Hintergrund

„One size fits all“ gilt schon seit langem nicht mehr bei der Wahl der Systemtherapie beim Mammakarzinom. Basierend auf dem Rückfallrisiko und dem Subtyp werden mittlerweile individualisierte Therapieentscheidungen in den Tumorboards getroffen. Im Fall einer Niedrigrisikosituation steht die Deeskalation der Systemtherapie im Vordergrund. Besteht ein hohes Risiko, kann diesem durch z. B. eine erweitere adjuvante endokrine Therapie oder im Fall einer neoadjuvanten Chemotherapie durch postneoadjuvante Therapiekonzepte Rechnung getragen werden. Im Nachfolgenden werden die Therapiestrategien vorgestellt und diskutiert.

Allgemeine Prinzipien bei der Wahl der Systemtherapie

Für die Art und Wahl der Systemtherapie ist der Subtyp entscheidend. Die Chemotherapie ist allerdings für alle Patientinnen – unabhängig vom Hormonrezeptorstatus – eine wichtige Option, die sorgfältig abgewogen werden muss. Beim triple-negativen Mammakarzinom besteht die Indikation zur Chemotherapie ab 5 mm. Die HER2-positiven Mammakarzinompatientinnen sollten ebenfalls ab 5 mm eine Chemotherapie mit einer HER2-zielgerichteten Therapie erhalten. Für hormonrezeptorpositive Patientinnen spielt das Rezidivrisiko eine maßgebliche Rolle bei der Entscheidung für eine Chemotherapie. Bei Low-risk-Patientinnen ist eine alleinige endokrine Therapie ausreichend. Bei High-risk-Tumoren ist hingegen eine Chemotherapie indiziert. Sofern die etablierten prognostischen Faktoren (z. B. Tumorgröße, Nodalstatus, Grading, Ki-67) keine Einschätzung des Rückfallrisikos ermöglichen sollten, können Multigenassays mit Genexpressionsprofilen (Oncotype DX®, Genomic Health, Redwood City, CA, USA; Mammaprint®, Agendia Laboratories, Amsterdam, Niederlande; Prosigna®, Nanostrings technologies; Seattle, WA, USA oder Endopredict®, Myriad Genetics, Lake City, UT, USA) heranzogen werden.

Die Chemotherapie sollte dosisdicht erfolgen, da dies gegenüber konventionell dosierten Schemata (q3w) mit einer verringerten Rückfall- und Mortalitätsrate verbunden ist [1]. In Tab. 1 sind die empfohlenen Chemotherapieregime zusammengefasst. Ebenso sollten – bei Indikation zu einer Chemotherapie – neoadjuvante Konzepte bevorzugt werden, da sie – im Fall fehlender pathologischer Komplettremission (non-pCR) – die Möglichkeit bieten, die Therapie postneoadjuvant zu eskalieren.

Tab. 1 Empfohlene dosisdichte, sequenzielle adjuvante Chemotherapieregime [5]
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Triple-negatives Mammakarzinom

Die Standardchemotherapie beim triple-negativen Mammakarzinom ist dosisdicht und anthrazyklin-/taxanbasiert (Tab. 1). Der zusätzliche Einsatz von Carboplatin stellt eine wichtige Option zur Eskalation dar. Mittlerweile gibt es mehrere Metaanalysen und systemische Reviews, die zeigen konnten, dass die Hinzunahme von Carboplatin mit signifikant verbesserten pCR-Raten einhergehen [2, 3]. Ebenso konnte im Rahmen der GeparSixto-Studie belegt werden, dass Carboplatin zusätzlich zum Standardregime insgesamt zu einem verbesserten 3‑Jahres-DFS führt (86 % vs. 76 %; Hazard-Ratio [HR] 0,56, 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,34–0,93). Für das 3‑Jahres-OS zeigte sich allerdings lediglich ein Trend (92 % vs. 86 %, HR 0,60 95 %-KI 0,32–1,12; [4]). Interessanterweise profitierten in dieser Studie vor allem die nicht-BRCA1/2-mutierten Patientinnen sowohl bezüglich der pCR-Rate als auch des DFS von einer zusätzlichen Carboplatingabe. Aus diesem Grund sollte der BRCA-Mutationsträgerstatus nicht zur Therapieentscheidung für eine Carboplatingabe herangezogen werden. Insgesamt muss beim Einsatz von Carboplatin mit einer höheren Grad-3/4-Hämatotoxizität sowie vermehrten Therapieabbrüchen gerechnet werden. Dies sollte mit der Patientin reflektiert werden.

Immuncheckpointinihibitoren

Beim metastasierten Mammakarzinom ist der Einsatz von Immuncheckpointinhibitoren (ICPi) beim TNBC und positiven PDL-1-Status in der klinischen Routine implementiert. Mittlerweile liegen auch die Studienergebnisse aus der neoadjuvanten Situation vor. Im Rahmen der Phase-III-Studie IMpassion031 konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche Gabe von Atezolizumab zu Nab-Paclitaxel gefolgt von Epirubicin plus Cyclophosphamid (EC) zu einer signifikanten Verbesserung der pCR-Rate um 17 % führt [6]. Der Effekt auf die pCR-Rate war unabhängig vom PDL-1-Status. Auch mit dem ICP Pembrolizumab wurden in der Keynote-522-Studie ähnliche Effekte sowohl für PDL-1-positive als auch PDL-1-negative Patientinnen beobachtet. Durch die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab zu wöchentlich Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von EC konnte die pCR-Rate insgesamt um 14 % gesteigert werden [7]. In der Keynote-522-Studie zeigte sich auch ein verbessertes EFS. Überlebensdaten liegen allerdings zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vor. Zudem müssen die zusätzlichen immunologischen Nebenwirkungen der ICPi bedacht werden (z. B. Thyreoiditis, Hepatitis). Die Zulassung für Pembrolizumab und Atezolizumab in der neoadjuvanten Situation stehen derzeit in Deutschland aus. Aus diesem Grund sollten ICPi zur Eskalation der neoadjuvanten Chemotherapie nur im Rahmen von Studien eingesetzt werden. In Tab. 2 sind die Ergebnisse zusammengefasst.

Tab. 2 Einsatz von Immuncheckpointinhibitoren (ICPi) im neoadjuvanten Setting im Rahmen von Studien
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Postneoadjuvante Therapiestrategien

Falls Patientinnen mit TNBC nicht optimal auf eine neoadjuvante Chemotherapie ansprechen, kann diesen derzeit zur Eskalation postneoadjuvant Capecitabin für 8 Zyklen basierend auf den Daten der CREATE-X-Studie angeboten werden. Die zusätzliche Gabe von Capecitabin war bei triple-negativen Patientinnen mit non-pCR mit einem signifikanten Benefit sowohl für das DFS (69,8 % vs. 56,1; HR 0,58; 95 %-KI: 0,39–0,87) als auch für das OS (78,8 % vs. 70,3 %; HR 0,52; 95 %-KI:0,30–0,90) verbunden [8]. Wichtigste Nebenwirkung ist hier das Hand-Fuß-Syndrom.

Her2-positives Mammakarzinom

Die Standardtherapie beim HER2 positiven Mammakarzinom ist die anthrazyklin-/taxanhaltige Chemotherapie in Kombination mit einer zielgerichteten Therapie. Mittlerweile werden die anthrazyklinfreien Schemata äquieffektiv zur anthrazyklinhaltigen Chemotherapie aufgrund der umfangreiben Studienlage gesehen [9]. Die Eskalation bzw. Deeskalation der Systemtherapie erfolgt anhand der Tumorgröße sowie des Nodalstatus (Abb. 1). Bei Tumoren ≤ 2 cm bzw. klinisch positivem Nodalstatus ist die neoadjuvante Chemotherapie zu bevorzugen. Die duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab ist im Rahmen der neoadjuvanten Chemotherapie der Standard unabhängig vom Nodalstatus im Gegensatz zur adjuvanten Therapiesituation und wird parallel zum Taxan gegeben [10]. Bei Tumoren kleiner 2 cm und klinischer Nodalnegativität sollte zunächst über eine operative Therapie nachgedacht werden. Diese erlaubt den Low-risk-Status der Patientin histologisch zu bestätigen und ermöglicht die Deeskalation der Chemotherapie mit 12-mal Paclitaxel wöchentlich und Trastuzumab als Monotherapie [11]. Sollte der Tumor sich größer herausstellen, kann die Standardchemotherapie mit Trastuzumab-Monotherapie verabreicht werden. Im Fall von positiven Lymphknoten muss aufgrund der Daten der APHINITY-Studie die HER2-zielgerichtete Therapie um Pertuzumab ergänzt werden [12].

Abb. 1
figure 1

Therapiealgorithmus beim HER2-positivem Mammakarzinom gemäß der Mamma-Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO). [13]. CNB „core needle biopsy“, pCR pathologische Komplettremission, Tz Trastuzumab, Pz Pertuzumab, HR Hormonrezeptor, T‑DM1 Trastuzumab-Emtansin, J Jahr, Nx Neratinib, q3w alle 3 Wochen

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Post(neo)adjuvante Therapiestrategien

Bei adjuvantem Therapiekonzept wird die initial gestartete HER2-zielgerichtete Therapie für die Dauer von 12 Monaten fortgesetzt. Im Fall einer neoadjuvant verabreichten Systemtherapie sollten der Patientin in Abhängigkeit vom Therapieansprechen unterschiedliche Therapiekonzepte angeboten werden.

Vorgehen bei pCR

Bei pCR gilt – analog zur adjuvant behandelten Patientin – die Fortführung der zielgerichteten Therapie. War die Patientinnen initial nodal-negativ, besteht diese nur aus Trastuzumab-Monotherapie. Bei initial positivem Lymphknotenstatus wird analog zur adjuvanten Situation basierend auf den Daten der APHINITY-Studie die duale Blockade fortgeführt.

Vorgehen bei non-pCR

Patientinnen mit einer non-pCR sollten postneoadjuvant auf 14 Zyklen Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) basierend auf den Daten der KATHERINE-Studie umgestellt werden [14]. Patientinnen, die im Rahmen dieser Studie postneoadjuvant mit T‑DM1 behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patientinnen mit Trastuzumab-Monotherapie ein signifikant besseres 3‑Jahres-DFS (88,3 % vs. 77,0 %; HR 0,50; 95 %-KI: 0,39–0,64) auf. Ebenso zeigten sich innerhalb dieses Zeitraums signifikant weniger Fernmetastasen (10,5 % vs. 15,9 %).

Post(neo)adjuvante Therapie mit Neratinib für HR-positive Patientinnen

Für HR-positive, HER2-positive Patientinnen besteht zusätzlich die Möglichkeit, innerhalb eines Jahrs nach Abschluss der 12-monatigen trastuzumabbasierten Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Neratinib für weitere 12 Monate – analog zur EXTENET-Studie – zu eskalieren [15]. Im Rahmen dieser randomisierten Studie wurden 2840 Patientinnen nach Abschluss der Chemotherapie und einjährigen Trastuzumabgabe entweder mit 240 mg Neratinib pro Tag oder Placebo behandelt. Die Neratinibgabe war mit einem verbesserten 5‑Jahres-DFS verbunden (90,2 % vs. 87,7 %; HR 0,73, 95 %-KI: 0,57–0,92). In der Subgruppenanalyse profitierten allerdings nur die HR-positiven Patientinnen von Neratinib. Die häufigste Nebenwirkung war mit 40 % die Diarrhö. Deshalb sollte eine Diarrhöprophylaxe mit Loperamid angeboten werden.

Während diese Therapieoption allen HR- und HER2-positiven Patientinnen mit einer adjuvanten Chemotherapie angeboten werden kann, sollten neoadjuvant behandelte Patientinnen nur bei non-pCR Neratinib erhalten. Hintergrund ist, dass Patientinnen mit pCR von der EXTENET-Studie ausgeschlossen waren und somit keine Wirksamkeitsdaten für diese Patientinnen vorliegen [16]. Darüber hinaus muss man kritisch anmerken, dass die Patientinnen im Rahmen der Studie nur mit Trastuzumab vorbehandelt waren. Da heute viele HER2-positive Patientinnen eine duale Blockade erhalten oder im Fall von non-pCR mit T‑DM1 vorbehandelt sind, kann über die Wirksamkeit einer Neratinibtherapie nach diesen Vortherapien keine verlässliche Aussage getroffen werden. Dies sollte im Rahmen des Aufklärungsgesprächs mit der Patientin reflektiert werden.

HR-positive Patientinnen

Bei HR-positiven Patientinnen muss die Indikation zur Chemotherapie basierend auf dem Rückfallrisiko getroffen werden. Auch hier gilt, dass dosisdichte Schemata aufgrund des Benefits für das klinische Outcome bevorzugt zum Einsatz kommen sollten. Sofern bereits präoperativ die Indikation zur Chemotherapie besteht, sollte diese neoadjuvant erfolgen. Im Gegensatz zum HER2-positiven und triple-negativen Mammakarzinom gibt es derzeit allerdings noch keine fest etablierten Eskalationsstrategien mit zusätzlichen Substanzen für die post(neo)adjuvante Situation. Alle HR-positiven Patientinnen sollten eine endokrine Therapie erhalten. Die Wahl der Therapie ist vor allem abhängig vom Menopausenstatus und dem Rückfallrisiko.

Endokrine Therapie in der Prämenopause

In der Prämenopause sollten Patientinnen zunächst 5 Jahre Tamoxifen erhalten. Bei erhöhtem Risiko ist die zusätzliche Gabe von GnRH-Analogon für 2–5 Jahre als Eskalationsstrategie zu diskutieren. In diesem Fall kann auch ein AI mit einem GnRH-Analogon (für die gesamte Dauer der AI-Gabe) als Therapieoption angeboten werden. In der TEXT-Studie war die Kombination AI + GnRH-Analogon dem Tamoxifen + GnRH-Analogon bezüglich des 8‑Jahres-DFS überlegen (86,8 % vs. 82,8 %; HR 0,77; 95 %-KI: 0,67–0,90). Für das 8‑Jahres-OS ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden endokrinen Optionen (93,4 % vs. 93,3 %; HR 0,98; 95 %-KI: 0,79–1,22). Allerdings zeigte sich in der SOFT-Studie ein verbessertes 8‑Jahres-OS nur für die Kombination Tamoxifen + GnRH-Analogon im Vergleich zu alleinigem Tamoxifen (93,3 % vs. 91,5 %; HR 0,67; 95 %-KI 0,48–0,92; P = 0,01), nicht aber für die Kombination AI + GnRH-Analogon (92,1 % vs. 91,5 %; HR 0,85; 95 %-KI: 0,62–1,15; [17]). Aus diesem Grund bewertet die AGO Mamma in der High-risk-Situation Tamoxifen + GnRH-Analogon mit „++“ und AI + GnRH-Analogon mit „+“ [13].

Stellenwert des GnRH-Analogons

Bis vor kurzem war die GnRH-Gabe nur denjenigen prämenopausalen Frauen mit Zustand nach Chemotherapie und erhaltener Ovarialfunktion vorbehalten. Mittlerweile sollte der GnRH-Einsatz lediglich abhängig vom Rückfallrisiko gemacht werden, da GnRH-Analoga in Kombination mit einer endokrinen Therapie unabhängig von einer verabreichten Chemotherapie auch zur Reduktion des Rückfallrisikos und Verbesserung des Gesamtüberlebens beitragen, wie die kürzlich publizierte Cochrane-Metaanalyse zeigte [18].

Endokrine Therapie in der Postmenopause

In der Postmenopause sollte die endokrine Therapie einen AI aufgrund des verbesserten rezidivfreien und des Gesamtüberlebens gegenüber einer alleinigen Tamoxifentherapie enthalten [19]. Dies kann im Rahmen der Switch-Therapie (2–3 Jahre Tamoxifen → 2–3 Jahre AI oder umgekehrt) erfolgen oder als alleinige AI-Therapie („upfront“). Bei Kontraindikationen gegenüber AI oder ausgeprägten Nebenwirkungen ist Tamoxifen immer noch eine wertvolle Therapieoption.

Erweiterte endokrine Therapie

Falls ein erhöhtes Rückfallrisiko vorliegt, kann die Erweiterung der endokrinen Therapie als Eskalationsstrategie erfolgen. In Tab. 3 findet sich eine Übersicht über mögliche Entscheidungskriterien für eine Eskalierung der endokrinen Therapie. In der Prämenopause wird die Tamoxifentherapie für weitere 5 Jahre fortgeführt. Basierend auf einer Metaanalyse von Petrelli et al. ist diese mit einem verbesserten rezidivfreien und Gesamtüberleben assoziiert [20].

Tab. 3 Klinische Entscheidungskriterien für eine erweitere adjuvante endokrine Therapie [22]
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In der Postmenopause ist die endokrine Vortherapie entscheidend. Falls die Patientin bis dato nur Tamoxifen erhalten hatte, sollte ein AI für 2–5 Jahre angeboten werden, da dieser basierend auf den Daten der Metaanalyse von Gray et al. [21] signifikant sowohl zur Reduktion des Rezidiv- als auch Fenmetastasenrisiko beiträgt. Falls die Patientin bereits im Rahmen der initialen Therapie einen AI erhalten hat, kann bei erhöhtem Risiko ein AI für weitere 2–5 Jahre diskutiert werden. Der Benefit liegt vor allem in der Reduktion des Lokalrezidivrisikos bzw. in der Vermeidung eines kontralateralen Mammakarzinoms. Einen Einfluss auf die Brustkrebsmortalität konnte unabhängig von der endokrinen Vortherapie nicht für die erweiterte adjuvante Therapie in der Postmenopause gezeigt werden. Dies muss mit den Patientinnen auch im Rahmen des Beratungsgesprächs – neben den Nebenwirkungen – reflektiert werden.

CDK-4/6-Inhibitoren zur Eskalation der endokrinen Therapie in der post(neo)adjuvanten Situation

Im metastasierten Setting ist die endokrine Kombinationstherapie mit CDK-4/6-Inhibitoren ein etablierter Standard, der zu einem verbesserten Gesamtüberleben führt. Aus diesem Grund wurde in den letzten Jahren intensiv die Bedeutung der CDK-4/6-Inhibitoren in der post(neo)adjuvanten Therapie bei High-risk-Patientinnen als mögliche Eskalationsstrategie untersucht. Die endokrine Kombinationstherapie führte in Abhängigkeit vom CDK-4/6-Inhibitor zu unterschiedlichen Ergebnissen. Im Rahmen der monarchE-Studie wurden insgesamt 5600 High-risk-Patientinnen eingeschlossen [23]. Sie erhielten entweder eine alleinige endokrine Therapie oder eine endokrine Kombinationstherapie mit Abemaciclib. Im Kombinationsarm wiesen die Patientinnen ein signifikant besseres 2‑Jahres-DFS (93 vs. 89 %; HR 0,75; 95 %-KI: 0,60–0,93) sowie ein fernmetastasenfreies 2‑Jahres-Intervall (94 % vs. 90 %; HR 0,72;, 95 %-KI: 0,56–0,92) auf. Wichtigste Nebenwirkungen waren Diarrhö, Neutropenie und Fatigue. Im Gegensatz dazu konnte weder in der PALLAS- noch in der Penelope-B-Studie ein Nutzen für die endokrine Kombinationstherapie mit Palbociclib nachgewiesen werden [24, 25]. Die Daten für Ribociclib aus der NATALEE-Studie (NCT03701334) stehen noch aus. Die Unterschiede im Ansprechen sind derzeit noch unklar und könnten auch im unterschiedlichen Follow-up oder in den Patientinnenkohorten liegen (Tab. 4).

Tab. 4 Post(neo)adjuvante Studien zu endokrinen Kombinationstherapien mit einem CDK-4/6-Inhibitor
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Fazit für die Praxis

  • Falls eine Chemotherapie indiziert ist, sollte diese neoadjuvant erfolgen, um je nach Therapieansprechen die postneoadjuvante Behandlung anzupassen.

  • Im Fall von fehlender pathologischer Komplettremission (non pCR) kann beim triple-negativen Mammakarzinom die Therapie postneoadjuvant mit 8 Zyklen Capecitabin eskaliert werden.

  • Für das HER2-positive Mammakarzinom sollte im Fall einer non-pCR der Patientin 14 Zyklen Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) angeboten werden.

  • Eine zusätzliche Eskalationsstrategie beim Hormonrezeptor(HR)-positiven, HER2-positiven Mammakarzinom ist die postneoadjuvante Gabe von Neratinib (innerhalb eines Jahrs nach der letzten Trastuzumabgabe). Diese Option kann diesen Patientinnen – mit Ausnahme der neoadjuvant behandelten Patientinnen mit pCR – angeboten werden.

  • Beim HR-positiven Mammakarzinom steht zur Eskalation der endokrinen Therapie in der Prämenopause die zusätzliche Gabe von GnRH-Analoga zur Verfügung.

  • In der Postmenopause enthält die Standardtherapie einen Aromataseinhibitor. Zur Deeskalation kann bei Low-Risk-Situation auch Tamoxifen angeboten werden.

  • Sowohl in der Prä- als auch Postmenopause kann bei hohem Rückfallrisiko die endokrine Therapie um 2–5 Jahre erweitert werden.