Die Inzidenz von Gefäßprotheseninfektionen variiert von 0,5 bis 5% [3]. Sie stellt eine schwerwiegende Komplikation in der Gefäßchirurgie dar und kann einen dramatischen Effekt auf den weiteren Krankheitsverlauf haben. Funktionseinbußen, Verlust einer Extremität oder der Tod des Patienten sind nicht selten die Folge.

Die chirurgische Therapie eines Graftinfekts ist immer notwendig, da die alleinige antibiotische Behandlung nicht ausreicht, um die Infektion zu eliminieren. Die Ansichten über die Art der notwendigen chirurgischen Therapie sind durchaus unterschiedlich. Die Explantation kann mit extraanatomischer oder In-situ-Rekonstruktion kombiniert werden [15].

Die Rationale für das „einfachste“ Vorgehen [28], d. h. die Entfernung sämtlichen infizierten Materials (wenn immer möglich), verbunden mit der In-situ-Rekonstruktion mit der silberacetatbeschichteten Prothese, ist das Thema dieser Untersuchung.

Die Verwendung von Silber für medizinische Zwecke reicht über 2000 Jahre zurück. Aktuell findet sich Silber z. B. in Salben, Augentropfen und Wundauflagen. Auch wurde Silber in Medizinprodukte wie Katheter und Nähte inkorporiert [2].

Die InterGard-Silber-Prothese (IGS) macht sich durch die Beschichtung mit Kollagen und Silbersalz (Silberacetat) die bakterizide Eigenschaft von Silber zunutze [9, 23, 12]. Konzipiert wurde die IGS, um das Risiko einer Protheseninfektion zu vermindern, ohne gleichzeitig möglichen Resistenzentwicklungen durch Antibiotika Vorschub zu leisten. Die Freisetzung des Silbers erfolgt vornehmlich in den ersten Tagen und dann in geringerer Konzentration in den folgenden Wochen nach Implantation, verbunden mit der Resorption des Kollagens. Die biologische Sicherheit und Hämokompatibilität sowie die antimikrobiellen Eigenschaften wurden umfangreich getestet (NamSa® Inc., USA).

Material und Methoden

1999 begannen wir eine prospektive, offene multizentrische Datenerhebung zum Einsatz der IGS bei Gefäßprotheseninfektion. Die Infektionen entsprachen alle der Szilagyi-Klassifikation Stadium III [24]; zusätzlich war mindestens eine Anastomose beteiligt.

60 Kliniken nahmen an der Studie teil. Sie verpflichteten sich, sämtliche Fälle zu melden, bei denen die IGS zur Behandlung einer Graftinfektion eingesetzt wurde.

Die Daten wurden mit einem einheitlichen Fragebogen erhoben, der weiterhin im Internet einsehbar ist (http://www.graftinfections.de). Es wurden neben den demografischen Daten unfassende Informationen zur Protheseninfektion erfragt (primäres Implantationsdatum, Prothesenlage, Keimspektrum, klinische und laborchemische Zeichen der Infektion).

Gefordert waren genaue Angaben über die Vollständigkeit der Prothesenexplantation, gegebenenfalls über belassene Anteile, sowie die In-situ-Rekonstruktion mit der IGS. Erhoben wurden auch Daten zur Art und Dauer der Antibiotikatherapie. Bei Entlassung wurde der Befund fixiert. Das weitere Follow-up erfolgte 3, 6 und 12 Monate nach der Operation. Bei abdominellen Anastomosen waren jährlich CT-Kontrollen und bei peripheren Rekonstruktionen Duplexsonografien gefordert.

Fehlende Daten oder Unklarheiten wurden durch Rückfragen geklärt. Im Januar 2004 wurden alle Zentren abschließend zur Vervollständigung und Aktualisierung der Daten angeschrieben. Als Endpunkte der Studie wurden die Reinfektion und/oder der Tod des Patienten festgelegt.

Beim chirurgischen Vorgehen war zwischen kompletter und inkompletter Explantation der infizierten Prothese zu unterscheiden. Bei inkompletter Prothesenexplantation führte dies zu einer Anastomose der IGS mit verbliebenem Prothesenmaterial. In der folgenden Auswertung werden deshalb beide Gruppen differenziert betrachtet und verglichen (Gehan-Wilcoxon-Test).

Ergebnisse

In die Studie wurden die Daten von 137 Patienten eingebracht, die zwischen Juli 1999 und April 2004 einer In-situ-Rekonstruktion mit der IGS bei einer Gefäßprotheseninfektion unterzogen wurden. Zwischen 1 und 14 Patientendaten wurden von 60 verschiedenen Kliniken eingebracht. Die Alters- und Geschlechtsverteilung sowie die Begleiterkrankungen der Patienten entsprechen dem gefäßchirurgischen Patientengut und sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Tab. 1 Patientendaten (Alter, Geschlecht, Begleiterkrankungen)
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Die Patientenpopulation konnte aufgeteilt werden in eine Gruppe (n=90; 65,7%), die eine In-situ-Rekonstruktion nach kompletter Entfernung der vorimplantierten Prothese erhielt, und eine weitere Gruppe (n=47; 34,3%), die nur eine Teilexplantation der infizierten Prothese erhielt. Das mittlere Follow-up für alle beträgt 24,8±17,8 Monate. Das mittlere Follow-up für die Gruppe der kompletten Explantation beträgt 28,6±17,5 Monate, für die teilexplantierte Gruppe 18,0±16,3 Monate.

Sekretion, Fistelung und Wundheilungsstörung waren die am häufigsten beobachteten Zeichen der Infektion, nicht selten kombiniert mit bedrohlichen Ereignissen wie Blutung, Aneurysmabildung oder Sepsis (Tab. 2).

Tab. 2 Untersuchungsbefunde
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Das Intervall zum Auftreten der Infektion betrug in 24,7% bis zu 4 Monaten, entsprechend einer frühen Infektion.16% traten im Zeitraum von 4 Monaten bis zu 1 Jahr auf. In 42,9% trat die Infektion zwischen 1 und 10 Jahren und in 10,2% später als 10 Jahre nach der Erstoperation auf. In 6% ist das Zeitintervall unbekannt. Vermehrt traten Infektionen nach Reinterventionen wie Embolektomien, Angioplastien oder Bypassverlängerungen auf (42%).

Das für den Protheseninfekt verantwortliche Keimspektrum ist in Tab. 3 aufgeführt. In 27 Fällen konnten mehrere Keime nachgewiesen werden; kein Bakterienwachstum ergab sich bei 32 Patienten. Mit 64 positiven Kulturen war Staphylococcus aureus der häufigste Keim, inklusive 12 MRSA.

Tab. 3 Keimspektrum
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Aus Tab. 4 gehen die Lokalisationen der Protheseninfektionen hervor. Es zeigt sich ein Gleichgewicht zwischen betroffenen peripheren und aortoiliakalen Rekonstruktionen. Die Positionen der In-situ-Rekonstruktionen entsprechen den Infektlokalisationen und sind somit plausibel.

Tab. 4 Lokalisation der Protheseninfektionen
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Patienten mit kompletter Prothesenexplantation

Bei den Patienten mit IGS-in-situ-Implantation nach kompletter Entfernung sämtlichen Prothesenmaterials trat in 9 von 90 Fällen (10%) eine Reinfektion auf. Das mittlere Intervall ±SD zum Auftreten dieser Reinfektion betrug 13,8±15.4 Monate.

Es verstarben 24 (26,7%) Patienten aus dieser Gruppe. 2 Todesfälle waren auf eine Reinfektion zurückzuführen, in den übrigen Fällen war der Tod bedingt durch Hirninfarkt, Darmnekrose, Myokardinfarkt oder Multiorganversagen – ohne Anhaltspunkt für eine erneute Reinfektion. Die 30-Tage-Mortalität betrug 6,6% (n=6), davon 1 Patient mit Reinfektion.

Patienten mit inkompletter Prothesenexplantation

Bei 20 von 47 Patienten (42,6%) nach inkompletter Prothesenexplantation und IGS-in-situ-Implantation trat eine Reinfektion auf. Das mittlere Intervall ±SD betrug hier 3,9±5,2 Monate.

Die Mortalität in dieser Gruppe belief sich auf 11 Patienten (23,4%). Es verstarben 7 der 20 reinfizierten Patienten (35%). Die 30-Tage-Mortalität war mit 6,4% (n=3) zu ermitteln: Hier war jeweils der Reinfekt die Ursache. Als Todesursachen ergaben sich Multiorganversagen bei Pneumonie und Sepsis sowie Ruptur der belassenen aortalen Anastomose.

MRSA-Infektionen

In 12 Fällen war MRSA die Ursache für die Infektion des primären Grafts. Nur einer (14,3%) von 7 Patienten, bei denen eine komplette Prothesenexplantation durchgeführt worden war, entwickelte eine Reinfektion. Hingegen rezidivierte der Infekt bei allen 5 Patienten mit Teilexplantation.

Statistische Auswertung

In der Kaplan-Meyer-Kurve zeigt sich kein Unterschied hinsichtlich des Überlebens der Gruppe Komplettexplantation vs. Teilexplantation. Im Vergleich der Reinfektionsraten zeigt sich hinsichtlich des reinfektionsfreien Überlebens ein hochsignifikanter Unterschied zugunsten der Gruppe der Komplettexplantationen (p<0,0001).

Diskussion

Zur Therapie der Gefäßprotheseninfektion werden in der Literatur sehr unterschiedliche Ansätze vorgeschlagen. Der ideale komplikationsfreie und möglichst einfache Königsweg existiert bisher nicht. Unstrittig ist die Entfernung sämtlichen infizierten Prothesenmaterials, im Allgemeinen des gesamten Grafts, besonders bei Spätinfektionen [4, 11, 27]. Unsere Ergebnisse untermauern die Notwendigkeit der kompletten Entfernung des infizierten Grafts – wann immer klinisch möglich –, da bei dessen Teilexplantation eine inakzeptabel hohe Reinfektionsrate (42,6%) zu verzeichnen war.

Die Teilexplantation einer infizierten Prothese wird dann vorschlagen, wenn der verbleibende Teil sicher inkorporiert und ohne direkte äußere Verbindung zum infizierten Segment ist [3, 6]. Dagegen spricht, dass die Chirurgen in unserer Datenerhebung im Falle der Teilexplantation auch davon ausgehen mussten, kein infiziertes Restprothesematerial belassen zu haben. Der Versuch, eine infizierte Prothese allein mit lokalen Maßnahme zu erhalten, kann bei früher und umschriebener Infektion möglich sein [4]. Eine alleinige antibiotische Therapie bleibt ineffektiv [3, 4].

Wie sollte die Revaskularisation also aussehen? Bandyk [4] formuliert zutreffend, dass die In-situ-Rekonstruktion den möglichen Nachteil der vergleichsweise ausgedehnteren extaanatomischen Rekonstruktion vermeidet. Abhängig vom betroffenen Gebiet kann die extraanatomische Rekonstruktion weitere gravierende Risiken aufweisen: niedrigerer Fluss, schlechtere Patency, Glutealischämie, Ruptur des Aortenstumpfes, höhere Mortalität und erhöhte Reinfektionsraten [7, 15, 17, 8].

Zur In-situ-Rekonstruktion liegen überzeugende Ergebnisse unterschiedlicher Arbeitsgruppen vor. Als biologische Materialien wurden tiefe Beinvenen [4, 22] und Homografts [17, 20, 25] eingesetzt. Bei der Verwendung der tiefen Beinvene ist der präparative Aufwand und das größere Operationstrauma zu beachten [20, 22, 1]; im Vergleich stellt bei dem Homograft die Verfügbarkeit und besonders die späte Degeneration des Grafts ein Problem dar [17, 20, 25].

In Rifampicin getränkte Dacronprothesen wurden auch erfolgreich zur In-situ-Rekonstruktion eingesetzt [10, 15]. Der Nachteil der rifampicingetränkten Dacronprothese liegt in einer erhöhten Reinfektionsrate gegenüber MRSA [4, 15], der kurzen Wirkzeit des Antibiotikums auf der Prothese [10, 21] und dem limitierten Wirkspektrum gegen die meisten gramnegativen Keime [15]. Die Effektivität von Rifampicin vs. Silber wurde in verschiedenen Studien in vitro und in vivo getestet. Eine Untersuchung von Hardman et al. [14] zeigte eine geringere Effektivität von Silber im Vergleich zu Rifampicin in vitro gegen Staphylococcus aureus und epidermidis. Der Unterschied in ihrer Wirkung gegen MRSA war aber nur marginal.

Im Vergleich zu anderen respektiert diese Studie, dass durch die schlechtere Löslichkeit des Silbers Hemmzonen auf Agarmedien nicht repräsentativ und nur bedingt vergleichbar sind. In Tierversuchen zeigte Goeau-Brissoniere [13] 2002 bessere Ergebnisse für die rifampicingetränkten Prothesen. Diese Studie weist jedoch bemerkenswerte Schwachstellen auf. Es handelt sich um ein unrealistisches Einstufenmodell, bei dem eine hohe Dosis einer Bakterienkultur intravenös zur Erzeugung einer Sepsis verabreicht wurde. Dabei fanden weder die unterschiedlichen Körpergewichte der Versuchstiere Berücksichtigung, noch kam eine standardisierte Technik zur Extraktion der Bakterien aus den Prothesen zur Anwendung („squeeze technique“). Zudem wurde lediglich ein auf Rifampicin hoch sensibler Stamm verwendet.

Eine Publikation von Hernandez-Richter [16] führt ebenfalls bessere Ergebnisse für Rifampicin im Vergleich zu IGS bei subkutaner Implantation in Mäusen auf. Doch auch dieses Tiermodell ist weit entfernt von der klinischen Realität eines Protheseninfekts beim Menschen. Ein hochdosiertes Inokulum von Staphylococcus-ausreus-Kulturen direkt auf das Prothesenstück unmittelbar vor dem Wundverschluss aufgebracht, kontrastiert mit der klinischen Infektsituation, bei der sich die Bakterien in verschieden Stadien der Germination befinden und somit unterschiedlich sensibel sind.

Rifampicin agiert sehr spezifisch gegen die β-Untereinheit der bakteriellen RNA-Polymerase und blockiert den Eintritt des ersten Nukleotids, welches erforderlich ist, um die Polymerase zu aktivieren. Der Effekt greift nicht mehr, wenn die Polymerisation begonnen hat. Da Rifampicin nicht lange auf der Prothese haftet, kann sich seine Effektivität in der klinischen Situation von der in Versuchsmodellen sehr unterscheiden. Dies kann erklären, warum im Tiermodell andere Ergebnisse resultieren [26] als in der klinischen Situation beim Menschen [15].

Andere experimentelle Studien zeigten eine mangelnde Effektivität von Rifampicin gegenüber MRSA und Escherichia coli [18,26]. Koshiko [18] hat aufgezeigt, wie die Resistenzentwicklung gegen Rifampicin das erneute Wachstum von MRSA auch in vitro fördert.

Für eine erfolgreiche Behandlung der Gefäßprotheseninfektion beim Menschen ist die systemische Antibiotikagabe unabdingbar. Dies wurde in den beiden zitierten Tierversuchen [13, 16] nicht berücksichtigt.

Unsere Daten zeigen für die Gruppe der komplett explantierten infizierten Grafts eine auch im Vergleich [5, 8] günstige 30-Tage-Mortalität von 6,5% sowie ein akzeptable Reinfektionsrate von 10%. Dies untermauert den Wert des hier untersuchten Konzeptes mit der IGS. Die Daten sind noch eindrucksvoller, wenn man die Patienten mit aortalen Rekonstruktionen betrachtet. Hier wurde in der Gruppe der Komplettexplantationen in 92% erfolgreich therapiert (eingereicht beim Eur J Vasc Surg).

Auch wenn die Silberprothese unmittelbar verfügbar ist, so ist sie doch nur Teil eines komplexeren chirurgischen Konzepts. Dieses beinhaltet zwingend ein intensives Wunddébridement und die systemische Antibiose. Der lokale Einsatz von Antiseptika und Antibiotikaträgern ergänzt das Vorgehen. Sämtliche Spülmaßnahmen müssen vor der Implantation der IGS erfolgen, um ein Auswaschen des Silberacetats zu vermeiden. Aus diesem Grunde sollte das Operationsgebiet auch möglichst bluttrocken sein. Die Rationale für die systemische antibiotische Therapie ist die Kontrolle der Infektion, wohingegen das Silber lokal das Andocken der Bakterien an das neue Implantat erschwert. Die Deckung mit vitalem Gewebe, z. B. mit großem Netz oder einem Muskellappen, ist abschließend wertvoll.

Die protektive Wirkung des Silbers beläuft sich nach Angaben des Herstellers auf ungefähr 4 Wochen. Somit muss die Prothese anschließend wie ein ungeschützter Dacrongraft eingeschätzt werden. Hieraus kann sich die Indikation für eine antibiotische Langzeittherapie ergeben, z. B. bei vorhandener Lymphfistel oder anderweitigen Infektionsherden. Unter diesen Aspekten kann auch der Austausch einer infizierten Silberprothese gegen eine neue IGS sinnvoll sein.

Vorstellbar ist ein synergistischer Effekt durch Tränken der IGS mit Rifampicin – bei gleichzeitiger Minderung potenzieller Nachteile des Antibiotikums –, wenngleich auch hierzu keine zwingenden Daten vorliegen. Wünschenswert ist eine Prothese mit einem Langzeitschutz gegen Infektionen. Ein entsprechend konzipierter Graft wird derzeit von der Kommission „Infektionen in der Gefäßchirurgie“ der DGG evaluiert.

Einschränkungen

Eine prospektiv randomisierte Studie zum Problem „Gefäßprotheseninfektion und In-situ-Replacement“ erscheint unrealistisch. Neben einer sehr großen Patientenanzahl müsste unter anderem eine Vergleichbarkeit der Fälle und eine extreme Flexibilität der Chirurgen im Hinblick auf die sehr unterschiedlichen Operationsverfahren gegeben sein. Eine prospektive Datenerhebung, wie im vorgestellten Fall unseres Registers, bearbeitet die Fragestellung in einem gut durchführbaren und akzeptablen Rahmen. Sie rangiert im Evidenzgrad im mittleren Niveau und ist in der Wertigkeit höher gruppiert als Tierversuche oder In-vitro-Modelle (American Heart Association 2000).

Fazit für die Praxis

Die Behandlung einer Gefäßprotheseninfektion bedarf in jedem einzelnen Fall einer individuellen Therapieplanung. Unsere Daten zeigen, dass die In-situ-Rekonstruktion mit der silberacetatbeschichteten Dacronprothese in Verbindung mit einem sorgfältigen Wunddébridement, biologischer Sicherungsoperation und systemischer Antibiose ein erfolgversprechendes Vorgehen ist. Allerdings verschlechtern sich die Ergebnisse deutlich bei inkompletter Explantation des infizierten Grafts. Bei kompletter Explantation hingegen ergeben sich deutliche Vorteile gegenüber anderen Therapieverfahren. Die offensichtlichen Nachteile der extraanatomischen Rekonstruktion oder das operative Trauma in Verbindung mit der Entnahme der tiefen Beinvene können vermieden werden. Das problematische Langzeitverhalten der Homografts ergibt sich bei Anwendung der Silberprothese nicht. Somit reiht sich die In-situ-Rekonstruktion mit der IGS vorteilhaft in das Spektrum der Therapiemöglichkeiten ein.