewertet [30]. Die Karzinomdiagnose wurde gesichert, wenn der Basalzellenmarker negativ und die Expression von P504S stark bzw. mäßig ausgeprägt waren. Die so festgestellten Diagnosen wurden mit denen der Einsender verglichen und überprüft, in welchem Prozentsatz sie per HE-Schnitt oder durch zusätzliche IHC gesichert werden konnten.

In allen Fällen handelte es sich bei den suspekten atypischen Arealen in den Präparaten jeweils um kleinste Bezirke, im Mittel aus 2–5 Drüsen bestehend. Die Fragestellungen waren

  1. 1.

    Sicherung oder Ausschluss eines Prostatakarzinoms

    Eine Bestätigung oder Änderung des Gradings nach Gleason waren nur vereinzelt möglich, da entsprechende Mitteilungen nicht erfolgten.

  2. 2.

    Wenn kein Karzinom gesichert werden konnte, entsprach die endgültige Diagnose in einem Teil der Fälle auch wieder basalzellfreien, aber P504S-negativen atypischen mikroglandulären Proliferationen oder suspekten Prostataläsionen.

Ergebnisse

Die eingesandten Diagnosen sind Tabelle 1 zu entnehmen. In 166 Fällen wurde keine Diagnose mitgeteilt. In 1,0% (11/1041) wurden extern Karzinome diagnostiziert, die nicht bestätigt werden konnten. Alle Prostatakarzinom-Erstdiagnosen (n=407) konnten bestätigt werden. In 223 Fällen wurde der Verdacht auf ein Karzinom ausgesprochen.

Tabelle 1 Einsenderdiagnosen (n=1041)
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Die Diagnosen des Konsiliardiensts lauteten:

  • Adenokarzinom der Prostata

    Diese Diagnose wurde in 654/1041 Fällen gestellt (Tabelle 2). Die Verteilung des Gleason-Gradings ist Tabelle 3 zu entnehmen. Die Low-grade-Karzinome (Gleason-Scores 3–6) überwogen mit 67,5%.

    Tabelle 2 Diagnosen des Konsiliardienstes (n=1041)
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    Tabelle 3 Gleason-Grading (n=654)
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  • Atypische mikroglanduläre Proliferate

    Sie wurden in 28,2% der Fälle (293/1041) diagnostiziert (Tabelle 2), 28,1% davon waren basalzellfrei (Tabelle 4).

    Tabelle 4 Anwendung von Basalzellenmarker CK 34βE12 oder p63
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  • High-grade-PIN-Drüsen

    Sie fanden sich in 2,4% der Fälle.

  • Unauffällige Befunde

    Sie lagen in 6,2% der Fälle vor (Tabelle 2).

Kontrollbiopsien wurden bei den suspekten Drüsenläsionen empfohlen.

IHC-Reaktionen

Die Basalzellen wurde in 873/1041 (83,9%) Fällen dargestellt. Bei 578 von 654 Karzinomen lag eine negative Basalzellreaktion mit p63 oder CK34βE12 vor. Die atypischen mikroglandulären Proliferate oder auch suspekten Befunde (n=247) zeigten in 55,6% eine positive und in 28,1% eine negative Reaktion der angewandten Basalzellmarker. 20 Fälle von HGPIN-Drüsen zeigten eine fragmentierte Basalzellenlage. In 6 Fällen fehlte diese. Die unauffälligen Drüsen wiesen eine geschlossene Basalzellenlage auf (Tabelle 4).

Der Nachweis des Tumormarkers AMACR/P504S konnte bei 559 von 1041 Fällen nicht durchgeführt werden. Entweder lag kein Blockmaterial vor oder — was am häufigsten der Fall war — die suspekten Drüsen waren in den ICH-Schnitten nicht mehr getroffen. .An 341 eingesandten Fällen mit den Diagnosen „Verdacht auf Karzinom“ bzw. „atypischen mikroglandulären Proliferationen“ konnte die Färbeintensität des Tumormarker P504S überprüft werden. Von den Einsenderdiagnosen konnten 151/341 (44,3%) winzige Prostatakarzinome bei negativer Basalzellenreaktion durch starke bis mäßiggradige P504S-Expression gesichert werden. In 23 Fällen war die P504S-Anfärbbarkeit nicht ausreichend bzw. fehlte (Tabelle 5). Weitere 58 Adenokarzinome konnten aus den Einsenderdiagnose „Prostatakarzinom“ durch die immunhistochemische Kombination p63 und P504S gesichert bzw. bestätigt werden (Abb. 2, 3, 4).

Tabelle 5 AMACR/P504S-Reaktion
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Abb. 2
figure 2

Winziger Herd einer atypischen mikroglandulären Proliferation in einer Prostatastanzbiopsie mit Verdacht auf Prostatakarzinom, a HE-Färbung, b negative Reaktion der Drüsen mit dem Basalzellenmarker p63, verstärkt Verdacht auf Prostatakarzinom — aber: keine prominenten Nukleolen nachweisbar, IHC, ABC-Methode, c negativer Ausfall der P504S-Reaktion, IHC, ABC-Methode, endgültige Diagnose: kontrollbedürftige atypische basalzellfreie mikroglanduläre Proliferation in der Prostata

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Abb. 3
figure 3

Winzige atypische mikroglanduläre Proliferate in einer Stanzbiopsie aus der Prostata mit Verdacht auf Prostatakarzinom, a HE-Färbung, b negativer Ausfall der Basalzellenfärbung mit p63, positive endogene Kontrolle in normoglandulären Drüsen, IHC, ABC-Methode, c deutlich positiver Ausfall in den atypischen Drüsenepithelien durch den Tumormarker P504S, IHC, ABC-Methode, endgültige Diagnose: kleine Herde eines Adenokarzinoms der Prostata, Gleason 2+3

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Abb. 4
figure 4

Winziger atypischer Drüsenkomplex in einer Prostatastanze, a HE-Färbung (Vergr.: 1:10), b stärkere Vergrößerung (1:20): kein sicherer Nachweis von Basalzellen, suspekter Befund mit Verdacht auf Karzinom, c basalzellenfreie Drüsen, p63-IHC, ABC-Methode, d kräftige, diffus zytoplasmatische Expression von P504S in den atypischen Drüsen, P504S-IHC, ABC-Methode, endgültige Diagnose: winziges so genanntes 2-Drüsen-Adenokarzinom der Prostata, Gleason 2+2

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Resümee

Zusammenfassend konnten aus der Gruppe mit der Einsenderdiagnose „Verdacht auf Karzinom“ und den suspekten Prostataläsionen, eingeschlossen HGPIN und AAH (n=419), in 258 Fällen (61,6%) histologisch und z. T. mit immunhistochemischer Unterstützung (Tabelle 4, 5) Adenokarzinome der Prostata diagnostiziert werden. 293 Fälle von atypischen mikroglandulären Proliferaten oder suspekten Prostataläsionen wurden durch den Konsiliardienst bestätigt bzw. resultierten aus den Fällen mit Verdacht auf Karzinom. Bezogen auf alle Karzinome bzw. auf die Gesamtzahl waren dies 258/654 (39,5%) bzw. 258/1041 (27,9%) zusätzliche Karzinome. Ferner wurden im Konsiliardienst in 25 Fällen die Diagnose HGPIN und 4-mal die Diagnose AAH gestellt. Von den Einsenderdiagnosen „unklar“ (n=19), „unauffällig“ (n=30) und „ohne Diagnose“ (n=166) blieben 65 unauffällige Fälle übrig, der Rest ging in der Diagnosegruppe „suspekt“ auf.

Diskussion

Der Vergleich der Diagnosen, die von den in den Konsiliardienst einsendenden Pathologen gestellt worden waren, mit denjenigen, die vom Konsiliardienst erstellt wurden, ergab, dass neben der Bestätigung von Karzinomdiagnosen und suspekten Prostataläsionen unter 1041 eingesandten Fällen 27,9% zusätzliche Karzinome entdeckt wurden. Diese wurden entweder nur durch die histologische Analyse oder mit Unterstützung von immunhistochemischen Untersuchungen wie der Bestimmung der Basalzellenlagen durch CK 34βE12 oder p63 oder durch den Einsatz des Tumormarkers P504S gefunden. In 1% der Fälle mussten die externen Karzinomdiagnosen in nicht tumoröse Läsionen umgewandelt werden. In keinem dieser Fälle war es zu entsprechenden therapeutischen Konsequenzen gekommen, da in den Primärbefunden darauf hingewiesen wurde, dass ein Nachbericht über den Konsiliardienst erfolgen werde.

Neben der Karzinomdiagnose standen an 2. und 3. Stelle der Häufigkeit die Einsendediagnosen „Verdacht auf Karzinom“ und „atypische mikroglanduläre Proliferationen“. In beiden Fällen handelte es sich um einzelne, sehr kleine, atypische Drüsen, bei denen unter Berücksichtigung der therapeutischen Konsequenzen bei der Diagnose „Adenokarzinom der Prostata“ die unverbindlichen Diagnosen suspekte Prostataläsion oder Verdacht auf Karzinom gewählt wurden.

Die einleitend angeführte Frage, ob der Konsiliardienst für Uropathologie an diesen winzigen atypischen Drüsenformationen die Karzinomdiagnose sichern kann, wurde am häufigsten gestellt. Wenn diese winzigen atypischen Drüsenformationen bei niedriger mikroskopischer Vergrößerung unvermittelt inmitten eines leicht sklerosierten Stromas beobachtet oder fast angelehnt an große hyperplastische oder normoglanduläre Drüsenkomplexe gefunden wurden und in der HE-Färbung keine Basalzellen, aber prominente Nukleolen aufwiesen, wurde auch ohne Hinzuziehung immunhistologischer Techniken die Diagnose eines aus 2 oder 3 Drüsen bestehenden Adenokarzinoms der Prostata gestellt. Allerdings ist an 2–3 atypischen Drüsenschläuchen ein exaktes Grading nach Gleason [4] nicht immer möglich, dagegen reichen derart spärliche Drüsenkomplexe für das nukleäre Subgrading nach WHO aus [9]. Hier werden v. a. prominente zentral oder exzentrisch gelagerte Nukleolen als Parameter für die Malignität berücksichtigt. Diese diagnostischen Aussagen sind jedoch nur an einem sehr dünnen HE-gefärbten histologischen Schnitt möglich. Die Schwierigkeiten bei dieser angesprochenen HE-Diagnostik an den eingesandten Präparaten waren die hohen Schnittdicken und damit verbunden Überfärbungen der Kernstrukturen, sodass weder Nukleolen noch Differenzierungen zwischen atypisch sekretorischen und eventuellen Basalzellen möglich waren.

Aber nicht jede Karzinomdiagnose beruhte auf der reinen HE-Diagnostik, sondern es wurde, wie tabellarisch aufgezeigt, sehr häufig unter dem Einsatz von Basalzellenzytokeratin in Klon 34βE12 oder p63 immunhistochemisch der positive oder negative Nachweis von Basalzellen geführt. Vereinzelt wurden auch histologische Präparate mit Basalzellenfärbungen mitübersandt.

Dagegen konnte die Reaktion mit dem Tumormarker AMACR/P504S nur an etwa 1/3 der eingesandten Fälle durchgeführt werden. Entweder wurde kein Blockmaterial mitgeschickt oder in den angefertigten Nachschnitten waren die suspekten Drüsenareale nicht mehr getroffen. Die Analyse der mit P504S durchgeführten Untersuchungen hat aber gezeigt, dass — wie in der Literatur bereits beschrieben — winzige basalzellenfreie Drüsenschläuche mit kräftiger oder mäßiggradiger Expression von P504S die Diagnose eines Adenokarzinoms der Prostata zulassen [30]. Im eigenen Routinematerial wird in gleicher Weise verfahren [12].

Der Wert von 27,9% an histologisch und immunhistochemisch festgestellten Adenokarzinomen aus der Gruppe der eingesandten Diagnosen mit Verdacht auf Karzinom oder suspekten Drüsen bzw. atypischen mikroglandulären Proliferaten entspricht Angaben aus internationalen, aber auch eigenen Studien, nach denen zwischen 25 und 50% Karzinome nach primärer histologischer Diagnose von atypischen mikroglandulären Proliferaten mit Hilfe des negativen Nachweises von Basalzellenzytokeratinen und des positiven Nachweises des Tumormarkers P504S gesichert werden können [12, 29, 30] (Übersicht Varma u. Jasani [27]). Das festgestellte zytoplasmatische Färbeverhalten von P504S entspricht ebenfalls den Angaben der Literatur [1, 7, 8, 12, 16, 18, 23, 30].

Fazit für die Praxis

Die Zunahme der Biopsiefrequenz an der Prostata von ursprünglich 1 oder 2 Biopsien (1 je Lappen) auf 6 bzw. 12 und maximal bis 72 Biopsien hat dazu geführt, dass immer häufiger winzige suspekte Prostatagewebeläsionen diagnostiziert werden. Hinter diesen suspekten Befunden verbirgt sich der Verdacht auf ein Karzinom oder atypische mikroglanduläre Proliferate, die oft nur aus 2–3 atypischen Drüsen bestehen. Aufgrund der Spärlichkeit der Drüsen wird — auch wenn die histologischen und zytologischen Aspekte für ein Karzinom sprechen — von der schwerwiegenden Diagnose eines sicheren Karzinoms mit nachfolgender therapeutischer Konsequenz z. B. einer radikalen Prostatektomie Abstand genommen, und es werden klinische oder auch bioptische Kontrollen empfohlen bzw. ein Konsiliardienst für Uropathologie in Anspruch genommen. Seit Einführung der Immunhistochemie mit dem negativen Nachweis von Basalzellenmarkern p63 oder Zytokeratin in Klon 34βE12 und dem positiven Nachweis einer kräftigen zytoplasmatischen Expression des Tumormarkers P504S (α-Methylacyl-CoA-Razemase) ist die Diagnose eines Adenokarzinoms der Prostata auch an winzigen Drüsenherden zu sichern. Durch diese immunhistochemische Kombination lassen sich aus der Gruppe suspekter prostatischer Drüsenbefunde 1/3 zusätzliche Adenokarzinome sichern, die dann entsprechend therapiert werden können.