Einführung

Die Parkinson-Krankheit (PD – Parkinson’s disease) ist ein multidimensionales Syndrom, welches durch die motorischen Kardinalsymptome gekennzeichnet ist: Ruhetremor, Bradykinese, Rigor und Gangstörungen. Allerdings ist der Verlauf der PD häufig durch nicht-motorische Symptome wie Apathie, Depression, Demenz und Psychosen (PDP) verkompliziert, die oft noch mehr als die motorischen Symptome beeinträchtigen [1]. Insbesondere die PDP ist durch eine ungünstige Prognose gekennzeichnet und mit einer verschlechterten Lebensqualität, erhöhter Behinderung, Pflegebedürftigkeit und Mortalität verbunden [2–9]. Psychotische Symptome treten bei etwa 30 % der Patienten mit PD auf [10–16].

Es gibt keine einheitlichen diagnostischen Kriterien für Psychosen bei der PD. Eine Arbeitsgruppe [17] des „National Institute for Neurological Diseases and Stroke“ (NINDS) und des „National Institute of Mental Health“ (NIMH) schlugen diagnostische Kriterien im Stil des „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV-TR“ (DSM-IV-TR) vor. Die Expertengruppe hielt fest, dass die PD-Psychose spezifische, zeitliche und klinische Merkmale aufweise, die eine Unterscheidung von anderen psychotischen Erkrankungen, wie Schizophrenie und Psychosen nach Substanzmissbrauch ermögliche. Das klinische Profil der PD-Psychose wird vor allem durch Halluzinationen gekennzeichnet, darunter versteht man visuelle Halluzinationen und andere sensorische Störungen, wie Illusionen und „Gefühle der Präsenz“, und paranoide Wahnvorstellungen, die in der Regel zusätzlich zu Halluzinationen bestehen. Psychotische Symptome treten meist mehrere Jahre nach der Diagnose der PD auf [18, 19].

Die Pathogenese der PD Psychose ist nicht ganz klar. Medikamente zur Behandlung von PD scheinen nicht ausreichend oder notwendig zu sein, um die PD-Psychose hervorzurufen. Andere intrinsische und extrinsische Faktoren können zum Auftreten von PD-Psychosen beitragen.

In der vorliegenden Arbeit werden wir klinische Merkmale und Hypothesen über die Pathogenese der PD-Psychosen betrachten. Darüber hinaus werden wir aktuelle Behandlungsstrategien für PD Psychosen beschreiben.

Methodik

Als primäre Quelle wurde eine elektronische Überprüfung der MEDLINE verwendet, ohne zeitliche Grenzen, mit zusätzlicher Verwendung von persönlichen Archiven und Referenzlisten in relevanten Arbeiten in englischer und deutscher Sprache. Es wurde gezielt nach Ätiopathogenese und empirisch erprobten Therapien von psychotischen Störungen bei Parkinson gesucht.

Als sekundäre Quelle wurden veröffentlichte Zusammenfassungen von wissenschaftlichen Tagungen verwendet, oder englische Abstracts von veröffentlichten nicht-englischen Zeitschriften, die vor allem zusätzliche Informationen jüngeren Datums über Psychosen bei Parkinson lieferten.

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Klinische Merkmale

Visuelle Halluzinationen

Komplexe visuelle Halluzinationen sind die häufigsten psychotischen Symptome bei PD-Psychosen [20–25]. Visuelle Halluzinationen beinhalten im Allgemeinen Menschen (vertraute oder nicht vertraute) und seltener Tiere oder unbelebte Objekte (Gebäude, Landschaften), und ihr Inhalt ist wiederkehrend. Normalerweise sind es einzelne Halluzinationen, meist in Bewegung und unscharf. Selten sind die Halluzinationen statisch [22]. Die Halluzinationen treten meist in Schüben auf, dauern Sekunden bis zu einigen Minuten. Sie neigen dazu, bei niedriger Umgebungsstimulation aufzutreten, am Abend oder in einer ruhigen Umgebung. Sie erscheinen auch plötzlich bei geöffneten Augen des Patienten. Es kann schwierig sein, sie von Träumen, Alpträumen, oder von REM-assoziierten Verhaltensstörungen zu unterscheiden, vor allem bei Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung. Im Allgemeinen werden die Erfahrungen als unangenehm empfunden und die Halluzinationen sind mit Apathie, Schlafstörungen und Angstsymptomen verbunden [25].

Akustische Halluzinationen

Der Inhalt reicht von einfachen (Flüstern, Klingeln, Klopfen, Musik), zu komplexeren akustischen Halluzinationen (Stimmen) [21, 26, 27]. Akustische Halluzinationen sind in der Regel neutral (oder manchmal unverständlich), und im Gegensatz zu den typischen Symptomen bei der Schizophrenie, selten bedrohlich. Oft treten akustische Halluzinationen auch in Zusammenhang mit visuellen Halluzinationen auf [26], ebenfalls im Gegensatz zu den typischen akustischen Halluzinationen der Schizophrenie.

Taktile Halluzinationen

Diese Halluzinationen gehen mit der Empfindung einher, kleine Tiere krabbelten auf der Haut o. ä., oder aber mit dem Gefühl, von jemandem berührt zu werden. Allgemein treten sie mit einem klaren Sensorium auf. Sie sind oft lang anhaltend und mit anderen Arten von Halluzinationen, vor allem visuellen Halluzinationen verbunden [28].

Geruchs- und Geschmackshalluzinationen

Geruchs- [29, 30] und Geschmacks- [23] Halluzinationen sind selten, und treten in der Regel in Verbindung mit visuellen Halluzinationen auf.

Andere halluzinatorische Phänomene

Geringergradig strukturiert halluzinatorische Phänomene umfassen beispielsweise Gefühle der Präsenz und des Erscheinens oder illusionäre Verkennungen [21, 31]. Das Präsenzgefühl drückt eine Sensation aus, als ob eine andere Person im Raume sei, die in der Tat aber nicht anwesend ist. Passagere Halluzinationen bestehen in vagen Bildern eines Menschen oder eines Tieres, die sich in der Peripherie des Wahrnehmungsfeldes seitwärts zu bewegen scheinen. Visuelle Illusionen bestehen aus Fehleinschätzungen von realen Reizen (ein unbelebtes Objekt wird als ein Lebewesen verkannt). Im Vergleich zu optischen Halluzinationen, bestehen solche wenig strukturierte halluzinatorische Phänomene eher für längere Zeiträume, oder treten immer wieder auf [32]. Diese Symptome können auch bei Einnahme von Antipsychotika weiterbestehen [7, 33, 34]. Klinische Daten haben gezeigt, dass diese „leichten Symptome“ oft eine ungünstige Prognose anzeigen [35]. Eine neuere Studie fand, dass Patienten mit PD und psychotischen Symptomen, auch wenn sie leicht waren, im Vergleich zu jenen ohne aktuelle, psychotische Symptome stärker depressiv verstimmt waren und eine schlechtere Lebensqualität hatten [16].

Wahnvorstellungen

Wahnvorstellungen werden oft von Halluzinationen begleitet. Sie sind häufig paranoider Natur: Eifersucht und Verfolgung sind vorrangige Themen [12, 18]. Das Auftreten von grandiosen, somatischen und religiösen Wahnvorstellungen ist seltener [27, 36, 37].

Gutartige und bösartige Halluzinationen

Laut einer klassischen Unterscheidung wurden Halluzinationen mit beibehaltender Einsicht als „gutartig“ definiert, und die mit Verlust der Einsicht, als „bösartig“. Die meisten Patienten mit Halluzinationen zeigen zunächst noch eine Krankheitseinsicht [38, 39]. Eine Studie von Goetz et al. stellte jedoch fest, dass bei 81 % der Patienten mit solchen „gutartigen“ Halluzinationen im weiteren Verlauf progrediente Denkstörungen zu allmählichem Verlust der Einsichtsfähigkeit führen [40]. Die Autoren schlossen daraus, dass das Konzept der gutartigen Halluzinationen prognostisch irreführend sei. Darüber hinaus neigen alle Formen von Halluzinationen der PD Psychose zu Wiederkehr oder Persistenz [32, 41].

Bewertungsskalen

Eine Task Force der Movement Disorder Society untersuchte eine Reihe von Rating-Skalen bei PD, die für Psychosen bei Parkinson eingesetzt werden [42]: Neuropsychiatric Inventory, Brief Psychiatric Rating Scale, Positive and Negative Syndrome Scale und Schedule for Assessment of Positive Symptoms. Die Experten kommentierten, dass all diese Skalen Schwächen zeigten und jeweils nicht die ganze Phänomenologie der PD-Psychose erfassten. Die Task Force empfahl ein Vorgehen in zwei Schritten. Der erste diagnostische Teil solle das Vorhandensein von psychotischen Symptomen bestimmen. Der zweite Teil solle die verschiedenen, psychotischen Symptome und ihre Auswirkungen auf die Patienten und der Familie bewerten.

Epidemiologie

Studien an Patienten in fachärztlicher Versorgung deuten auf eine Querschnitts-Prävalenz von PD Psychosen bei 20 bis 40 % hin [14–16, 43–46].

Visuelle Halluzinationen kommen bei etwa 25 bis 40 %, akustische Halluzinationen bei bis zu 20 % der Patienten vor. Taktile/somatische und Geruchshalluzinationen sind in der Regel nicht systematisch vorhanden. Visuelle Illusionen treten bei 17 bis 72 % der Patienten auf [21, 31]. Wahnvorstellungen können bei bis zu 10 % der Patienten exploriert werden [12, 47].

Eine Studie [48] zum Verhältnis von Halluzinationen, Wahnvorstellungen und REM-Verhaltensstörungen bei 289 Patienten mit PD ergab, dass 18 % nur Halluzinationen hatten, 7 % litten an Halluzinationen plus „Verwirrung“, 4 % hatten Halluzinationen und Wahnvorstellungen, und 2 % waren nur von Wahnvorstellungen betroffen.

Fenelon und Alves führten eine Studie zu Parkinson-assoziierten Psychosen gemäß der NINDS–NIHM diagnostischen Kriterien durch. Die Prävalenz nach den Diagnosekriterien der NINDS-NIHM lag bei 60 vs. 43 % nach der üblichen Definition (Halluzinationen und/oder Wahnvorstellungen) [14]. Die Autoren fanden ferner, dass 42 % der Patienten Halluzinationen hatten (visuelle: 16 %, nicht-visuelle: 35 %), 4 % Wahnvorstellungen, 45 % leichte Wahrnehmungssymptome wie Gefühl der Präsenz, illusionäre Verkennungen oder hypnagoge Halluzinationen. Geringfügige Symptome und nicht-visuelle Halluzinationen sind ein wichtiger Teil des PDP-Spektrums, das häufig auf visuelle Halluzinationen und Wahnvorstellungen beschränkt worden ist.

Pathogenese und Risikofaktoren

Die Pathophysiologie der PDP ist unklar. Verschiedene Faktoren tragen zur Entwicklung von PDP bei. Im Folgenden Abschnitt werden wir die wichtigsten Einflüsse beschreiben.

Pharmakologische Faktoren

Dopaminerge Medikamente, speziell Levodopa, wurden schon bei erstmaligen Behandlungen mit einem um 6 % bis 40 %igen vermehrten Auftreten psychotischer Symptomen bei Patienten mit PD assoziiert [23, 49–51, 154]. Einige Studien behaupten jedoch, dass Dopamin-Agonisten und Anticholinergika eher als Levodopa psychotische Symptome induzieren [52–54]. Fox et al. (2006) verglichen in einem Primatenmodell die psychotogene Wirkung von Levodopa und Dopaminagonisten. Sie stellten fest, dass beide Medikamente ein ähnliches Potenzial aufweisen, psychotische Symptome auszulösen [55].

Auch wenn dopaminhaltige Mittel psychotische Symptome zu induzieren scheinen, ist der Zusammenhang sehr komplex. Dopaminhaltige Medikamente sind nicht ausreichend, die Entwicklung psychotischer Symptome zu erklären, und nicht bei allen Patienten treten unter Behandlung Halluzinationen auf. Halluzinationen bei Patienten mit PD wurden schon vor der Einführung von Levodopa und einer dopaminergen Behandlung beobachtet, und traten vor allem im Kontext der späten Demenz, Depression oder eines post-enzephalitischen Parkinson-Syndroms auf [56, 57].

Darüber hinaus konnten in Vergleichsstudien von Patienten mit und ohne Halluzinationen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der durchschnittlichen Levodopa-Dosis [20, 23, 47] und der durchschnittlichen täglichen Levodopa-Äquivalenzdosis gefunden werden [21]. In der Studie von Fenelon & Ziegler erhielten Personen mit und ohne Halluzinationen jeweils 766 ± 365 mg respektive 711 ± 452 mg. [21]. Psychotische Symptome wurden auch unter Amantadin und Monoaminoxidase-B (MAO-B) beobachtet [57–59].

Neurochemische Faktoren

Der Neurotransmitter Dopamin ist am stärksten mit psychotischen Symptomen bei Parkinson assoziiert. Die Dopamin-Hypothese postuliert, dass psychotische Symptome bei Parkinson mit einer Überempfindlichkeit der Dopamin-Rezeptoren in mesolimbischen und mesokortikalen Bereichen als Ergebnis einer fortschreitenden Degeneration von dopaminergen Neuronen der Substantia nigra einhergehen [60, 61].

Auch Serotonin und Acetylcholin scheinen über eine Interaktion mit dem dopaminergen System eine bedeutsame Rolle bei der Entstehung von psychotischen Symptomen zu spielen. Birkmayer und Riederer (1975) wiesen auf ein mögliches serotonergen/dopaminergen Ungleichgewicht hin [62]. Die Wirksamkeit von Antipsychotika der zweiten Generation bei der PD Psychose, die wie beispielsweise Clozapin eine hohe Affinität zu Serotonin-Rezeptoren haben, unterstützt diese Hypothese [63].

Ballanger et al. wiesen in einer PET-Studie auf eine veränderte 5-HT2A-Rezeptorbindung in vielen Regionen des Gehirns von Patienten mit PDP, speziell in der ventralen Sehbahn des dorsolateralen präfrontalen Kortex und im medialen, orbitofrontalen Kortex und der Inselrinde hin [64].

Eine weitere Hypothese von Perry et al. besagt, dass ein monoaminerges-cholinerges Ungleichgewicht mit einer relativ intakten Dopamin und Serotonin-Übertragung und einem ausgeprägten cholinergen Defizit mit visuellen Halluzinationen verbunden sein könnte [65]. Ein cholinerges Defizit wurde besonders bei Patienten mit PD im Nucleus basalis (Meynert) [66] und bei Patienten mit der Lewy-Körper-Demenz (DLB) beobachtet [67]; auch bei Patienten mit PD und kognitiver Beeinträchtigung wurde ein cholinerges Defizit festgestellt [68–70]. Alle diese Bedingungen können als Risikofaktoren für psychotische Symptome betrachtet werden.

Allgemein aber sind psychotische Symptome bei PD durch die Fehlregulationen und Wechselwirkungen von zahlreichen verschiedenen Neurotransmittersystemen bedingt.

Neuroanatomische Faktoren

Harding et al. fanden bei einer Autopsie-Studie bei Patienten mit Parkinson-Krankheit oder Lewy-Körper-Demenz eine starke Assoziation zwischen visuellen Halluzinationen und einer hohen Dichte von Lewy-Körperchen im Temporallappen, insbesondere im Parahippocampus und der Amygdala [71]. Ein früherer Beginn der Halluzinationen wurde mit höheren Dichten von Lewy-Körperchen, vor allem in Parahippocampus und im Temporallappen in Zusammenhang gebracht.

Bei einer weiteren großen, retrospektiven Autopsie-Studie mit 788 Parkinsonpatienten zeigte sich, dass visuelle Halluzinationen bei Lewy-Körper-Demenz zu 92,9 % spezifisch waren [72]. Diese Ergebnisse wurden anschließend durch eine prospektive klinische Studie bestätigt [31]. Eine Studie von Papapetropoulos et al. fand, dass die Lewy-Körper-Belastung in der Amygdala, im Frontal-, Temporal- und Parietalkortex bei Patienten mit PD und visuellen Halluzinationen signifikant höher war [54].

Faktoren, die eine abnorme visuell-räumliche Verarbeitung betreffen

Bei Patienten mit PD und visuellen Halluzinationen wurde eine geringere Sehschärfe festgestellt [23, 73]. Darüber hinaus berichten verschiedene Studien von einer Assoziation zwischen visuellen Halluzinationen bei PD und einer Beeinträchtigung der visuell-räumlichen Verarbeitung [74–77]. Insbesondere wurde ein Zusammenhang bei Parkinson-Patienten mit psychotischen Symptomen und Defiziten in Farbe und Kontrastbereich gefunden.

Bei Patienten mit PD und visuellen Halluzinationen wurde durch elektrophysiologischen Studien ein verlängertes, visuelles evoziertes Potential festgestellt [74].

Stebbins et al. zeigten mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie, dass Patienten mit PD und visuellen Halluzinationen auf visuelle Reize mit größerer frontaler und subkortikaler (Nucleus caudatus) Aktivierung reagieren, und weniger mit visueller kortikaler Aktivierung im Vergleich mit Patienten mit PD ohne visuelle Halluzinationen [78]. Die Autoren vermuteten, dass bei Patienten mit PD und visuellen Halluzinationen eine Schwächung der Netzhaut–Striatum-Verbindung vorliege, und kortikale Signale zu einer Enthemmung der „top- down“ kortikalen Verarbeitung führen könnten. Holroyd und Wooten deckten eine erhöhte Aktivierung im visuellen Assoziationskortex und Defizite im primären visuellen Kortex bei Patienten mit PD und visuellen Halluzinationen auf [44].

Genetische Studien

Die Rolle der genetischen Beiträge in der Pathogenese der PD Psychose ist unklar. Paleacu et al. fanden einen Zusammenhang zwischen einer positiven Familienanamnese für Demenz und Halluzinationen bei Patienten mit PD [79].

Einige Studien untersuchten Zusammenhänge von Psychosen und Halluzinationen einerseits und bestimmten genetischen Profilen andererseits. Analysen der Allelfrequenzen oder der Verteilung von Genotypen der Dopamin-Rezeptoren und des Dopamins bei Patienten mit PD mit und ohne Halluzinationen lieferten keine konsistenten Ergebnisse [80–82]. Visuelle Halluzinationen bei Patienten mit PD sind auch nicht mit Polymorphismen des Serotonin-5-HT2A-Rezeptor und Serotonin-Transporter-Genen assoziiert [83]. Einige Studien belegen eine pathogenetische Bedeutung des Apolipoprotein-E-epsilon-4-Allels für das Risiko von Arzneimittel-induzierten Halluzinationen [84] und frühem Beginn der Psychose bei Patienten mit PD [85]. Andere Studien wiederum konnten diese Ergebnisse nicht bestätigen [81, 86]. Eine jüngere Studie mit über 500 Patienten mit PD fand keine Assoziationen zwischen psychotischen Symptomen und allen untersuchten Polymorphismen des Apolipoproteins, des Alpha-Fetoproteins oder des Tauproteins [87].

Risikofaktoren

Kognitive Beeinträchtigung

Viele Studien fanden einen starken Zusammenhang von kognitiver Beeinträchtigung oder Demenz mit psychotischen Symptomen bei Parkinson [10, 12, 21, 23, 88–90]. So zeigte eine aktuelle retrospektive Kohortenstudie, dass Patienten mit PD und einem Score von ≤ 24 im Mini-Mental-Test ein höheres Risiko zur Entwicklung von Psychosen aufweisen [91].

Alter, Dauer und Schweregrad der Parkinson Erkrankung

Höheres Alter, längere Krankheitsdauer und ein größerer Schweregrad der Parkinson-Krankheit, sind signifikant mit Halluzinationen und Psychosen verbunden [5, 20–23, 91].

Schlafstörungen

Verschiedene Studien wurden durchgeführt, um einen möglichen Zusammenhang zwischen Schlafstörungen, welche sehr häufig bei der Parkinson Erkrankung vorliegen, und psychotischen Symptomen zu klären. Einige Studien fanden eine enge Verbindung mit Halluzinationen und veränderten Traum-Phänomenen wie lebhafte Träume und Alpträume, aber nicht mit einem fragmentierten Schlaf [92, 93]. Tagesmüdigkeit scheint ein bedeutender und unabhängiger Prädiktor für visuelle Halluzinationen zu sein [21].

Polysomnographische Studien bieten einen genaueren Einblick in die komplexen Beziehungen zwischen Schlafstörungen und psychotischen Symptomen bei Parkinson. Patienten mit PD und visuellen Halluzinationen haben eine geringere Schlafeffizienz, eine geringere Gesamt REM-Schlaf-Zeit und einen reduzierten REM-Prozentsatz im Vergleich zu Patienten ohne visuelle Halluzinationen [94]. Visuelle Halluzinationen stellen möglicherweise ein Narkolepsie-ähnliches Phänomen mit Episoden von REM-Einbrüchen tagsüber dar [95].

Depression

Zu eventuellen Zusammenhänge von Depressionen mit Psychosen oder Halluzinationen liegen kontroverse Ergebnisse vor. Verschiedene Studien fanden einen positiven Zusammenhang [5, 20, 23, 26, 89]. Eine andere Studie fand hingegen einen negativen Zusammenhang [47]. Auch Weintraub und Kollegen betonten, dass die beiden Störungen weniger häufiger als erwartet zusammen auftreten [13].

Ausschluss und Erfassen sekundärer Ursachen bei der PD Psychose

Der erste Schritt in der Behandlung einer psychotischen Symptomatik bei der Parkinson-Erkrankung ist eine sorgfältige Diagnostik und Beachten medizinischer Faktoren [150], wie zentral wirksame Medikamente inkl. den Antiparkinsonika, Schmerzsyndrome, Venenentzündungen, Infektionen, Exsikkose, sensorische Defizite, Elektrolyt sowie andere Stoffwechselstörungen [150–153].

Pharmakotherapeutische Ansätze

Medikamentenreduktion

Bei hartnäckigen und problematischen Psychosen sollte als erste Strategie eine bestehende pharmakologische Behandlung reduziert werden. Einige Experten [96, 97] empfehlen den schrittweisen Abbau von Anti-PD-Medikamenten in der folgenden Reihenfolge: Anticholinergika, Selegilin, Amantadin, Dopaminagonisten, dann Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und schließlich Levodopa.

Antipsychotische Medikamente

Die Verwendung von Antipsychotika der ersten Generation wird bei Patienten mit PD nicht empfohlen, da sie die motorischen Symptome der Parkinson- Krankheit verschlechtern [98].

„Die zweite Generation“ oder „atypische“ Antipsychotika verursachen weniger und weniger schwere extrapyramidale Nebenwirkungen und Serum-Prolaktin-Erhöhungen. Sie stellen unter der Indikation von psychotischen Symptomen bei Patienten mit PD Medikamente der ersten Wahl dar.

Clozapin

Viele Placebo-kontrollierte, doppelblinde und randomisierte Studien haben die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Clozapin bei Parkinson-Patienten gezeigt. Frieling et al. wiesen in einer Meta-Analyse die Sonderstellung von Clozapin nach [99]. Eine kürzlich von der Movement Disorder Society durchgeführte Studie bekräftigte dieses Ergebnis [100]. Als Hauptproblem von Clozapin ist das Risiko einer Agranulozytose herauszustellen [101]. Aus diesem Grund muss bei Patienten unter Clozapin in den ersten sechs Monaten wöchentlich die Leukozytenanzahl kontrolliert, und danach alle zwei Wochen ein Monitoring durchgeführt werden.

Risperidon

Studien mit Risperidon bei Patienten mit PDP haben zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt, speziell in Bezug auf die motorischen-Nebenwirkungen [103]. Niedrig dosiertes Risperidon (0,25 bis 1,5 mg/Tag) führte zu einer signifikanten Verbesserung sowohl der psychotischen Symptome als auch der sekundär zur Levodopa-Therapie aufgetretenen Hyperkinesien, ohne die motorischen Parkinson-Symptome zu verschlechtern [104]. In zwei Studien zum Vergleich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Risperidon und Clozapin kam es zu einer Verschlimmerung der extrapyramidalen Symptome bei der Behandlung mit Risperidon [105, 106]. In einer Langzeitanwendung über 35 Wochen war es auch bei allmählicher Reduktion von Risperidon möglich, die psychotische Symptomatik zu kontrollieren. Allerding wurden in einigen Fällen signifikante motorische und kognitive Verschlechterungen beobachtet [107]. In einer weiteren Untersuchung wurde unter Rsiperison im Gegensatz zur Vergleichssubstanz Quetiapin eine bedeutsame Prolaktin-Erhöhung registriert [108].

Olanzapin

Eine retrospektive Studie mit Olanzapin zeigte einerseits eine Verbesserung der psychotischen Symptome, ging andererseits aber auch mit einer Verschlechterung der motorischen Parkinson-Symptome einher, die bei einigen Patienten eine nicht tolerierbare Intensität annahm [109]. Eine Open-Label-6-wöchige Studie mit Olanzapin bei Patienten mit Demenz und PDP [18] beobachtete keine Verbesserung der psychotischen Symptome, aber eine schlechte Verträglichkeit in Bezug auf den motorischen Status. Auch in zwei Placebo-kontrollierten Studien [110, 111] fanden sich keine signifikante Verbesserung der psychotischen Symptome und ebenfalls eine Verschlechterung der Parkinson-Krankheit. In einem Vergleich von Olanzapin und Clozapin vermochte Olanzapin Halluzinationen nicht zu mitigieren und verschlimmerte die motorischen Symptome [112]. In einer vorläufigen Gesamtbewertung kann dem Olanzapin keine empirisch erprobte Effizienz in der Therapie Parkinson-assoziierter psychotischer Symptome zugesprochen werden.

Quetiapin

Auch die Ergebnisse aus Studien zur Wirksamkeit von Quetiapin bei PDP sind inkonsistent. Eine größere retrospektive, offen durchgeführte Studie [113] berichtete über eine Verbesserung der Psychose bei 35 von 43 Patienten. Bei Patienten mit und ohne Demenz wurden keine Unterschiede gefunden. Allerdings kann es bei Patienten mit Demenz signifikant häufiger zu einer Verschlechterung der motorischen Symptome.

Eine zweite retrospektive Studie mit über 106 Patienten fand, dass 82 % der Patienten unter Quetiapin eine teilweise oder vollständige Remission der psychotischen Symptome hatten [114]. Bei 18 % der Patienten wurde keine Verbesserung mit Quetiapin beobachtet, und bei 32 % der Patienten wurde eine milde, motorische Verschlechterung festgestellt.

Mehrere doppelblinde RCTs [115–117] berichteten über keine signifikanten Unterschiede zwischen Quetiapin und Placebo sowohl hinsichtlich Verbesserung der psychotischen Symptome als auch Verschlechterung der motorischen Symptome. In einer doppelblinden Studie zum Vergleich von Quetiapin und Clozapin zeigten sich signifikante Verbesserungen der psychotischen Symptome, ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen [118]. In einer weiteren Vergleichsstudie [119] erwiesen sich Clozapin und Quetiapin beide als wirksam, wobei Clozapin eine größere Effektstärke in der Verringerung von Halluzinationen und Wahnvorstellungen besaß, aber auch ein erhöhtes Risiko von Leukopenie aufwies.

In einer Follow-up-Studie mit einer Dauer über 24 Monaten [120], reagierten nach 6 Monaten 57 % der Patienten mit PDP positiv auf Quetiapin und bei 31 % hielten diese Verbesserungen für 24 Monate an. Bloomfield et al. fanden in ihrer Übersicht über die Wirksamkeit von diversen Antipsychotika bei 66 Parkinson-Patienten für Quetiapin eine gute Wirksamkeit bei minimalen Nebenwirkungen [121].

Weintraub und Kollegen führten eine retrospektive Studie über die Häufigkeit des Einsatzes, die Wirkungen und Nebenwirkungen von Antipsychotika (AP) in einer großen Kohorte von Patienten mit PD durch [13]. Sie fanden, dass die Hälfte der Parkinson-Patienten mit der Diagnose der Psychose AP erhalten. Das am häufigsten verordnete AP war Quetiapin (66 %), während Clozapin sehr selten verordnet wurde (< 25 %). In einer aktuellen Studie der Movement Disorder Society beurteilten diese Autoren die empirische Basis als nicht ausreichend, um zu einer angemessenen Schlussfolgerung über die Wirksamkeit von Quetiapin bei Psychosen bei PD zu gelangen [100].

Ziprasidon

Eine Open-Label-Studie sprach für eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ziprasidon bei Patienten mit PDP [122]. Insbesondere wurden bei dieser Studie keine Beeinträchtigung der Motorik oder andere relevante Nebenwirkungen beobachtet. In einer anderen Studie mit vier Patienten mit PDP [123] wurde bei drei Patienten eine signifikante Verbesserung der psychotischen Symptome gefunden; aber, als mögliche Nebenwirkungen entwickelten zwei Patienten ein pathologisches Lachen.

Eine kürzlich durchgeführte randomisierte, offene klinische Studie [124] verglich die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ziprasidon vs. Clozapin. Es wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des motorischen Funktionsstatus registriert. Clozapin konnte aber vorliegende psychotische Symptome günstiger als Ziprasidon kontrollieren.

Aripiprazol

Aripiprazol ist ein partieller Agonist an den D2- und 5-HT1-Rezeptoren. Ein relativ geringes Risiko von extrapyramidalen Nebenwirkungen aufgrund eines hohen Affinität 5-HT2/D2 Verhältnisses wird angenommen. Verfügbare Daten zur Wirksamkeit von Aripiprazol bei Patienten mit PDP weisen aber auf eines bedeutsames Risiko von Nebenwirkungen auf die motorischen Funktionen hin [125–127]. In einer Open-Label-Studie mit Aripiprazol bei 14 Patienten mit PD und Psychose [127] wurden der mittlere BPRS-Score und der Score der positiven BPRS Subskalen bei circa 40 % der Patienten gebessert. Aber 8 Probanden brachen die Studie ab, 3 aufgrund der Verschlechterung der motorische Parkinson-Symptomatik, 2 wegen der psychotischen Symptomatik, 2 wegen Verschlechterung sowohl der motorischen als auch der psychotischen Symptome und einer aufgrund allgemein mangelnder Wirksamkeit. Die Autoren schlossen daraus, dass eine Behandlung mit Aripiprazol nicht viel versprechend erscheine.

Antipsychotika

     

Clozapin

Parkinson Study Group [63]

Doppelblind-Studie

60 Patienten

24,7 mg/Tag

Deutliche Verbesserung des Gesamtscores der BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale)

Clozapin

Pollak et al. [34]

Doppelblind-Studie

60 Patienten

36 mg/Tag

Deutliche Verbesserung in der CGI-S (Clinical Global Impression Scale Severity) und PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia)

Risperidon

Workman et al. [104]

Offene Studie

9 Patienten

1,9 mg/Tag

 

Risperidon

Meco et al. [107]

Offene Studie

10 Patienten

0,73 mg/Tag

 

Risperidon

Leopold [155]

Offene Studie

39 Patienten

1,1 mg/Tag

 

Risperidon

Mohr et al. [102]

Offene Studie

17 Patienten

1,1 mg/Tag

Deutliche Verbesserung in der CGI-S, CGI-I (Clinical Global Impression Scale Improvement) und PANSS

Risperidon

Ellis et al. [106]

Doppelblind-Studie

5 Patienten

1,2 mg/Tag

Deutliche Verbesserung der Gesamt BPRS

Olanzapin

Wolters et al [156]

Offene Studie

15 Patienten

6,5 mg/Tag

Deutliche Verbesserung der Gesamt BPRS

Olanzapin

Breier et al [110]

Doppelblind-Studie

41 Patienten

4,2 mg/Tag

Deutliche Verbesserung der BPRS, NPI (Neuropsychiatric Inventory), CGI-S

Olanzapin

Breier et al. [110]

Doppelblind-Studie

49 Patienten

4,1 mg/Tag

Deutliche Verbesserung der BPRS, NPI (Neuropsychiatric Inventory), CGI-S

Olanzapin

Ondo et al [111]

Doppelblind-Studie

16 Patienten

4,6 mg/Tag

Keine signifikante Verbesserung in der UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)

Quetiapin

Reddy et al. [113]

Retrospektive Studie

43 Patienten

54 mg/Tag

 

Quetiapin

Fernandez et al. [114]

Retrospektive Studie

87 Patienten

60,8 mg/Tag

 

Quetiapin

Ondo et al. [115]

Doppelblind-Studie

21 Patienten

75–200 mg/Tag

Keine wesentliche Verbesserung gegenüber den BPRS und Baylor Parkinson’s Disease Hallucination Questionnaire

Quetiapin

Rabey et al. [116]

Doppelblind-Studie

30 Patienten

119,2 mg/Tag

Kein Unterschied zu Placebo auf der BPRS und CGI

Quetiapin

Morgante et al. [118]

Doppelblind-Studie

22 Patienten

91 mg/Tag

Deutliche Verbesserung der BPRS und CGI-S

Aripiprazol

Fernandez et al. [125]

Offene Studie

8 Patienten

12,8 mg/Tag

 

Aripiprazol

Friedman et al. [127]

Offene Studie

14 Patienten

1–5 mg/die

Deutliche Verbesserung der BPRS

Andere pharmakologische Behandlungen

Cholinesterasehemmer

Tacrine

Ott und Lannon beobachteten bei Patienten mit PD und Alzheimer-Krankheit unter Tacrine eine Verschlechterung des Tremors und der Gangstörungen [128]. Eine Pilotstudie bei Patienten mit PDP und Verwirrtheitszustand einschließlich visueller Halluzinationen zeigte hingegen eine Wirksamkeit von Tacrine sowohl hinsichtlich der Kontrolle von visuellen Halluzinationen als auch der motorischen Gehfähigkeit verbessern [129].

Donepezil

Einige Open-Label-Studien bei Parkinson-Patienten mit und ohne Demenz, die unter Psychosen litten [130, 131] ergaben, dass diejenigen unter Donezepil eine signifikante Verbesserung der psychotischen Symptome hatten und keine Verschlechterung der Parkinson-Symptome zeigten. Eine offene Studie berichtete über eine deutliche Verbesserung der Halluzinationen und Wahnvorstellungen bei Patienten mit PDP [132], jedoch bei 2 von 8 Patienten über eine Verschlechterung der motorischen Symptome. Kurita und Kollegen beobachteten bei drei Patienten mit PD und visuellen Halluzinationen unter Donezepil eine Verbesserung der visuellen Halluzinationen, keine Verschlechterung der motorischen Störungen, aber eine Entwicklung von Wahnvorstellungen während der Behandlung [133]. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Donezepil sollte in zukünftigen Studien untersucht werden. Kürzlich wurde ein RCT mit Donezepil bei Patienten mit PDP projektiert [91].

Galantamin

Galantamin ist ein Cholinesterase-Inhibitor mit zusätzlicher allosterischer Modulation der präsynaptischen nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren. In einer Open-Label-Studie bei sechzehn Patienten mit PDP und erster kognitiver Beeinträchtigung zeigte sich mehrheitlich eine Verbesserung der psychotischen Symptomatik und auch des motorischen Funktionsstatus, allerdings bei drei Patienten auch eine Verschlechterung des Tremors [134].

Rivastigmin

Rivastigmin ist ein dualer Inhibitor, der die Acetylcolinesterase und Butyrylcholinesterase hemmt. In einer offenen Studie [135] bei Patienten mit PD, und bei Patienten mit Demenz und visuellen Halluzinationen, verbesserte Rivastigmin die kognitiven und funktionalen Fähigkeiten deutlich und reduzierte oder kontrollierte vollständig visuelle Halluzinationen. Eine Verschlechterung der extrapyramidalen Symptome wurde nicht beobachtet. Sobow kam zu ähnlichen Ergebnissen bei fünf Patienten mit PD und visuellen Halluzinationen, die gegenüber atypischen Antipsychotika therapierefraktär waren und dann mit Rivastigmin und Donepezil behandelt wurden [131].

Serotonin-Rezeptor-Inversagonisten

Primavanserin

Primavanserin ist ein hoch selektiver 5-HT-2A Antagonist. Die Verträglichkeit und Wirksamkeit wurden bei 60 Patienten mit PDP in einer doppelblinden, randomisierten und Placebo-kontrollierten Studie untersucht [136]. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Primavanserin in Bezug auf die motorischen Beeinträchtigungen, Sedierung, Hypotonie und andere Nebenwirkungen. Primavanserin führte zu einer überlegenen Beeinflussung der psychotischen Symptome, aber nicht bei allen Patienten.

In einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, untersuchten Cummings et al. (2014) die Wirksamkeit und Sicherheit von Pimavanserin in 199 Patienten mit PDP [149]. Im Vergleich zu Placebo verminderte Pimavanserin (40 mg/d) signifikant die psychotischen Symptome (SAPS-PD) gemessen. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit, ohne Verschlechterung der motorischen Symptome und ohne andere wesentliche Sicherheitsbedenken erreicht. Auch kam es zu Verbesserungen des Tag/Nacht-Rhythmus und zu einer Reduktion der Pflegebelastung.

Elektrokrampftherapie (EKT)

Mehrere Fallberichte sprechen für eine mögliche Wirksamkeit von EKT, um psychotische Symptome bei Patienten mit PDP zu reduzieren, die ansonsten resistent gegen antipsychotische Behandlungen waren [137–140]. Ueda et al. berichteten über eine positive retrospektive Studie bei fünf resistenten Patienten mit PDP [141]. Eine aktuelle Studie bei acht Patienten mit PDP, die gegen die Behandlung mit Quetiapin resistent waren, berichtete nicht nur über eine signifikante Verbesserung der psychotischen Symptome, sondern auch der motorischen Symptome [142]. Verträglichkeit und Sicherheit der EKT waren in all diesen Berichten gut.

Antidepressiva

In einem aktuellen Fallbericht [143] wurde festgestellt, dass Mirtazapin die psychotischen Symptome, vor allem die visuellen Halluzinationen verbessere, ohne die motorischen Symptome zu verschlechtern. Eine andere, frühere Kasuistik schilderte hingegen eine Entwicklung psychotischer Symptome nach Verabreichung von Mirtazapin bei einer langfristig etablierten Levodopa-Therapie [144].

In anderen Publikationen [145–147] wurde wiederum berichtet, dass eine Verabreichung von Antidepressiva wie Citalopram, Mianserin, Clomipramin bei Patienten mit PDP zu einer Exazerbation psychotischer Symptome bei Patienten mit PD führen kann [144, 148].

Es besteht nach wie vor ein dringender Forschungsbedarf an kontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von psychopharmakologischen Substanzen in der Gruppe der Patienten mit Parkinson-Syndrom und psychotischer Symptomatik.

Interessenkonflikt

J.V. Bizzarrigibt, G. Giupponi, I. Maniscalco, P. Schroffenegger, A. Conca, H.P. Kapfhammer geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.