Summary and Conclusions
The responses of over 250 rodents made tolerant in groups to ethanol, dihydro-morphinone HC1, and methohexital were evaluated during the administration of approximately 2000 individual general anaesthetics in order to identify the effects of the interaction of addicting sedative-type drugs and the general anaesthetics at various stages in the development of tolerance.
Rats were made ethanol-tolerant in two ways by daily intraperitoneal injections with weekly increases in the dose, and by adding ethanol to the drinking water, which was rendered progressively more alcoholic. The addition of ethanol to the drinking water was found to be the more satisfactory way of producing ethanol tolerance in rats because oral intake more closely simulates clinical conditions for developing tolerance and it is attended by a lower mortality.
During the development of ethanol tolerance, rats have a stormy and somewhat prolonged induction time with diethyl ether and methoxyflurane anaesthesia, whereas the duration of anaesthesia with these two agents does not appear to be affected. After ethanol tolerance is established, the induction time with the inhalation anaesthetics is no longer affected.
Ethanol-tolerant rats seem to be slightly resistant to the onset of anaesthesia after intraperitoneal administiation of methohexital or thiopental. This response is not evident when methohexital is combined with Innovar Rats then appear to be rather more sensitive than resistant during the maintenance of thiopental anaesthesia, whereas they tend to recover a little faster when they are given methohexital. However, the biological variation is so great that it is impossible to predict an individual response to the very short-acting barbiturates front these experiments, and it is likely that established ethanol tolerance has in fact no appreciable influence on the induction of maintenance response to thiopental, methohexital, and Innovar.
“Morphinism” in mice is produced satisfactorily by adding the narcotic analgesic to the milk provided for oral feeding Dihydromorphinone HC1 addiction in mice causes slight resistance to induction of anaesthesia with diethyl ether, whereas they seem to be somewhat more sensitive to methoxyflurane and much more sensitive to methohexital anaesthesia. The altered responses, to general anaesthesia by mice tolerant to dihydromorphinone HC1 as compared with normal mice disappears when the narcotic is withdrawn.
Prolonged methohexital pretreatment of rats causes no appreciable change in their response to general anaesthesia with diethyl ether or methoxyflurane even though the rats become quite resistant to this oxybarbiturate.
In this study, we paid special attention to the effect of tolerance to three chemically different kinds of sedative-type drugs on the speed and duration of depression by general anaesthetics. Although some degree of antagonism and synergism with anaesthesia was observed during the development of tolerance and habituation, as noted above, we have little unequivocal knowledge concerning the mechanism by which these interactions were brought about.
The simple explanation of the interaction of ethanol and diethyl ether being merely an additive synergism applies onlybefore ethanol tolerance develops because progressive acute intake of ethanol by itself usually mimics the signs of a slow induction of general anaesthesia, as described by Guedel for diethyl ether. The first effect with ether in the unpremedicated subject is observed as a change in the cortical control of behaviour. There is then a gradual descent of the depression to envelop the entire brain, including the medulla. When the medullary effects set in, respiratory, cardiovascular, and vasomotor functions are characteristically depressed. The general effect of deep ethanol coma is then virtually the same as that of diethyl ether anaesthesia and both undoubtedly have a marked depressant effect on synaptic transmission in the cortex of the brain, the reticular system, and the peripheral nervous system. The metabolic effects of ethanol depression and diethyl ether anaesthesia are also rather similar. Both cause a deciease in the alkali binding power of the blood and the accumulation of lactic acid, and both show manifestations of a Similar metabolic disturbance during recovery, marked by hangover, nausea, emesis, and thirst. One would expect, therefore, that if these two agents were given to a patient at the same time, the manifestations of an additive synergism would be apparent, and this is actually what is seen. However, once ethanol tolerance is developing, only the initial excitement stage with diethyl ether is exaggerated while the maintenance of anaesthesia is not obviously affected. The response to methoxyflurane appears to be similarly affected, while the response to barbiturate anaesthesia is virtually unaffected.
Much work is still in progress in an attempt to explain the basic mechanism of addiction to narcotic analgesics. The development of tissue immunity is the favoured explanation. It appears that the reaction of the narcotics addict to general anaesthesia with diethyl ether and methoxyflurane would be much the same as that for the alcoholic. On the other hand, there seems to be some uncertainty as to whether the narcotics addict is more sensitive or more resistant to barbiturate anaesthesia. From these experiments it seems that increased sensitivity should be expected with oxybarbiturates.
It may remain difficult to explain changes that might occur after resistance or tolerance develops to a barbiturate until we can define in detail the changes in rate of absorption, distribution, and metabolic degradation characteristic for each of the many chemical arrangements these drugs take New work in the past few years seems to indicate that rapid metabolic breakdown to inactive compounds is part of the mechanism for the apparent development of resistance with the oxybarbiturates. For the present, one has little to fear from interactions between barbiturates to which tolerance has developed and inhalation anaesthetics, since the occurrence of barbiturate resistance does not appear to have any appreciable effect on the course of an inhalation anaesthetic.
“It a drop of water falls on the surface of the sea just over the flower-like disc of a sea-anemone, the whole animal contracts vigorously. If then, a second drop falls within a few minutes of the first there is less contraction, and finally, on the third and fourth drop, the response disappears altogether. Here, in this marine polyp, is clearly exhibited one of the most persuasive phenomena of the animal kingdom—decrement of response with repeated stimulation”. This observation by Sharpless and Jasper41 is fundamental to the broad understanding of habituation and drug tolerance. In almost every case where the corticoreticular system is subjected to monotonous stimulation or is subjected to recurring sensory deprivation, the initial response is eventually suppressed and then disappears,while new types of stimulation or stress are handled in the usual way, because the organtsm has not as yet developed a feedback control of input for the new stimulus. This is perhaps an oversimplified explanation of all the responses we observed above in drug-tolerant rodents that were subjected to general anaesthesia, but it seems to explain most of the effects that were observed.
Résumé
Nous avons évalué les réponses de 250 rongeuis, rendus tolérants par groupes à ľéthanol, au chlorhydrate de dihydromorphmone et au méthohexital, au cours ďapproximativement 2000 anesthésies générales individuelles dans le but ďidentifier les effets de ľinteraction des médicaments type-sédatifs créant une habitude et les anesthésiques généreaux à différents stades de développement de la tolérance.
Nous avons eu recours à deux procédés pour rendre les rats tolérants à ľéthanol en pratiquant des injections intrapéritonéales quotidiennes ďéthanol et en augmentant la dose à toutes les semames, puis, en ajoutant de ľéthanol à ľeau pour boire et en rendant cette eau progressivement plus alcoolique Ľaddition ďéthanol à ľeau pour boire s’est avérée une façon plus satisfaisante de produire chez les rats une tolérance à ľéthanol parce que ľabsorption par la bouche ressemble davantage aux conditions cliniques de développement de tolérance et ľon observe un taux inférieur de mortalité de cette façon.
Au cours du développement de la tolérance à ľéthanol, les rats soumis à une anesthésie à ľéther diéthylique et au méthoxyflurane sont agités à ľinduction et celle-ci est un peu plus prolongée, mais la durée de ľanesthésie avec ces deux agents ne semble pas être affectée. Une fois la tolérance à ľéthanol bien établie, la durée de ľinduction avec les anesthésiques par inhalation n’est plus influencée.
Les rats tolérants à ľéthanol semblent légèrement résistants à ľinduction de ľanesthésie après ľadministration dans la cavité péntonéale de méthohexital ou de thiopental. On n’observe pas cette réponse lorsque le méthohexital est associé à ľinnovan A ce moment-là, les rats semblent devenir au contraire plus sensibles que résistants durant le maintien de ľanesthésie au thiopental, alors qu’ils semblent se réveiller un peu plus rapidement lorsqu’ils reçoivent du méthohexital Toutefois, la variation biologique est si grande qu’il est impossible de prédire, ďaprès ces expériences, une réponse individuelle à des barbituriques à action très courte et, selon toute apparence, la tolérance établie à ľéthanol n’a, en fait, aucune influence appréciable sur ľinduction ou sur le maintien de ľanesthésie au thiopental, au méthohexital et à ľinnovan.
On produit le morphinisme de façon satisfaisante chez la souris en ajoutant ce narcotique analgésique au lait donné pour ľalimentation Ľhabitude au chlorhydrate de dihydromorphinone chez la souris augmente légèrement la résistance à ľinduction de ľanesthésie avec ľéther diéthyhque, alors que les mêmes souris semblent un peu plus sensibles au méthoxyflurane et beaucoup plus sensibles à ľanesthésie au méthohexital. Les réponses modifiées à ľanesthésie générale, chez les souris tolérantes au chlorhydrate de dihydromorphinone comparées aux souris normales, disparaissent si le narcotique est discontinué.
Chez les rats, un traitement prolongé au méthohexital n’apporte aucun changement appréciable à leurs réponses à ľanesthésie générale avec ľéther diéthylique ou le méthoxyflurane bien que les rats deviennent complètement résistants à cet oxybarbiturique.
Au cours de cette étude, nous avons porté une attention spéciale à ľeffet de la tolérance à trois sortes chimiquement différentes de médicaments type-sédatifs sur la vitesse et la durée de dépression par les anesthésiques généraux. Bien que nous ayons observé un certain degré ďantagonisme et de synergisme avec ľanesthésie au cours du développement de la tolérance et de ľhabitude, tel qu’il est mentionné ci-dessus, nous possédons peu de notions précises sur le mécanisme qui engendrerait ces interactions.
La simple explication de ľinteraction de ľéthanol et de ľéther diéthylique étant simplement un synergisme ďaccoutumance ne s’applique qu’avant le développement de la tolérance à ľéthanol car, en soi, ľabsorption rapide et progressive ďéthanol ne fait habituellement que répéter les signes ďune induction lente ďanesthésie générale, tels que décrits par Guedel pour ľéther diéthylique. Chez le sujet non prémédiqué, le premier effet que ľon observe avec ľun ou ľautre est un changement dans le contrôle cortical du sujet Puis, il se fait une dépression graduelle descendante qui envahit tout le cerveau, y compris la mœlle. Lorsque les effets médullaires apparaissent, les fonctions respiratoires, cardio-vascularres et vaso-motrices sont déprimées de façon caractéristique. Ľeffet général du coma profond produit par ľéthanol est alors virtuellement le même que celui de ľanesthésie à ľéther diéthylique et, sans aucun doute, les deux exercent un effet dépresseur marqué sur la transmission synaptique dans le cortex cérébral, le système réticulé et le système nerveux périphérique. Les effets métaboliques de la dépression à ľéthanol et de ľanesthésie à ľéther diéthyhque sont ďautre part assez semblables. Les deux produisent une diminution du pouvoir de fixation des alcalis du sang et ľaccumulation ďacide lactique, les deux, au cours du réveil, donnent des manifestations de troubles métaboliques semblables, soit du “hangover,” soit des nausées, soit des vomissements ou de la soif. On s’attendrait, en conséquence, à voir ľadministration simultanée de ces deux agents produire les manifestations ďun synergisme ďaccoutumance et, de fait, c’est ce que nous observons. Toutefois, lorsque la tolérance à ľéthanol est en cours, il y a seulement le stade initial ďexcitation qui est exagéré avec ľanesthésie à ľéther diéthylique alors que le maintien de ľanesthésie n’est pas modifié de façon manifeste. La réponse au méthoxyflurane semble être influencée de la même façon alors que la réponse à ľanesthésie aux barbituriques demeure virtuellement inchangée.
Nous avons encore beaucoup de travaux en cours pour essayer de trouver une explication au mécanisme de base de ľhabitude aux narcotiques analgésiques. Le développement ďune immunité tissulaire est notre explication favorite. Il semble que la réaction du narcomane à ľéther diéthylique et au méthoxyflurane ressemblerait beaucoup à la réaction de ľalcoolique à ces anesthésiques. D’autre part, il semble exister un certain doute à savoir si le narcomane est plus sensible ou plus résistant aux barbituriques. De ces expériences, il semble qu’il faille s’attendre à une sensibilité accrue avec les oxybarbituriques.
Il peut demeurer difficile ďexpliquer les changements qui pourraient survenir une fois que la résistance ou la tolérance est acquise à un barbiturique, tant que nous ne pourrons pas définir en détail les changements dans le rythme ďabsorption, la distribution et la dégradation métabolique caractéristiques pour chacun des nombreux arrangements chimiques que ces médicaments peuvent prendre. Des travaux récents nous portent à croire qu’il s’opère une décomposition métabolique rapide en produits inactifs et que cela fait partie du mécanisme du développement apparent de résistance avec les oxybarbituriques. Pour le moment, il n’y a rien à cramdre des interactions entre les barbituriques auxquels on s’est habitué et les anesthésiques généraux par inhalation, puisque la présence de la résistance aux barbituriques ne semble exercer aucun effet appréciable sur ľinduction et le maintien de ľanesthésie par inhalation.
“Si une goutte ďeau tombe à la surface de la mer au-dessus du disque en forme de fleur de ľanémone de mer, tout ľanimal se contracte vigoureusement. Si, au bout de quelques minutes, il tombe une deuxième goutte, la contraction est plus faible et, finalement, à la troisième et à la quatrième goutte, la réponse disparaît progressivement. Voilà, manifesté clairement chez ce polype mann, le phénomène le plus convamcant du règne animal—diminution de la réponse devant une stimulation répétée”. Cette observation de Sharpless et Jasper41 demeure fondamentale pour se faire une idée de ľhabitude et de la tolérance aux médicaments. Dans presque tous les cas où le système cortico-réticulé est soumis à une stimulation monotone ou à une privation répétée de sensations, la réponse initiale est supprimée éventuellement, puis elle disparaît, alors que de nouvelles variétés de stimulation ou ďagression sont reçues de façon normale parce que ľorganisme n’a pas encore développé un contrôle de renseignements en sens inverse pour ľarrivée ďun nouveau stimulus. Voilà une explication peut-être trop simplifiée de toutes les réponses auxquelles nous avons fait allusion antérieurement chez les rongeurs tolérants aux médicaments que nous soumettons à ľanesthésie générale, mais cela semple expliquei la plupart des effets qu’il nous a été donné ďobserver.
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Lee, P.Ky., Cho, M.H., Dobkin, A.B. et al. Effects of alcoholism, morphinism, and barbiturate resistance on induction and maintenance of general anaesthesia. Can Anaes Soc J 11, 354–381 (1964). https://doi.org/10.1007/BF03003421
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