Zusammenfassung
Nebennierenrindenkarzinome (ACC) sind seltene und aggressive Neoplasien, die aufgrund einer hohen Lokalrezidiv- und Metastasierungsrate (bis zu 85 %) mit einer sehr begrenzten Überlebenszeit assoziiert sind. So liegt das 5‑Jahres-Überleben bei Patienten mit ACC und Lymphknotenmetastasen oder lokaler Infiltration bei 50 %, mit Fernmetastasen unter 15 %. Die einzige kurative Option und sinnvolle Therapiemöglichkeit ist eine R0-Resektion mit lokoregionärer und renohilärer sowie paraaortokavaler Lymphadenektomie. Die Therapie solcher Patienten sollte daher in Zentren geplant und durchgeführt werden. Auch bei einem Lokalrezidiv oder Fernmetastasen sollte eine mit neoadjuvanter/adjuvanter Chemotherapie und/oder Radiatio kombinierte R0-Resektion angestrebt werden. Im Falle eines asymptomatischen nichtresektablen Befundes ist von einer Debulking-Operation abzuraten. Die Primäroperation kann auch minimalinvasiv erfolgen, jedoch nur wenn dabei die onkologischen Prinzipien eingehalten werden (Radikalität, Intaktheit der Kapsel, Lymphadenektomie), da gezeigt wurde, dass das Überleben nach offener und minimalinvasiver Resektion vergleichbar ist. Eine palliative Resektion ist nur bei Symptomatik angezeigt.
Abstract
Adrenocortical carcinomas (ACC) are rare and aggressive neoplasms. Due to their high rate of local recurrence and distant metastases (up to 85%) they are associated with a poor survival. The 5‑year survival in ACC patients with lymph node metastasis or local infiltration is 50% and with distant metastasis less than 15%. An R0 resection with locoregional and para-aortic/paracaval lymphadenectomy is the only curative option and reasonable treatment possibility. The treatment of these patients should therefore be planned and carried out in centers. Local recurrences and distant metastases should also be treated with R0 resection when feasible, combined with neoadjuvant/adjuvant chemotherapy and/or radiation. In the case of an asymptomatic non-resectable ACC, debulking operations cannot be recommended. The primary operation can also be done in a minimally invasive procedure if principles of oncological surgery are followed (radical resection, no damage of the tumor capsule, lymphadenectomy), since survival after open and minimally invasive laparoscopic resection was comparable. Palliative resections are only indicated in symptomatic patients.
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Primäre Karzinome der Nebennierenrinde („adrenocortical carcinoma“ [ACC]) sind mit 1 bis 2 Neuerkrankungen pro 1 Mio. Menschen im Jahr eine sehr seltene Erkrankung [3, 55]. ACC haben eine aggressive Tumorbiologie und eine damit verbundene schlechte Prognose. Das 5‑Jahres-Überleben wird sehr variabel zwischen 16 und 50 % beschrieben [1, 10, 23, 30, 32, 34, 54, 58]. Frauen sind mit einem Verhältnis von 1,34:1 etwas häufiger betroffen als Männer [55]. ACC treten meist sporadisch in der 5. und 6. Lebensdekade auf [32, 55, 57], können aber auch mit vererbten Syndromen wie Li-Faumeni oder Beckwith-Wiedemann assoziiert sein [38]. Aufgrund der steigenden Inzidenz von Inzidentalomen der Nebenniere ist eine sorgfältige Diagnostik zur frühzeitigen Detektion von malignen Tumoren in der Nebenniere unabdingbar [25] und eng mit dem Erfolg der Behandlung des ACC verknüpft. Aufgrund der Seltenheit der Nebennierenkarzinome ist die Durchführung von randomisierten Studien deutlich erschwert [31], sodass die Evidenz zur Behandlung des ACC begrenzt ist und derzeit auf retrospektiven Daten und Registerstudien basiert.
Allgemeine Überlegungen
Das Tumorstadium (nach ENSAT [European Network for the Study of Adrenal Tumors]; Tab. 1) ist ein zuverlässiger Prognosefaktor. Im Stadium I liegt die 5‑Jahres-Überlebensrate bei um die 80 %, im Stadium II bei um die 60 %, im Stadium III bei 50 % und im Stadium IV bei ungefähr 15 % [19, 23]. Der Unterschied zwischen ENSAT I und II ist die Tumorgröße von 5 cm. Die Grenze wurde willkürlich gesetzt, ein Überlebensunterschied zwischen diesen beiden Stadien wurde auch nicht sicher belegt [23]. Weitere nicht beeinflussbare Prognosefaktoren sind Alter, Komorbidität und Proliferationsindex (Grading) [9, 45, 57]. Zusätzlich zu diesen Faktoren sind die R0-Resektion [3] und die Intaktheit der Tumorkapsel [30] von entscheidender Bedeutung für das Überleben der Patienten, was die zentrale Bedeutung einer auf eine onkologisch adäquate, radikale Tumorresektion ausgerichtete Resektionsstrategie verdeutlicht.
Angesichts der Seltenheit der Erkrankung und der Tatsache, dass ein wesentlicher Grund für die schlechte Prognose der Nebennierenkarzinome die hohe Rezidivrate (von bis zu 85 % [49]) ist, erscheint es sinnvoll, die Behandlung dieser Patienten in spezialisierten Zentren durchzuführen. Die Behandlung in Zentren (z. B. >10 Adrenalektomien/Jahr) ist mit niedrigeren Lokalrezidivraten und besserem Überleben assoziiert [6, 28, 29, 35, 40].
Resektionsausmaß von Primärtumoren
Die komplette chirurgische Resektion ist die einzige Therapie, die beim ACC zu einer potenziellen Heilung führen kann [57]. In der größten verfügbaren Analyse an 3982 Patienten aus der amerikanischen National Cancer Data Base aus dem Jahr 2008 lag das mittlere Überleben nach R0-Resektion bei 51 Monaten, nach R1-Resektion bei 13 und nach R2-Resektion bei nur 7 Monaten [10]. Um eine solche das Leben des Patienten signifikant verlängernde R0-Resektion zu erreichen, sollte zur Vermeidung einer Tumorzellaussaat und des Lokalrezidivs eine Resektion des Tumors zusammen mit dem angrenzenden retroperitonealen und perirenalen Fett erfolgen. Kann eine Infiltration in die benachbarten Strukturen intraoperativ nicht sicher ausgeschlossen werden, sollte eine En-bloc-Resektion der betroffenen Nachbarorgane durchgeführt werden [25]. Rechts sind Niere, Zwerchfell, Kolon und Leber, links Niere, Zwerchfell, Kolon, Pankreasschwanz, Milz und Magen am häufigsten betroffen [51]. Eine routinemäßige oder prophylaktische ipsilaterale Nephrektomie hat keinen zusätzlichen Vorteil erbracht [51].
Die Unversehrtheit der Kapsel während der Resektion ist von solch elementarer Wichtigkeit und Bedeutung für die Prognose, dass selbst Patienten im ENSAT-Stadium I (Tab. 1) bei Verletzung der Kapsel eine vergleichbar schlechte Prognose bekommen wie Patienten im Stadium III [23].
Die Unversehrtheit der Kapsel während der Resektion ist von elementarer Wichtigkeit für die Prognose
Ähnlich wie bei Nierenzellkarzinomen können auch beim ACC Tumorthromben in der V. suprarenalis, renalis oder cava entstehen (25 % [43]). Auch in dieser Situation gilt, eine R0-Resektion mit Thrombektomie und Venenteilresektion anzustreben, da in dieser Konstellation ein 3‑Jahres-Überleben von bis zu 30 % erreicht werden kann [43]. In einer retrospektiven Multicenterstudie aus dem Jahr 2017 hat allerdings keiner der 28 Patienten mit Tumorthrombus und Resektion 5 Jahre überlebt [36].
Lymphadenektomie
Bei den meisten soliden Tumoren beinhaltet eine onkologische Resektion obligat auch die radikale Lymphadenektomie (LAD). Gründe hierfür sind
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die Ermöglichung einer Heilung der Erkrankung,
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das Minimieren von „Lymphknotenrezidiven“,
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die Verbesserung des Tumorstagings und die damit verknüpfte Einleitung der weiteren adjuvanten Therapie und Nachsorge und
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die Erreichen von Qualitätskontrolle und Vergleichbarkeit.
Die retrospektiven Daten zur LAD beim ACC weisen entweder auf einen Überlebensvorteil für die Patienten, die eine LAD erhalten haben, hin [26, 37, 52] oder zeigen eine Korrelation von Lymphknotenmetastasen mit schlechterem Überleben [2, 47, 53], da diese oft Grund für ein Lokalrezidiv sind [18, 21, 34]. Daher empfehlen die neusten Leitlinien der European Society of Endocrine Surgeons (ESES) und des ENSAT die standardmäßige lokoregionäre LAD um die betroffene Nebenniere, ipsilateral im Hilus der Niere und paraaortal/parakaval sowie am Truncus coeliacus und der A. mesenterica superior (Abb. 1; [25]).
In den zitierten Studien wird jedoch deutlich, dass sowohl die LAD-Rate bei den ACC-Resektionen sehr niedrig (~15 %) als auch die Anzahl der entnommenen Lymphknoten gering ist (~n = 5), jedoch bis zu einem Viertel der entnommenen Lymphknoten tumorbefallen ist. Dies könnte damit zu begründen sein, dass lokoregionär anatomisch nur wenige Lymphknoten vorhanden sind [26] oder die LAD im Allgemeinen nicht radikal genug durchgeführt wurde. Angesichts der Lymphknotendaten und Lokalrezidivraten muss man davon ausgehen, dass bezüglich der LAD noch Verbesserungspotenzial in der chirurgischen Technik und Radikalität und in der pathologischen Aufarbeitung der Präparate besteht.
Sollte sich erst im pathologischen Bericht herausstellen, dass es sich bei dem resezierten Nebennierentumor um ein ACC handelt, gibt es bisher keine Daten, die einen Benefit für eine Nachoperation zum Zweck der zweizeitigen LAD nahelegen.
Zugangsweg
Wie bei allen anderen Tumorentitäten muss auch in der chirurgischen Therapie des ACC die minimalinvasive Chirurgie beweisen, dass sie onkologisch nicht schlechter ist als die konventionelle offene Chirurgie. Angesichts der hohen Lokalrezidivraten und schlechten Prognose muss gerade beim ACC der Fokus auf einer sicher onkologisch adäquaten Resektion liegen und nicht auf einer Minimierung des Zugangswegs.
Trotz der Tatsache, dass einzelne Studien einen Unterschied zwischen Laparoskopie und offener Chirurgie v. a. in der Rate der R0-Resektionen zugunsten der offenen Resektion herausstellten [12, 44], wurde in 2 Metaanalysen aus dem Jahr 2016 [5, 37] sowie in einer aus dem Jahr 2018 [46] gezeigt, dass die Laparoskopiegruppe zwar aus meist kleineren und weniger lokal fortgeschrittenen/invasiven Karzinomen bestand, in den abgeglichenen Analysen (Matching) jedoch kein Unterschied im R‑Status, krankheitsfreien oder Gesamtüberleben gesehen werden konnte [5, 37, 46]. Auch chirurgische Komplikationen waren vergleichbar [42] mit den bekannten Vorteilen der Laparoskopie gegenüber der offenen Chirurgie wie kürzere Krankenhausverweildauer und weniger Schmerzen.
Ein minimalinvasives Vorgehen darf hinsichtlich der Radikalität nicht zu Kompromissen führen
Die aktuelle europäische Leitlinie hat daher die minimalinvasive Resektion der ACC in ihre Empfehlungen aufgenommen, solange die onkologischen Grundprinzipien gewahrt bleiben, empfiehlt die Laparoskopie aber nur in ENSAT-Stadien I–II bis zu einer Größe von 6 cm [25] bzw. bis 8 cm [8], wobei andere Zentren auch bis 10 cm [41, 50] minimalinvasiv resezieren, ohne das onkologische Outcome zu gefährden ([15]; Abb. 2). Bei der Entscheidung des operativen Zugangsweges beim ACC muss die chirurgische Radikalität im Zentrum der Überlegungen stehen, und ein minimalinvasives Vorgehen darf diesbezüglich nicht zu Kompromissen führen. Daher sollte eine Konversion großzügig durchgeführt werden, wenn minimalinvasiv die Radikalität nicht eingehalten werden kann oder die Gefahr einer Kapselruptur erhöht erscheint [25].
Daten zur Überlegenheit einer der minimalinvasiven Resektionsstrategien (transperitoneal vs. retroperitoneoskopisch) beim ACC gibt es nicht. Die aktuelle Leitlinie führt Argumente an, weswegen jedoch der transperitoneale Zugang theoretisch überlegen sein müsste: Ausschluss bzw. Sicherstellung von Fernmetastasen, Möglichkeit einer ausgedehnteren En-bloc-Resektion und letztens keine publizierten Daten zur retroperitoneoskopischen Resektion des ACC [25].
Rezidiv
Die Behandlung eines ACC-Rezidivs ist herausfordernd, ist aber häufig notwendig, da, wie oben bereits erwähnt, die Rezidivrate (Lokalrezidiv oder Metastase) nach erster Resektion eines ACC mit 50–85 % sehr hoch ist [4, 7, 11, 22, 27, 34, 49, 56]. Das Rezidiv tritt bei zwei Dritteln der Patienten innerhalb der ersten 2 Jahre auf [4] und ist in 20–60 % lokoregionär [7, 21]. In einer Studie mit 116 Rezidiven einer ACC imponierten die Patienten mit einem kombinierten Rezidiv (Lokalrezidiv und Fernmetastasen) mit der schlechtesten Prognose (medianes Überleben 7,9 Monate). Patienten mit Fernmetastasen hatten ein medianes Überleben von 9,8 Monaten, Patienten mit einem isolierten Lokalrezidiv mit 16,1 Monaten ein wesentlich besseres medianes Überleben [4]. Hauptgrund für das schlechte Überleben bei kombiniertem Rezidiv ist dessen Resektabilität.
Denn auch im Rezidiv ist die erfolgversprechendste und lebensverlängernde Therapie die R0-Resektion und sollte in Kombination mit adjuvanter Therapie (Mitotane, Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin) angestrebt werden [18, 24, 39]. Die aktuellen Leitlinien halten in einer Rezidivsituation einen minimalinvasiven Ansatz für kontraindiziert [25]. Das Überleben nach Rezidivoperation betrug zwischen 6 und 32 Monaten [14, 17] und verbesserte die Symptomatik bei den meisten Patienten [17].
Metastasen
Ein Drittel der Patienten haben bei Diagnosestellung bereits ein metastasierten Leiden [13, 23, 30, 32]. Auch in dieser Situation, so zeigen Datenbankanalysen, kann eine Resektion zu einem deutlichen Überlebensvorteil (19 vs. 5 Monate medianes Überleben) führen ([57]; Abb. 3). In einer kleinen Studie mit 27 Patienten war eine R0-Resektion mit einem verbesserten medianen Überleben von 860 Tagen im Vergleich zu 390 Tagen bei R2-Resektion [16] assoziiert.
Die Chirurgie stellt eine entscheidende Säule in der multimodalen Therapie dar
Eine neoadjuvante Therapie war wie bei vielen anderen Tumorentitäten in der metastasierten Situation mit einem deutlich verlängerten Überleben gekoppelt (5-Jahres-Überleben 41,7 % vs. 8,9 %) [16]. Auch die adjuvante Therapie mit Bestrahlung (29 vs. 10 Monate) oder Chemotherapie (22 vs. 13 Monate) führte zu einem verbesserten Gesamtüberleben [57]. Diese guten Überlebenszahlen sind nur mit multimodaler Therapie möglich, in der die Chirurgie eine entscheidende Säule darstellt. Sicherlich muss der potenzielle onkologische Benefit gegen das Risiko der Reoperation (Morbidität 12–55 %, Mortalität 0–4 %) abgewogen werden [24, 33, 48].
Das 5‑Jahres-Überleben von Patienten mit metastasiertem, nichtresektablem ACC liegt deutlich unter 15 %, sodass ein Resektionsversuch nicht empfohlen wird [25].
Palliative Resektionen
Da Patienten mit nichtresektablen Metastasen oder Rezidiv bei einer R2-Resektion/Debulking-Operation und ohne chirurgische Therapie ein ähnliches Überleben haben [18], empfiehlt die aktuelle Leitlinie keine palliative Resektion bei asymptomatischen Patienten [25]. Allerdings kann laut Leitlinie bei symptomatischen oder hormonsezernierenden ACC, die medikamentös nicht einstellbar sind, eine Debulking-Operation erfolgen, wenn mindestens 80 % des Tumors mit einer „akzeptablen“ Morbidität entfernbar sind [25]. Belastbare Daten hierzu gibt es jedoch nicht.
Operationsbericht
Da es aktuell beispielsweise schwierig ist, das Rezidiv als Lokalrezidiv oder Lymphknotenmetastase einzuordnen, wäre es wünschenswert, einen ausführlichen und standardisierten Operationsbericht zu verfassen, um Studien in Zukunft zu verbessern. Laut Leitlinie sollte der Operationsbericht z. B. Angaben zur präoperativen Diagnostik, das präoperative ENSAT-Stadium und detaillierte Informationen wie makroskopischer Resektionsstatus, Lymphknoten, Zustand der Tumorkapsel oder Eröffnung der Gerota-Faszie enthalten [25].
Fazit für die Praxis
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Patienten mit einem Nebennierenrindenkarzinom profitieren in jedem Stadium (ENSAT-Stadium I–IV) von einer R0-Resektion ohne Verletzung der Nebennieren‑/Tumorkapsel.
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Eine Lymphadenektomie periadrenal, hilär an der ipsilateralen Niere, paraaortal/parakaval sowie am Truncus coeliacus und der A. mesenterica superior sollte ab ENSAT-Stadium II routinemäßig erfolgen.
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Die Primäroperation kann je nach Expertise auch minimalinvasiv erfolgen, solange die onkologischen Prinzipien eingehalten werden. Priorität muss die adäquate onkologische Resektion in sano haben, nicht der Zugangsweg.
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Auch ein Rezidiv oder Fernmetastasen sollten, wenn technisch möglich, in Kombination mit neoadjuvanter/adjuvanter Therapie offen R0-reseziert werden.
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Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung sollte die Therapie in Zentren erfolgen.
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Schimmack, S., Strobel, O. Resektionsstrategie bei Nebennierenrindenkarzinomen. Chirurg 90, 9–14 (2019). https://doi.org/10.1007/s00104-018-0712-4
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