Die pharmakologische Harnsteinmetaphylaxe hat angesichts der epidemiologischen Entwicklung der Urolithiasis in den letzten Jahren wieder stark an Bedeutung gewonnen. Geht man vom individuellen Risikostatus der Patienten aus, so sind es rund 25% der Harnsteinbildner, die mit einer adäquaten medikamentösen Metaphylaxe versorgt werden müssen.

Aufbauend auf dem in diesem Leitthema vorgestellten Risikogruppenkonzept hat die Metabolikgruppe des Arbeitskreises Harnsteine der Akademie der Deutschen Urologen im vergangenen Jahr eine umfassende Empfehlung publiziert [62]. Zusammen mit den Ergebnissen der „1st International Consultation on Stone Disease“ [16] und einer aktuellen Literaturrecherche bildet sie die Grundlage für diese Übersicht zur risikoadaptierten spezifischen Harnsteinmetaphylaxe.

Kalziumoxalatsteine

Die Pharmakotherapie der Kalziumoxalatsteine ist komplex. Daher kommt es bei dieser Harnsteinart besonders auf eine verlässlich umgesetzte allgemeine Harnsteinmetaphylaxe als Basistherapie an. Im Einzelfall bei Hochrisikopatienten mit aggressiver Rezidivsteinbildung ist eine multimodale Therapie mit Kombination der im Folgenden beschriebenen Wirkprinzipien unumgänglich.

Besteht die Notwendigkeit zur Stoffwechselkorrektur, so gilt die Therapie mittels Alkalizitraten bzw. Natriumbikarbonat als erste Wahl [Evidenzlevel (EL): 1a/b], [1, 5, 18, 27, 33, 50].

Beide Substanzen stellen dem Metabolismus Alkaliäquivalente zur Verfügung, hierdurch nimmt in der Regel die Zitratrückresorption im proximalen Tubulus ab, was klinisch zur Normalisierung der Zitratausscheidung führt. Die Alkalisierungstherapie verbessert somit die inhibitorische Kapazität des Urins. Dies ist insofern bedeutsam, als bereits unter leichten Azidosebedingungen die Zitratrückresorption der Tubuluszelle erhöht ist, um den relativen intrazellulären Alkalimangel auszugleichen – klinisch sehen wir dann eine Hypozitraturie.

Ein Therapieziel ist also die Wiederherstellung des Säure-Basen-Equilibriums im Tubulus. Bei Kaliumzitraten wird außerdem durch den Kaliumanteil unmittelbar das intratubuläre Säure-Basen-Equilibrium dahingehend beeinflusst, dass eine pH-Erhöhung im Tubuluslumen feststellbar ist [47]. Nur ein kleiner Anteil des Zitrats wird unverändert im Urin ausgeschieden und wirkt damit direkt der Hypozitraturie entgegen. Günstige Wirkungen einer Alkalisierungstherapie wurden für folgende lithogenen Risikofaktoren beschrieben: Hyperkalziurie, Hyperoxalurie und Hyperurikosurie. Selbst bei Patienten mit Normozitraturie oder Normokalziurie sollte eine Alkalisierungstherapie erwogen werden, da die Löslichkeit von Kalziumoxalat signifikant verbessert wird [11].

Thiazide sind bei nachgewiesener (zitratrefraktärer) Hyperkalziurie [≥8 mmol/Tag bei Erwachsenen oder >4 mg/Tag/kg Körpergewicht (KG) bei Kindern] indiziert. Die renale Kalziumexkretion lässt sich durch Thiazide hoch effizient senken (EL=1a/b), [10, 17, 40, 45].

Dennoch erweist sich ihre Langzeitanwendung aufgrund deutlicher Nebenwirkungen als schwierig und ist hinsichtlich der Patientencompliance problematisch. In Deutschland wird vornehmlich Hydrochlorothiazid eingesetzt. Das Nebenwirkungsspektrum dieser Substanz reicht von Hypotonien, über Hyperurikämien und verminderter Glukosetoleranz bis hin zu Hypokaliämien. Deswegen sollte man die Indikation zur Thiazid-Therapie sorgfältig stellen. Therapiebegleitende Laborkontrollen sind erforderlich.

Der Nutzen von Magnesium in der Pharmakometaphylaxe wird international kontrovers diskutiert [16]. Indikationen für eine Magnesiumtherapie sind die Hyperoxalurie (hier in Kombination mit einem Zitrat) sowie die isolierte Hypomagnesiurie, die allerdings als Rarität anzusehen ist. Bei Niereninsuffizienz verbietet sich eine Magnesiumgabe (EL=4), [18, 34, 36, 50].

Unter Magnesiumeinfluss kommt es zur vermehrten Bildung intestinaler Magnesiumoxalatkomplexe, dies senkt die intraintestinale Konzentration an ungebundenem Oxalat und vermindert dadurch die Absorption des Nahrungsoxalats. Im Urin wirkt Magnesium als Inhibitor der Kalziumoxalatkristallisation, indem es besser lösliche Magnesiumoxalatkomplexe bildet (Tab. 1).

Tab. 1 Spezifische Metaphylaxe bei Kalziumoxalatsteinen
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Kalziumphosphatsteine

Hyperparathyreoidismus (HPT) und renal-tubuläre Azidose (RTA) sind häufige Ursachen der Kalziumphosphatsteinbildung. Der HPT bedarf nach Diagnosestellung einer operativen Therapie, wogegen die RTA pharmakologisch korrigiert werden kann (s. unten). Bei infektassoziierter Kalziumphosphatsteinbildung sollten zusätzlich die Empfehlungen für „Infektsteine“ berücksichtigt werden.

Sind diese beiden Stoffwechselstörungen ausgeschlossen, so zielt die Behandlung bei Kalziumphosphatsteinen auf eine Normalisierung der erhöhten renalen Kalziumausscheidung mit Thiaziden ab (EL=1b), [7, 10, 17, 20, 40, 45].

Findet die Kalziumphosphatsteinbildung bei konstanten Urin-pH-Werten >6,2 statt, kann durch eine Ansäuerungsbehandlung mit L-Methionin die Löslichkeit des Kalziumphosphats verbessert werden (EL=5, Tab. 2), [23].

Tab. 2 Spezifische Metaphylaxe bei Kalziumphosphatsteinen (Kalziumphosphat ist möglicher Mischpartner bei Struvitsteinen)
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Stoffwechselstörungen mit assoziierter Kalziumsteinbildung

Primärer Hyperparathyreoidismus

Die Standardbehandlung des HPT erfolgt heute durch die Parathyroidektomie mit anschließender autologer Transplantation von Epithelkörperchengewebe in die Armmuskulatur. Ausschließlich die chirurgische Therapie beseitigt den primären HPT, sämtliche pharmakologische Interventionen sind bislang rein symptomatisch [2, 35, 38, 39, 56].

Primäre Hyperoxalurie

Therapeutisches Ziel ist die Senkung der hohen Oxalatspiegel und der Erhalt der Nierenfunktion. Von zentraler Bedeutung ist die adäquate Harndilution bei Patienten mit primärer Hyperoxalurie (PH), um die Kalziumoxalatkristallisation zu verhindern. Für Erwachsene bedeutet dies eine Trinkmenge von 3,5–4,0 l über den Tag verteilt, Kinder sollten auf 1,5 l/m2 Körperoberfläche/Tag eingestellt werden (EL=5), [26, 61].

Bei rund einem Drittel der Patienten mit PH-Typ I lassen sich die Oxalatspiegel durch Pyridoxin-Gabe (Pyridoxin ist Kofaktor der AGAT) normalisieren. Bleibt der intendierte Effekt auf die PH aus, sollte man die Einnahme nach spätestens 1 Jahr beenden (EL=3a/4), [28, 30, 66].

Pyridoxin wird einschleichend mit einer Tagesdosis von anfangs 300 mg für 1 Jahr gegeben. Bei klinischem Erfolg, d. h. einem Ansprechen des Oxalatspiegels, ist eine Dosissteigerung bis auf 1000 mg/m2 Körperoberfläche möglich. In Einzelfällen kann sich eine periphere Neuritis als potentielle Nebenwirkung bei Pyridoxin-Überdosierung (2–6 g/Tag) entwickeln.

Alkalizitrate und Magnesium kommen ebenfalls zum Einsatz. Durch Verbesserung der inhibitorischen Kapazität des Urins hemmen sie die Kalziumoxalatkristallisation (EL=3a/4), [29, 30, 42, 43]. Leider ist derzeit noch keine definitive medikamentöse Therapie der PH möglich, sodass im Verlauf der Erkrankung als einzige kausale Option (v. a. im ihrem Endstadium mit Nierenversagen) nur die Simultantransplantation von Leber und Niere bleibt (EL=3a/4, Tab. 3), [12,14, 29, 30, 65].

Tab. 3 Konservative Therapie der primäreren Hyperoxalurie
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Renal-tubuläre Azidose

Der RTA liegt eine Säureexkretionsstörung des Nephrons zugrunde. Deswegen besteht ungeachtet alkalischer Urin-pH-Werte bei der RTA die zwingende Notwendigkeit zur Alkalisierungsbehandlung, um das Säure-Basen-Equilibrium im Körper wieder herzustellen. Hierdurch normalisiert sich der sekundär erhöhte Kalziumumsatz (Hyperkalziurie) sowie die gesteigerte Zitratrückresorption (Hypozitraturie) im proximalen Nierentubulus. Das Therapiemonitoring bei kompletter RTA sollte mittels venöser Blutgasanalyse (BGA) erfolgen: idealer „base excess“ bei ±2,0 (EL=4/5), [15, 52, 57].

Sofern trotz Azidosekorrektur die Hyperkalziurie (>8 mmol/Tag) fortbesteht, empfiehlt es sich, die Kalziumexkretion mittels Thiazid zu senken (EL=5, Tab. 4), [58].

Tab. 4 Therapie der RTA
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Nephrokalzinose

Angesichts der vielfältigen ätiologischen Ursachen der Nephrokalzinose (NC) existiert keine allgemeingültige Standardtherapie. Vielmehr richtet sich die Behandlung nach der zugrunde liegenden metabolischen oder genetischen Störung und versucht, die biochemischen Risikofaktoren der NC zu minimieren.

Infektsteine (Struvit)

Infektsteinbildung und Harnweginfekte (HWI) mit ureaseproduzierenden Bakterien bilden einen Teufelskreis [54]. Deswegen ist eine rein pharmakologische Infektsteintherapie bzw. Rezidivprophylaxe sinnlos. Zur erfolgreichen längerfristigen Infektsteinsanierung und Prävention sind folgende Aspekte zu beachten:

  • Komplette Entfernung der Infektsteinmasse aus dem Hohlsystem. Residualfragmente können als Nukleus eines Rezidivsteins fungieren. Sie enthalten ferner oft „Keimnester“, die den HWI mit den Ureasebildnern unterhalten.

  • Eradikation des HWI mit einem testgerechten Antibiotikum.

  • Adäquate Harndilution zur Konzentrationssenkung der an der Infektsteinbildung beteiligten Harnsubstanzen und Gewährleistung eines prograden Urinflusses im Hohlsystem.

  • Einstellung eines aziden Urin-pH-Wertes zwischen 5,8 und 6,2, um die Löslichkeit von Magnesiumammoniumphosphat im Urin zu verbessern.

Einschränkend muss man darauf hinweisen, dass eine längerfristige Harnansäuerung schwieriger zu erreichen ist, als eine Harnalkalisierung. In Deutschland ist für diese Indikation derzeit ausschließlich L-Methionin zugelassen.

Der Nutzen von Ureaseinhibitoren wie Acetohydroxaminsäure oder Flurofamid bleibt international kontrovers diskutiert [16]. Diese Substanzgruppe hat in Deutschland keine Zulassung. Obwohl Infektsteine etwa 10–15% aller Harnsteine ausmachen, basieren die Therapiekonzepte auf vergleichsweise schlechter Evidenzlage (EL=5, Tab. 5), [31, 32].

Tab. 5 Spezifische Metaphylaxe bei Infektsteinen (Struvit: mögliche Mischpartner von Struvit sind Karbonatapatit und Ammoniumurat)
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Harnsäuresteine

Harnsäurekristalle bilden sich in saurem Urin, der mit Harnsäure übersättigt ist. Je nach Urin-pH kristallisiert die Harnsäure aus oder geht wieder in Lösung. Für die orale Chemolitholyse von Harnsäurekonkrementen muss der Urin-pH zwischen 7,0 und 7,2 eingestellt werden. Zur Rezidivprophylaxe wird ein Urin-pH zwischen 6,2 und 6,8 empfohlen. Durch Alkalizitrate oder Natriumbikarbonat erreicht man die notwendige Harnalkalisierung zur Chemolitholyse bzw. Rezidivprophylaxe (EL=4), [5, 51, 53, 55, 58].

Allopurinol wird zur Senkung der Harnsäurespiegel verwendet. Durch die Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase führt Allopurinol zu einer Verminderung der Harnsäureproduktion (EL=5), [41, 51]. Potentiell besteht unter Langzeittherapie mit Allopurinol das Risiko einer medikamenteninduzierten Xanthinsteinbildung [46].

Zur erfolgreichen Metaphylaxe tragen beim Harnsäurestein eine adäquate Harndilution sowie eine purinarme Kost in wesentlichem Umfang bei (Tab. 6), [25, 59].

Tab. 6 Spezifische Metaphylaxe bei Harnsäuresteinen
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Ammoniumuratsteine

Ammoniumuratsteine entstehen unter völlig anderen Bedingungen wie Harnsäuresteine. Sie sind nicht chemolitholysierbar! Es müssen demnach primär die zugrunde liegenden Störungen behandelt werden, d. h. je nachdem Sanierung des HWI, Ausgleich der intestinalen Malabsorption bzw. Beendigung der Malnutrition.

Bei allen Ammoniumuratsteinbildnern findet man letztlich einen erhöhten Harnsäure-Umsatz. Pharmakologisch kann der gesteigerte Harnsäure-Turn-over mit Allopurinol normalisiert werden (EL=5), [16, 26]. Zusätzlich lässt sich durch die Harnansäuerung mit L-Methionin die Kristallisation von Ammoniumurat hemmen (EL=5, Tab. 7), [26].

Tab. 7 Spezifische Metaphylaxe bei Ammoniumuratsteinen (neben der Infektgenese können Ammoniumurate auch infolge von Malnutrition und Malabsorption entstehen)
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Cystinsteine

Wichtigstes Ziel in der Behandlung der Cystinurie ist die Sicherstellung einer angemessenen Harndilution sowie eine konstante Harnalkalisierung über einen Urin-pH-Wert von 7,5. Beide Maßnahmen sollen die Löslichkeit des vermehrt ausgeschiedenen Cystins im Urin verbessern. Darüber hinaus kann durch die Gabe reduktiver Substanzen die Cystinkonzentration im Urin direkt gesenkt werden.

Für Erwachsene liegt die empfohlene Trinkmenge bei 3,5 l/Tag, Kinder sollten auf 1,5 l/Tag/m2 Körperoberfläche kommen. Als vorteilhaft haben sich alkalisierende oder harnneutrale Getränke erwiesen (EL=5), [26].

Die Löslichkeit der Aminosäure Cystin hängt von ihrem Protonierungsgrad ab, d. h. je alkalischer der Urin, umso mehr Cystin kann sich darin lösen. Mithilfe von Alkalizitraten bzw. Natriumbikarbonat kann der optimale Urin-pH-Bereich zwischen 7,5 und 8,5 eingestellt werden (EL=4), [4, 19].

Zusätzlich lässt sich die freie Cystinkonzentration im Urin durch reduktive Substanzen senken. Im Prinzip bewirken die verwendeten Substanzen eine Spaltung der Disulfidbrücke im Molekül und führen somit zur Verminderung der kristallisationskritischen Cystinkonzentration. Tiopronin ist heute die beste der dafür verfügbaren Substanzen. Leider bedingen Nebenwirkungen und Unverträglichkeiten bei Langzeitanwendung des Wirkstoffs nicht selten eine schlechte Therapiecompliance und können sogar zur Beendigung der Therapie zwingen.

Zwischen frühem Therapiebeginn mit Blick auf das hohe Rezidivrisiko einerseits und der Entwicklung einer Tachyphylaxie mit nachfolgendem Dose-escape-Phänomen andererseits muss bei jeden Patienten kritisch abgewogen werden. Allgemein wird Tiopronin ab einer Cystinexkretion ≥3 mmol/Tag (obligat) empfohlen (EL=4), [4, 6, 21, 37, 44, 48, 64].

Captopril wirkt in gleicher Weise wie Tiopronin. Die Studienlage zur Effizienz des ACE-Hemmers in der Rezidivprophylaxe ist indessen kontrovers. Nach heutigem Kenntnisstand kann Captopril als Alternative gelten, allerdings im Sinne einer Second-line-Option bei Tiopronin-Unverträglichkeit (EL=4), [9, 13, 63].

Für Patienten mit einer Cystinexkretion <3 mmol/Tag kommt eine Ascorbinsäure-Therapie in Betracht. Das reduktive Potential der Ascorbinsäure ist mäßig und vermag den Cystinspiegel höchstens um 20-40% zu senken. Hierzu sind hohe Dosen von 3–5 g/Tag erforderlich, die zudem nur als (bikarbonathaltige) Brausetablette gegeben werden dürfen, da reine Ascorbinsäure azidifizierend wirkt. Infolge der geringen bis fragwürdigen klinischen Wirksamkeit sollte heute die Ascorbinsäure im Rahmen der Cystinuriebehandlung nur noch fakultativ zur Anwendung kommen (EL=4/5, Tab. 8), [3, 4, 8, 37].

Tab. 8 Spezifische Metaphylaxe bei Cystinsteinen
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2,8-Dihydroxyadeninsteine

Die 2,8-DHA-Exkretion kann durch Xanthinoxidasehemmung mittels Allopurinol effektiv gesenkt werden. Dazu sind in der Regel Allopurinol-Dosen von 300 mg/Tag bei Erwachsenen und 5 mg/kg KG/Tag bei Kindern erforderlich. Bei reduzierter Nierenfunktion muss man eine Dosisanpassung vornehmen (EL=4), [24, 60]. Als Basistherapie dieser Harnsteinart sind eine purinarme Ernährung und eine hohe zirkadiane Flüssigkeitszufuhr von 3,5 l/Tag wichtig [26].

Xanthinsteine

Derzeit existiert keine pharmakologische Therapiemöglichkeit für Xanthinsteine. Zur Begrenzung der an sich schon stark erhöhten Xanthinausscheidung sollte auf eine purinarme Kost geachtet werden. Weiterhin empfiehlt sich eine hohe zirkadiane Flüssigkeitszufuhr von ≥3,0 l/Tag, damit die Xanthinkonzentration im Urin niedrig gehalten werden kann (EL=5), [26].

Pharmakologische Harnsteinmetaphylaxe – Follow-up

Eine längerfristig erfolgreiche Harnsteinmetaphylaxe bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko erfordert neben der spezifischen Ersteinstellung der Metaphylaxemaßnahmen auch ein Follow-up. Nur so kann auf Veränderungen der Risikosituation rechtzeitig eingegangen werden. Unter konsequenter Nachsorge kann die Steinfrequenz bei aktiven Harnsteinbildnern bis zu 50% gesenkt werden [22].

Eine lebensbegleitende Harnsteinmetaphylaxe erscheint heute nur noch bei Patienten mit schwereren genetischen Störungen bzw. metabolischen Defekten gerechtfertigt. Ansonsten sollte das Prinzip der risikoadaptierten Harnsteinmetaphylaxe verfolgt werden.

Der Therapieerfolg wird 3–4 Monate nach primärer Metaphylaxeeinstellung sowohl klinisch als auch durch Messung der Harnchemie unter Metaphylaxebedingungen bewertet. Bei weiterem Korrekturbedarf sollte das Metaphylaxekonzept angepasst werden. Eine optimale Einstellung vorausgesetzt, genügen halbjährliche, später jährliche klinische Kontrolluntersuchungen. Dies ermöglicht eine flexible Anpassung der Therapie an das aktuelle Risiko des Patienten und verhindert ein „Under-“ oder „Overtreatment“.

Fazit für die Praxis

Die risikoadaptierte pharmakologische Harnsteinmetaphylaxe setzt eine erweiterte metabolische Harnsteinabklärung voraus. Nur so lässt sich ein therapeutisches „Gießkannenprinzip“ vermeiden. Für jede Steinentität existieren klare Therapiekonzepte, wenngleich die vorliegende Evidenz sehr inhomogen und manchmal dünn ist. Dennoch sichern wenige und dafür evidenzbasierte Maßnahmen im Alltag am ehesten die Patientencompliance auf längere Sicht. Da viele Patienten über Jahre hinweg therapiert werden müssen, hängt der Therapieerfolg im wesentlichen von der Therapiecompliance ab. Dies sollte uns als Steintherapeuten bewusst ein.