Sowohl die Sinusknotendysfunktion („sick sinus syndrome“, SSS) im Sinne eines Tachyarrhythmie-Bradykardie-Syndroms als auch Vorhofflimmern zeigen eine zunehmende Inzidenz bzw. Prävalenz mit steigendem Alter [3, 7, 12, 14]. Es wird diskutiert, ob Sinusknotendysfunktion und Vorhofflimmern nicht unterschiedliche Phänotypen gleichartiger, altersabhängiger Veränderungen im Vorhofgewebe sind [12]. Andererseits gibt es Hinweise, dass Vorhofflimmern zu Sinusknotendysfunktion und vice versa eine Fehlfunktion des Sinusknotens zu Vorhofflimmern führen kann.

In diesem Beitrag werden gemeinsame Ursachen bzw. Interaktionen beider Störungen erörtert zusammen mit den daraus resultierenden pathophysiologischen Mechanismen wie Reentry und getriggerte Aktivität (Nachdepolarisationen; [23, 27]), die letztendlich zu den für die jeweilige Erkrankung typischen Arrhythmien führen.

Strukturelles und funktionelles Remodeling

Als gemeinsame Pathomechanismen findet man sowohl bei der Sinusknotendysfunktion als auch beim Vorhofflimmern ein sog. strukturelles Remodeling der extrazellulären Matrix im Sinne einer Fibrosierung sowie ein funktionelles Remodeling im Sinne einer veränderten Expression oder Funktion von membranären Ionenkanälen bzw. von Funktionsproteinen des sog. Ca2+-Handlings. Dabei kann es zur Up- oder Downregulation der Expression bzw. der Funktion („gain- or loss-of-function“) kommen. Letztendlich führt das funktionelle Remodeling zu veränderten elektrischen Eigenschaften und verändertem Ca2+-Handling der Herzzellen.

Die veränderte Expression von extrazellulären Matrixstrukturen und von membranären Ionenkanälen ist mit im Alter gehäuft auftretenden kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert, wie Kardiomyopathie (DCM), arterieller Hypertonie, Ischämie oder frequenter Aktivierung aufgrund von Tachyarrhythmien [4]. Einige der wichtigsten Mediatoren sind dabei Angiotensin II, der Wachstumsfaktor TGF-β („transforming growth factor“) und die Ca2+/Calmodulin-abgängige Proteinkinase II (CamKII; [1, 4, 10, 17, 20, 24]). Das durch die genannten Mediatoren induzierte strukturelle bzw. funktionelle Remodeling sowie die resultierende arrhythmogene Pathophysiologie werden ausführlich bei den jeweiligen Rhythmusstörungen besprochen.

Sinusknotendysfunktion

Klinische Symptomatik

Die Sinusknotendysfunktion ist eindeutig eine Erkrankung im Alter mit einer unimodal verteilten Inzidenz, die zwischen 73 und 76 Jahren ihren Gipfel hat [3, 4, 12, 25]. Das klinische Kardinalsymptom ist eine Bradykardie verbunden mit chronotroper Inkompetenz unter Belastung. Weiterhin können im Sinusrhythmus kürzere Pausen oder längerer Sinusstillstand auftreten. Auf den ersten Blick paradox erscheint das mit dem SSS assoziierte Auftreten supraventrikulärer Tachykardien, meist in Form von Vorhofflattern oder Vorhofflimmern. Die Kombination von Tachy- und Bradyarrhythmie findet man bei etwa 50 % der Patienten mit SSS [12, 14], weshalb auch von einem Tachykardie-Bradykardie-Syndrom gesprochen wird.

Die so gegensätzlichen Phänomene wie Tachy- und Bradyarrhythmie sind schon durch die Struktur und elektrophysiologischen Eigenschaften des Sinusknotens vorgezeichnet und werden durch das altersabhängige Remodeling begünstigt. Struktur und Elektrophysiologie des Sinusknotens sollen deshalb kurz erläutert werden.

Sinusknotenfunktion – Struktur und Elektrophysiologie

Beim Erwachsenen ist der Sinusknoten eine sichelförmige Struktur von ca. 2 cm Länge und einem Durchmesser von ca. 0,5 cm. Sie liegt weitgehend subepikardial unterhalb der Einmündung der oberen Hohlvene [4, 7, 13, 15, 21]. Der Sinusknoten wird teilweise honigwabenartig von Bindegewebe in einzelne Cluster bzw. Zellsäulen unterteilt, wobei die Bindegewebssepten als Stützgerüst dienen. Insofern scheint die bis zum Erreichen der endgültigen Herzgröße zunehmende Fibrosierung für die Struktur und Funktion des Sinusknotens essenziell zu sein [13, 21]. Gemäß älterer Studien ist der Sinusknoten vom Epikard und dem umgebenden Muskelgewebe durch Binde- und Fettgewebe isoliert [15, 21]. Allein im Bereich des kranialen, vorwiegend aber kaudalen Ende des Sinusknotens bestehen einige Anastomosen zum Vorhofmyokard (Abb. 1; [4, 15]). Die anatomische Isolierung minimiert einerseits den elektrischen Einfluss des umgebenden Vorhofmyokards auf die Sinusknotenzellen, reduziert aber andererseits die Erregungsübertragung auf das Vorhofmyokard auf wenige Austrittsstellen, was zum sog. „exit block“ prädisponiert.

Abb. 1
figure 1

Im Sinusknoten kann ein Zentrum (blau) von einer Peripherie (violett) unterschieden werden. Die Peripherie bildet einzelne Anastomosen mit dem Vorhofmyokard (rot), über die im Zentrum generierte Erregungen an das Vorhofmyokard weitergeleitet werden. Wegen fehlender Kir2-Kanäle weisen die zentralen Zellen ein maximales diastolisches Potenzial von nur ca. −60 mV (MDP) auf. Danach folgt die sog. langsame diastolische Depolarisation (LDD). Periphere Zellen weisen ein deutlich negativeres MDP auf. Die LDD muss deshalb durch den Na+-Einstrom über HCN-Kanäle (If) abgesichert werden. Die Anastomosen bilden zusammen mit dem Vorhofmyokard potenzielle Kreisbahnen für einen Makro-Reentry, der zur tachykarden Erregung des Vorhofs führen kann. Mikro-Reentry im Sinusknotenzentrum führt eher zum Sinusknotenstillstand. Inset: Bei degenerativer Fibrosierung aufgrund von Apoptose spielt die Aktivierung der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) eine entscheidende Rolle

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Funktionell lassen sich im Sinusknoten ein Zentrum und eine Peripherie, d. h. eine Übergangszone zum Vorhofmyokard voneinander abgrenzen [7, 14, 18]. Im peripheren Gewebe findet man Sinusknotenzellen mit intermediären elektrophysiologischen Eigenschaften, die einen Übergang zwischen Myokard- und Sinusknotenzellen darstellen (Abb. 1; [7]).

Automatie

Das Charakteristikum von Schrittmacherzellen ist die sog. langsame diastolische Depolarisation (LDD; [14, 16]), die nach Beendigung eines Aktionspotenzials startet und bei Erreichen des Schwellenpotentials zur De-novo-Auslösung eines erneuten Aktionspotenzials führt (Abb. 1 und 2). Atriale Myokardzellen weisen stattdessen ein stabiles Ruhemembranpotenzial auf, und das Aktionspotenzial muss durch depolarisierende Ströme („local circuit currents“), die von schon erregten Nachbarzellen ausgehen, ausgelöst werden. Sowohl die Zellen im Zentrum als auch in der Peripherie des Sinusknotens weisen eine LDD auf, das primäre Automatiezentrum (primärer Schrittmacher) findet man aber i. d. R. im Zentrum. Die peripheren Zellen dienen somit der Erregungsübertragung auf den Vorhof, in dem sie aufgrund ihrer intermediären elektrischen Eigenschaften in der Lage sind, das Vorhofmyokard über „local circuit currents“ zu erregen (Abb. 1).

Abb. 2
figure 2

Oben, Links Das Merkmal der Arbeitsmyokardzelle ist ein stabiles Ruhemembranpotenzial (RMP), das durch den K+-Ausstrom (IK1) über Kir2-Kanäle erzeugt wird. Oben, Rechts Das Merkmal von Sinusknotenzellen ist die langsame diastolische Depolarisation (LDD). Sie startet jeweils nach einem Aktionspotenzial vom maximalen diastolischen Potenzial (MDP) ausgehend und endet bei Erreichen der Schwelle zur Öffnung der L‑Typ-Ca2+-Kanäle (Cav1). Bei Sinusknotenzellen wird die zeit- und spannungsabhängige Änderung der Ionenströme während der LDD als „membrane clock“ bezeichnet. Unten, Links Im Arbeitsmyokard erfolgt während eines Arbeitszyklus systolisch eine einmalige und vollständige Freisetzung der Ca2+-Ionen aus den intrazellulären Speichen (sarkoplasmatisches Retikulum, SR) über sog. Ryanodinrezeptoren (RyR2). Die Freisetzung wird durch den Ca2+-Einstrom über L‑Typ-Ca2+-Kanäle zu Anfang der Plateauphase des AP getriggert (Ca2+-induced Ca2+-release, CIRC) und führt zu einem vorübergehenden Anstieg der zytoplasmatischen Ca2+-Konzentration, dem sog. Ca2+-Transienten. Der Ca2+-Transient dient der elektromechanischen Kopplung (EMC), indem er die Kontraktion der Sarkomere initiiert bzw. Dauer und Stärke der resultierenden Kontraktion (Inotropie) bestimmt. Unten, Rechts In Sinusknotenzellen treten dagegen auch diastolische Ca2+-Freisetzungen spontan auf („Ca2+-clock“). Das freigesetzte Ca2+ wird jeweils über den Na+/Ca2+-Austauscher (NCX) nach außen befördert, was zu einem depolarisierenden Einwärtsstrom von Na+ (INaCa) führt, der die 2. Hälfte der LDD bestimmt. Die systolische Ca2+-Freisetzung (Ca2+-Transient) dient in Sinusknotenzellen dem „reset“ der Ca2+-clock

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Der Mechanismus der LDD im primären Automatiezentrum ist bis heute nicht vollends geklärt. Als Voraussetzung der LDD gilt jedoch das Fehlen des K+-Auswärtsstroms IK1, desjenigen K+-Stroms, der im Arbeitsmyokard das typische Ruhemembranpotenzial im Bereich von −80 mV stabilisiert und von sog. Kir2-Kanälen getragen wird (Abb. 2, links). Wegen der fehlenden Expression von Kir2-Kanälen bzw. fehlendem IK1 wird in zentralen Sinusknotenzellen am Ende eines Aktionspotenzials maximal nur ein negatives Potenzial von ca. −60 mV, das sog. maximale diastolische Potenzial (MDP) erreicht (Abb. 2, rechts). In diesem Zusammenhang muss auch die fehlende Expression von schnellen Na+-Kanälen (SCN5A) gesehen werden, da sich diese Kanäle erst bei negativeren Potenzialen von der Inaktivation erholen können und somit dauerhaft inaktiviert wären. Der Aufstrich der Aktionspotenziale im Zentrum des Sinusknotens muss deshalb durch langsame Ca-Kanäle (CaV1.3) getragen werden. Folglich endet die LDD bei Erreichen der Öffnungsschwelle für CaV1.3-Kanäle bei −50 bis −40 mV. Die Schwelle liegt etwas negativer als bei CaV1.2, die im Arbeitsmyokard exprimiert werden.

Nach heutiger Sicht [16] ist die erste Hälfte der LDD durch eine langsame Abnahme des IK („delayed rectifier outward current“) bedingt, d. h. eine langsame Deaktivierung des K+-Ausstroms, der die Repolarisation des Aktionspotenzials bzw. das MDP verursacht hat. Unterstützt wird die frühe Phase der LDD durch einen zunehmenden Na+-Einstrom (If) über sog. „funny channels“ (HCN): Im Gegensatz zu allen anderen spannungsaktivierten Ionenkanälen öffnen diese Kanäle nicht bei Depolaristion, sondern bei Hyperpolarisation, im Fall der LDD im Bereich des MDP (−60 mV). Die Aktivierung dieser Kanäle erfolgt allerdings mit langsamer Kinetik, so dass sie in der zweiten Hälfte der LDD wegen des jetzt deutlich weniger negativen Potenzials weitgehend deaktiviert sind.

Die zweite Hälfte der LDD wird durch einen Na+-Einstrom (Einwärtstransport) über den sog. Na+/Ca2+-Exchanger (NCX) dominiert (Abb. 2 rechts unten). Dieser Transporter nutzt den Na+-Gradienten (niedrige intrazelluläre Na+-Konzentration), indem er 3 Na+-Ionen in die Zelle einströmen lässt, dafür im Gegenzug aber nur ein Ca2+-Ion aus der Zelle hinaus befördern kann. Insofern arbeitet der NCX elektrogen, da der Nettotransport einer positiven Ladung (Na+) auf die Membraninnenseite die Zellmembran depolarisiert.

Nach neueren Ergebnissen [7, 16] wird der depolarisierende Einwärtstransport von Na+ über den NCX durch eine sog. „Ca2+-clock“ gesteuert – die oben beschriebene Aktivierung bzw. Deaktivierung der spannungsaktivierten Ionenkanäle wird als „membrane clock“ bezeichnet.

Die „Ca2+-clock“ bestimmt die 2. Hälfte der LDD. Sie besteht aus spontanen, wiederholten (ca. 5 Hz) kleineren Ca2+-Freisetzungen aus intrazellulären Ca2+-Speicher (SR) in unmittelbarer Nähe des NCX. Hierdurch wird dem NCX Ca2+ zum Auswärtstransport angeboten, so dass dieser seine elektrogene Wirkung (Depolarisation) entfalten kann. Die spontane Ca2+-Freisetzung aus dem SR erfolgt über Ionenkanäle, die sog. Ryanodinrezeptoren (RyR2). Im Gegensatz zu Sinusknotenzellen kommt es in Myokardzellen über die RyR2 nur zu einer einmaligen Ca2+-Freisetzung mit vollständiger Entleerung der Ca2+-Speicher. Die Freisetzung wird erst nach Beginn des Aktionspotenzials durch die über L‑Typ-Ca2+-Kanäle einströmenden Ca2+-Ionen getriggert (Ca2+-induzierte Ca2+-Freisetzung). Der resultierende Anstieg des zytoplasmatischen Ca2+ (Ca2+-Transient) initiiert dann die Kontraktion (Abb. 2, links unten; [27]).

Auch in Sinusknotenzellen findet diese Ca2+-getriggerte Speicherentleerung zu Anfang des Aktionspotenzials aufgrund des Öffnens von L‑Typ-Ca2+-Kanälen statt. Hier dient jedoch die Entleerung dem Neustart („reset“) der Ca2+-clock, indem nach der Speicherentleerung die intrazelluären Speicher erst wieder über die SERCA (sarkoendoplasmatische Ca-ATPase) soweit aufgefüllt werden müssen, dass eine spontane Freisetzung erfolgen kann.

Dieses sog. Ca2+-Handling, d. h. die zyklische Freisetzung von Ca2+ aus und Wiederaufnahme in die intrazellulären Ca2+-Speicher (SR), hat somit in Sinusknotenzellen und Vorhofzellen (Arbeitsmyokard) ganz unterschiedliche Funktion: In Sinusknotenzellen wird durch das Ca2+-Handling die Periodik des Sinusrhythmus erzeugt, während im Arbeitsmyokard das Ca2+-Handling die elektromechanische Kopplung bzw. Kontraktion steuert.

Schrittmacherfunktion

Die Automatie (Ausbildung von De-novo-Aktionspotenzialen) im Sinusknotenzentrum ist sicherlich die Grundvoraussetzung für die Schrittmachertätigkeit. Genauso entscheidend ist aber auch der Beitrag der Peripherie des Sinusknotengewebes: Zum einen schirmt die Peripherie zusammen mit intranodalen Bindegewebsstrukturen die LDD im Sinusknotenzentrum gegen den hyperpolarisierenden Einfluss des umgebenden Vorhofmyokards ab [4]. Zum anderen gewährleistet die Peripherie die Erregungsübertragung auf das Vorhofmyokard. Die Peripherie bildet hierzu, wie bereits erwähnt, Anastomosen mit dem Vorhofmyokard (Abb. 1). In diesen Austrittsbahnen der Erregung erfolgt ein gradueller Übergang von den elektrischen Eigenschaften der Sinusknotenzellen zu denen der Vorhofmyokardzellen: Man findet hier Zellen mit einer höheren Dichte an HCN-Kanälen (If). Somit führt ein hyperpolarisierender Einfluss zu einem größeren depolarisierenden If (Na+-Einstrom), so dass bei trotz deutlich negativerem MDP (ca. −80 mV) immer noch eine LDD stattfindet [7, 15].

Die so in der Peripherie abgesicherte LDD führt dazu, dass die vom Sinusknotenzentrum kommenden Erregungen auf bereits depolarisiertes, d. h. in der LDD befindliche Zellen trifft und somit die Schwelle zur Auslösung von Aktionspotenzialen leichter überschritten werden kann. Nach heutiger Sicht dienen die HCN-Kanäle daher eher der Absicherung der Schrittmacherfunktion und nicht der Auslösung der De-novo-Aktionspotenziale im Sinusknotenzentrum [16].

Als weiteres Charakteristikum werden in peripheren Sinusknotenzellen im Gegensatz zu zentralen Zellen Na+-Kanäle (SCN5A) exprimiert [7, 6, 16]. Da die LDD bei peripheren Zellen in einem deutlich negativeren Bereich verläuft, sind diese Kanäle nicht dauerhaft inaktiviert und können einen Na+-Einstrom generieren, der die Aufstrichphase des Aktionspotenzials bewirkt. Verglichen mit dem Ca2+-Einstrom der zentralen Aktionspotenziale steht somit ein vielfach größerer Strom bzw. weiter ausgreifende „local circuit currents“ zur Verfügung, um das Vorhofmyokard zu erregen.

Zusätzlich unterscheiden sich Zentrum und Peripherie hinsichtlich der Expression von Connexinen (Cx), welche die Kanäle (Connexone) zur elektrische Kopplung von Zellen bilden [6]. In zentralen Zellen werden vorwiegend Cx45 exprimiert [7]. Dies führt zu Connexonen mit geringer Leitfähigkeit, was den hyperpolarisierenden Einfluss des Vorhofmyokards auf die Zellen vermindert, gleichzeitig aber auch zu einer langsamen Erregungsleitung im Sinusknotenzentrum führt. Periphere Zellen hingegen exprimieren Cx43, die Kanäle mit deutlich höherer Leitfähigkeit bilden [6]. Dies verbessert die Erregungsleitung in den Anastomosen und begünstigt den Erregungsaustritt ins Vorhofmyokard.

Strukturelles und funktionelles Remodeling

Ein gewisser Grad der Fibrosierung scheint für die Struktur und regelrechte Funktion des Sinusknotens unerlässlich [21]. Schon in den ersten Lebensjahren beträgt der Anteil des Bindegewebes am Gesamtvolumen des Sinusknotens etwa 25 %. Mit Erreichen der endgültigen Größe (etwa das 5‑fache des Anfangsvolumens) im Erwachsenenalter beträgt der Anteil des Bindegewebes am Gesamtvolumen des Sinusknotens ca. 40–70 %. Dies beruht auf einer überproportionalen Zunahme des Bindegewebes, so dass trotz Verdoppelung des absoluten Volumens aller Sinusknotenzellen deren Anteil am Gesamtvolumen von ca. 40 % auf ca. 20 % abfällt. Diese relative Zunahme von Bindegewebsstrukturen ist offensichtlich ein physiologischer Vorgang, der den Sinusknoten bei zunehmender Muskelmasse mechanisch stabilisiert und gleichzeitig die elektrophysiologischen Mechanismen der Schrittmacherfunktion im Sinusknoten absichert (s. unten).

Im Alter kann es zu einer weiteren relativen Zunahme des Bindegewebes bis auf 70 % kommen, wobei der absolute Anteil nahezu gleich bleibt, aber das absolute Volumen der Sinusknotenzellen abnimmt. Die altersabhängige Fibrosierung korreliert mit einer altersabhängigen Abnahme der Herzfrequenz [4, 6, 11]. Naturgemäß muss die Abnahme der Herzfrequenz auf einer Abflachung der LDD im primären Automatiezentrum beruhen. Als Ursache hierfür kommt sowohl eine fibrosebedingte Entkopplung bzw. Desynchronisierung der Sinusknotenzellen im Sinusknotenzentrum als auch eine heterozelluäre Kopplung mit Fibroblasten, die zum Abzug depolarisierender Ströme („current sink“) führt, in Frage [4].

Die typische Symptomatik des Tachyarrhythmie-Bradykardie-Syndroms ist jedoch mit einer degenerativen Fibrosierung, d. h. mit einem apoptotischen Verlust an Sinusknotenzellen und nachfolgendem Ersatz durch kollagene Fasern assoziiert [4, 7, 8, 28]. Die degenerative Fibrosierung findet man bei kardiovaskulären Erkrankungen mit Altersprävalenz wie dilatative Kardiomyopathie (DCM), arterielle Hypertonie, Ischämie oder Tachyarrhythmien (frequente Aktivierung; [7]).

Bei der degenerativen Fibrosierung des Sinusknotens sind die CaMKII bzw. eine zytoplasmatische Ca2+-Überladung entscheidend beteiligt: Unter der Einwirkung von Angiotensin II, oxidativem Stress und frequenter Aktivierung des Myokards kommt es zur verstärkten Aktivierung der CaMKII in Sinusknotenzellen [4]. Die übermäßig aktivierte CaMKII führt wiederum zur Aktivierung der SERCA bzw. Ca2+-Überladung des SR. Gleichzeitig erfolgt eine Aktivierung der RYR2, was zu verstärkter Ca2+-Freisetzung und zytoplasmatischer Ca2+-Überladung führt und in Sinusknotenzellen Apoptose bewirkt. Über nachgeschaltete Signalwege kann die CaMKII die Bildung von Transkriptionsfaktoren wie z. B. NF-κB („nuclear factor“ κB) induzieren und dadurch Fibroblasten aktivieren [4]. Dies führt zum degenerativen Ersatz der apototischen Zellen durch Bindegewebe. Interessanterweise weisen Patienten mit DCM und gleichzeitigem SSS eine aktivierte (oxidierte) CaMKII im Vorhofmyokard auf verglichen mit DMC-Patienten ohne SSS [24].

Hinsichtlich des altersabhängigen funktionellen Remodelings findet man hingegen eine Downregulation der Ca2+-Freisetzungskanäle (RYR2) bzw. eine verminderte Ca2+-Freisetzung aus dem SR [7]. Das dadurch veränderte Ca2+-Handling (Ca2+-clock) kann zur altersabhängigen Abnahme der Herzfrequenz beitragen.

In tierexperimentellen Modellen konnte weiterhin eine altersabhängige Downregulation schneller Na+-Kanäle (SCNA5) in der Peripherie des Sinusknotengewebes nachgewiesen werden [25]. Bemerkenswert ist in diesem Punkt, dass strukturelles und funktionelles Remodeling nicht exklusiv sind, sondern sogar miteinander verknüpft sein können [7]. Im Tierexperiment konnte ein Zusammenhang zwischen verminderter Na+-Kanal-Dichte und zunehmender Fibrosierung im Sinusknoten beobachtet werden. Offensichtlich führt die Verarmung an Nav1.5-Kanälen zur Hochregulierung des Wachstumsfaktors TGFβ1 mit degenerativer Fibrosierung im Sinusknoten als Folge [10].

Ein funktionelles, aber reversibles Remodeling scheint auch bei der Sinusknotendysfunktion nach Termination eines länger anhaltenden Vorhofflimmerns eine Rolle zu spielen. Frequente Aktivierung führt im Hundeherzen zur Downregulation von Untereinheiten der HCN-Kanäle im Sinusknoten und damit zu einer ca. 50 %igen Abnahme des If-Stroms. Ähnliche Veränderungen konnten auch bei experimentell erzeugter DCM beobachtet werden [28].

Remodeling: Tachy- und bradykarde Mechanismen

Die altersbedingte Fibrosierung des Sinusknotens hat, wie bereits erwähnt, lediglich eine korrelierende Abnahme der Automatiefrequenz verbunden mit einer Abnahme der Leitungsgeschwindigkeit im Sinusknoten zur Folge. Die degenerative Fibrosierung mit apoptotischem Verlust an Sinusknotenzellen und nachfolgendem Ersatz durch kollagene Fasern verstärkt die Desynchronisierung der Sinusknotenzellen (Abnahme der Herzfrequenz) und Leitungsverzögerung bis hin zum vollständigen Leitungsblock. Prädilektionsstellen der Leitungsblockade sind die ausführenden Anastomosen zum Vorhofmyokard („exit block“). Hier kommt es aufgrund des apoptotischen Verlusts an Sinusknotenzellen zu einem zunehmenden Missverhältnis zwischen stromliefernden, d. h. depolarisierenden Sinusknotenzellen („current source“) und den hyperpolarisierten, stromaufnehmenden Vorhofmyokardzellen („current sink“). Dieses Missverhältnis wird besonders wirksam, wenn zusätzlich durch die Downregulation der sog. „funny channels“ (HCN) bzw. Abnahme des If in der Sinusknotenperipherie das Zentrum vor dem hyperpolarisierenden Einfluss des Vorhofmyokards nicht mehr geschützt wird, was zum Sinusknotenstillstand führen kann [28]. Gleichzeitig fördert eine verminderte Expression von Cx45 Leitungsblockaden in den Anastomosen zum Vorhofmyokard und damit einen „exit block“ [6]. Bei selektiver Blockade von nur einigen Anastomosen, d. h. noch vorhandener Erregung des Vorhofmyokards, kann über die zuvor blockierten Anastomosen die Vorhoferregung wieder in den Sinusknoten eintreten (unidirektionale Leitung). Aufgrund der langsamen Leitung im Sinusknoten kann so ein Makro-Reentry unter Beteiligung von Sinusknoten und Vorhofmyokard resultieren (Abb. 1), der zu tachykarden Phasen des Tachyarrhythmie-Bradykardie-Syndroms führt bis hin zur Induktion von paroxysmalem Vorhofflimmern [4].

Intranodale Leitungsblockierung und langsame Erregungsleitung im Sinusknoten können aber auch zu sog. Mikro-Reentry führen. Die asynchrone Erregung des Sinusknotenzentrums verstärkt dann zusätzlich in den Anastomosen das Missverhältnis zwischen Stromquelle (Sinusknotenzellen) und zu erregenden Vorhofmyokardzellen als Stromverbraucher, so dass trotz frequenter Erregung der Sinusknotenzellen funktionell ein Sinusknotenstillstand resultiert [4].

Der Sinusknotenstillstand kann wiederum atriale Tachykardien einleiten aufgrund der jetzt fehlenden Unterdrückung ektoper Foki: Fehlende, vom Vorhofmyokard ausgehende Erregung der ektopen Pulmonalvenenfoki führt im Experiment zu verstärkter ektoper Aktivität in diesen Foki [2].

Vorhofflimmern

Strukturelles und funktionelles Remodeling

Im Vorhofmyokard ist eine im Alter zunehmende Fibrosierung vorwiegend ein reparativer Prozess mit Ablagerung kollagener Fasern als Ersatz für zugrunde gegangenes Myokard. Dies tritt in Zusammenhang mit den schon genannten Erkrankungen mit Altersprävalenz wie dilatative Kardiomyopathie (DCM), arterielle Hypertonie, Ischämie oder Tachyarrhythmien (frequente Aktivierung) auf [1].

Einige der wichtigsten Mediatoren der Fibrosierung, d. h. Zunahme der extrazellulären Matrix sind dabei Angiotensin II, der Wachstumsfaktor TGF-β („transforming growth factor“) und die CaMKII [1, 18, 26].

Als profibrotischer Effektor spielt Angiotensin II, das im Verlauf einer DCM beim aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) vermehrt gebildet wird, eine vorrangige Rolle. Zusätzlich hierzu können atriale Myozyten unter Dehnungsstress parakrine Funktion übernehmen, indem sie durch Sekretion von Angiotensin II in ihrer Umgebung die Fibroblasten zur Bildung und Sekretion von TGF-β anregen. TGF-β stimuliert einerseits in Fibroblasten die Bildung und Deposition kollagener Fasern, andererseits regt es über entsprechende Rezeptoren an den atrialen Myozyten diese zur weiteren Ausschüttung von Angiotensin II an. Diese positive Rückkopplung führt zur weiteren Verstärkung der Fibrosierung [1, 18, 26].

Im Vorhofmyokard tritt ein funktionelles Remodeling im Gefolge derselben Grunderkrankungen auf, die auch zur Fibrosierung führen, wie tierexperimentellen Modellen der dilatativen Kardiomyopathie arteriellen Hypertonie und tachykarder Stimulation zeigen [18]. Unter diesen Bedingungen konnte im Vorhofmyokard eine verminderte Expression von L‑Typ-Ca2+-Kanälen (Cav1.2) und eine verstärkte Expression von Kir2.1-Kanälen (IK1) und Kir3.1-Kanälen (IKAch) festgestellt werden. Dieses elektrische Remodeling führt zur Verkürzung der APD und ist somit profibrillatorisch wirksam im Sinne eines Reentry-Mechanismus. Ebenso findet man ein verändertes Ca2+-Handling, das wie bei der degenerativen Fibrosierung hauptsächlich durch die Aktivierung der CaMK II induziert ist [26]. Die Veränderungen im Ca2+-Handling führen zu spontanen Ca2+-Freisetzungen bzw. profibrillatorischen, späten Nachdepolarisationen (DAD, s. „Triggermechanismen“).

Reentry und Rotoren

Die frequente Aktivierung des Vorhofmyokards beim Vorhofflimmern wird hauptsächlich durch Reentry unterhalten, zumindest bei persistierendem Vorhofflimmern. Charakteristisch für das Vorhofmyokard ist das Auftreten einer speziellen Reentry-Form, der sog. „spiral waves“ (Abb. 3; [19]). Durch spiralförmiges Eindrehen der Erregungswellenfront kollidiert diese mit bereits erregtem, d. h. absolut refraktärem Myokard, so dass die kollidierende Seite der Erregungsfront wegen der langsamen Leitung in relativ refraktärem Gewebe eine kleinere Kreisbahn einschlägt als die restliche Erregungsfront. Diese breitet sich aufgrund der schnelleren Erregungsleitung in Gewebe mit schon weitgehend abgeklungener Refraktärzeit in größeren Kreisbahnen, d. h. spiralförmig im Myokard, aus. Bei dieser Form eines funktionellen Reentry kann das refraktäre Zentrum der Spirale mäanderförmig durchs Vorhofmyokard wandern. Bei strukturellem Remodeling kann der refraktäre, mäandernde Kern auf ein umschriebenes fibrotisches Gewebsareal treffen, wo er durch dieses unerregbare Gewebe in seiner Funktion ersetzt wird. Die Anheftung an den fibrotischen Bezirken führt zu einer stationären „spiral wave“, die nun als Rotor bezeichnet wird. Da diese Rotoren wie ektope Foki das Myokard frequent erregen können, werden diese als Driver bezeichnet. Einige Autoren beschreiben eine Korrelation zwischen dem Grad der Fibrosierung des Vorhofmyokards und der Zahl der vorliegenden Rotoren. Jedoch sind fibrotische Areale offensichtlich keine notwendige Bedingung für Rotoren [9, 11, 20]. Die Ergebnisse neuerer Ex-vivo-Studien an explantierten menschlichen Vorhöfen weisen wiederum auf stabile, durch fibrotisches Gewebe strukturierte, intramurale Mikro-Reentry-Kreise als Mechanismus von Vorhofflimmern hin [5].

Abb. 3
figure 3

Computersimulation einer „spiral wave“ (Reentry) in einem 2‑dimensionalen Array von virtuellen Myokardzellen. Der Reentry-Mechanismus wurde durch repetitive Auslösung von Erregungen (s. Abb. 4) ausgelöst. Die Farbabstufungen markieren Isochrone, anhand derer man die Erregungsausbreitung verfolgen kann (blau Erregungsfront, grün bereits erregte bzw. refraktäre Zellen). Durch spiralförmiges Eindrehen der Erregungswellenfront kollidiert diese mit bereits erregten, d. h. absolut refraktären Zellen, so dass der kollidierende Rand der Erregungsfront einen konzentrischen Leitungsblock schafft (schwarz), um den herum sich die Erregung wegen der langsamen Leitung in relativ refraktären Gewebe auf einer kleineren Kreisbahn bewegt als die restliche Erregungsfront. Diese kann sich aufgrund der schnelleren Erregungsleitung in Gewebe mit schon weitgehend abgeklungener Refraktärzeit in größeren Kreisbahnen, d. h. spiralförmig im Myokard, ausbreiten

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Triggermechanismen

Zur Induktion des Vorhofflimmerns bzw. eines Reentry-Mechanismus sind Erregungssalven, die das Vorhofmyokard repetitiv aktivieren, bestens geeignet (Abb. 4a; [27]). Einerseits demaskieren bzw. verstärken sie eine inhomogene Erregbarkeit, so dass es zu Leitungsblockaden kommt. Andererseits führen die Salven sukzessive zur Verkürzung der Refraktärzeit und Abnahme der Leitungsgeschwindigkeit, d. h. zur Verkürzung der Erregungswelle (Abb. 4c).

Abb. 4
figure 4

Sukzessive Verkürzung der Erregungswellenlänge (EWL) durch Aktionspotenzialsalven, wie z. B. bei getriggerter Aktivität. a Repetitive, jeweils in der relativen Refraktärzeit durch elektrische Reizung ausgelöste Aktionspotenziale weisen eine zunehmende Verkürzung der Dauer bzw. der Refraktärzeit (RZ) und eine zunehmende Abnahme der Amplitude bzw. der Leitungsgeschwindigkeit (LG) auf. b Schematische Darstellung der schrittweisen Induktion von Reentry während Aktionspotenzialsalven. 1. Schema: Die ersten AP werden noch bidirektional geleitet. 2. Schema: Die repetitive Auslösung von AP in der relativen Refraktärzeit verstärkt bestehende Unterschiede in der Refraktärzeit (inhomogene Erregbarkeit), was zur unidirektionaler Leitung führt. 3. Schema: Die zusätzlich Verkürzung der EWL ermöglicht Reentry. c Die aus Abnahme der RZ und LG extrapolierte Abnahme der EWL (EWL = RZ × LG) ergibt eine maximale Verkürzung der EWL bereits nach 3–4 Extra-Aktionspotenzialen, was mit der minimalen Flimmerschwelle im Gesamtherzen nach 3–4 Extrasystolen korreliert

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Triggersalven können vom Sinusknoten ausgehen in Form eines Makro-Reentry, bei dem das Vorhofmyokard involviert ist (Abb. 1). Ebenso können ektope Foki im Bereich der der Pulmonalvenen im linken Vorhof Triggersalven generieren [9]. Diese Foki werden die meiste Zeit durch eine regelrechte Sinusknotenaktivität im Sinne einer Overdrive-Supression unterdrückt und kommen besonders bei Sinusknotenstillstand zur Geltung [2]. Weiterhin kann getriggerte Aktivität in Form von EAD oder DAD in allen Vorhofbereichen zu repetitiver Aktivierung (Triggersalven) führen.

Frühe Nachdepolarisationen

Zur Ausbildung sog. früher Nachdepolarisationen („early afterdepolarization“, EAD) bzw. getriggerter Aktivität (Abb. 5a links) kommt es bei abnormer Verlängerung der Aktionspotenzialdauer. Die Verlängerung kann auf einer Abnahme des K+-Auswärtsstroms bei der Repolarisation oder einer Zunahme depolarisierender Ströme während der Plateauphase der Aktionspotenziale beruhen (Ca2+- oder Na+-Einstrom). Als Ursache der EAD wird eine Reaktivierung der L‑Typ-Ca2+-Kanäle angenommen. Bei ausreichender Amplitude können die frühen Nachdepolarisation die Schwelle zur erneuten Auslösung von Aktionspotenzialen überschreiten. Die dem regulär ausgelösten Aktionspotenzial folgenden Aktionspotenziale werden als getriggerte Aktivität bezeichnet [26, 27].

Abb. 5
figure 5

a Getriggerte Aktivität aufgrund früher Nachdepolarisationen („early afterdepolarization“, EAD; links) und aufgrund später Nachdepolarisationen („delayed afterdepolarization“, DAD; rechts). b Einfluss der Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) auf die Mechanismen der EAD bzw. DAD. Links Die Reaktivierung von L‑Typ-Ca2+-Kanälen als Ursache von EAD wird durch eine zunehmende Ca2+-Freisetzung aus dem SR aufgrund der Ca2+-abhängigen Inaktivierung der L‑Typ-Ca2+-Kanäle gehemmt. Die zunehmende Ca2+-Beladung des SR infolge getriggerter Aktivität oder frequenter Aktivierung bei Vorhofflimmern führt somit zur Unterdrückung von EAD. Rechts Die zunehmende Ca2+-Beladung des SR infolge der getriggerten Aktivität erhöht die Wahrscheinlichkeit spontaner Ca2+-Freisetzungen und damit die Auslösung von DAD aufgrund der erhöhten Aktivität des Na+/Ca2+-Austauschers (NCX). Weiterhin kann eine zytoplasmatische Ca2+-Überbeladung die Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) erhöhen. Dies führt zur Hyperphosphorylierung und erhöhten Öffnungswahrscheinlichkeit der Ryanodin-Rezeptoren (RyR2) und damit erhöhten Wahrscheinlichkeit spontaner Ca2+-Freisetzungen bzw. DAD. Ebenso führt die Phosphorylierung von Phospholamban zur Disinhibition des Ca2+-ATPase des sarkoendoplasmatischen Retikulums (SERCA). Die resultierende Ca2+-Überbeladung des SR erhöht ebenfalls die Wahrscheinlichkeit spontaner Ca2+-Freisetzungen bzw. DAD

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Als indirekter Hinweis auf eine Beteiligung von EAD an der Auslösung von Vorhofflimmern spricht eine erhöhte Inzidenz von Vorhofflimmern bei den klassischen LQT-Syndromen mit genetischen K+-Kanal-Defekten [18]. Allerdings steht das beim Vorhofflimmern beobachtete elektrische Remodeling einer Verlängerung der Aktionspotenzialdauer entgegen (Zunahme des IK1 und IKAch bzw. Abnahme der L‑Typ-Ca2+-Kanaldichte). Hinzu kommen die Veränderungen im Ca2+-Handling (CaMKII-abhängige Aktivierung der RYR2 und der SERCA). Die daraus resultierende Zunahme des Ca2+-Transienten und damit verbundene Ca2+-abhängige Inaktivierung der L‑Typ-Ca2+-Kanäle während der Plateauphase wirkt einer Reaktivierung dieser Kanäle und somit der Ausbildung von EAD entgegen (Abb. 5b links unten).

Späte Nachdepolarisationen

Definitionsgemäß treten DAD nach Beendigung der Repolarisationsphase eines Aktionspotenzials auf. (Abb. 5a rechts). Bei schwellenwertiger Amplitude können so im Anschluss an ein regulär ausgelöstes Aktionspotenzial ebenfalls weitere Aktionspotenziale bzw. getriggerte Aktivität auftreten. Ursache einer DAD ist eine spontane Ca2+-Freisetzung aus dem SR (Abb. 5b rechts; [23, 27]). Bindeglied zwischen spontaner Ca2+-Freisetzung und resultierender Membrandepolarisation ist der Na+/Ca2+-Austauscher (NCX). Dieser befördert die intrazellulär anfallenden Ca2+-Ionen nach extrazellulär. Dabei erfordert der Auswärtstransport eines Ca2+-Ions den Einwärtstransport von 3 Na+-Ionen, was netto den Einwärtstransport einer positiven Na+-Ion-Ladung zur Folge hat. Dieser transiente Einstrom positiver Ladung („transient inward current“, Iti) führt dann zur Depolarisation. Interessanterweise folgt dieser Depolarisationsmechanismus dem gleichen Prinzip wie die Depolarisation während der 2. Hälfte der LDD in Sinusknotenzellen (Abb. 2, rechts unten). Allerdings mit dem Unterschied, dass in diesen Zellen die spontanen, diastolischen Ca2+-Freisetzungen offensichtlich einer evolutionär definierten Periodik folgen. In Arbeitsmyokardzellen sind hingegen die spontanen Ca2+-Freisetzungen und sekundären DAD Ausdruck einer gestörten Ca2+-Homöostase, d. h. einer Ca2+-Überladung der Zellen, vorzugsweise der intrazellulären Ca2+-Speicher (SR). Im Gegensatz zu EAD fördert die zunehmende Ca2+-Beladung der Zellen durch die ausgelöste getriggerter Aktivität die weitere Ausbildung von DAD, was zum Fortbestehen der Aktivität führen kann.

Auch die frequente Aktivierung während des Vorhofflimmerns bewirkt eine allgemeine Ca2+-Überladung der Vorhofmyokardzellen und fördert somit das Auftreten von DAD bzw. getriggerter Aktivität. Zwar wirkt das elektrische Remodeling in Form einer verstärkten Expression von Kir2.1- und Kir3.1-Kanälen bzw. Zunahme von IK1 bzw. IKAch wegen der resultierenden Verkürzung der Plateauphase einer Ca2+-Überladung entgegen. In gleichem Sinne ist auch die verminderte Expression von L‑Typ-Ca2+-Kanälen (Cav1.2) zu werten. Dieser Schutz vor einer Ca2+-Überladung wird jedoch mit dem proarrhythmogenen Effekt der Aktionspotenzial- bzw. Refraktärzeitverkürzung hinsichtlich eines Reentry-Mechanismus erkauft.

Bei länger anhaltender Ca2+-Überladung wird die Auslösung von DAD zusätzlich durch Veränderungen im Ca2+-Handling im Rahmen des funktionellen Remodelings begünstig. Die Ca2+-Überladung führt dabei zur Hyperaktivität der CaMKII und damit verbunden zur Hyperphosphorylierung der RyR2 des SR (Abb. 5b rechts; [20]). Folge ist eine Hyperreagibilität der RyR2 mit Neigung zur spontanen Ca2+-Freisetzung. Weiterhin kommt es zur verstärkten Phosphorylierung von Phospholamban (PLB), das die Aktivität der SERCA (Ca2+-ATPase des sarkoendoplasmatischen Retikulums) negativ kontrolliert. Durch die Phosphorylierung von PLB wird diese Kontrolle aufgehoben, so dass die SERCA bei erhöhter Aktivität zunächst die Ca2+-Beladung bis hin zur Überladung des SR verstärkt, was ebenfalls die Öffnungswahrscheinlichkeit der RyR2 erhöht [20, 22–24]. Die erhöhte CaMKII-Aktivität begünstigt somit die Auslösung von DAD bzw. einen Triggermechanismus, welcher die Wahrscheinlichkeit einer Reinitiation von Vorhofflimmern erhöht und damit Vorhofflimmern stabilisieren kann („AF begets AF“). Eine erhöhte CaMKII-Aktivität konnte in Tiermodellen und auch in menschlichen Myozyten aus flimmernden Vorhöfen nachgewiesen werden. Weiterhin führt die Hemmung der CaMKII im Tierexperiment zur Unterdrückung spontaner, diastolischer Ca2+-Freisetzung bzw. DAD und vermindert die Induzierbarkeit von Vorhofflimmern [20, 24].

Fazit für die Praxis

  • SSS und AF werden sowohl durch strukturelles als auch funktionelles Remodeling begünstigt, wobei jeweils die exzessive Aktivierung der CaMKII eine entscheidende Rolle spielt.

  • Eine kontrollierte Inhibition der CaMKII könnte somit ein neues antiarrhythmisches Konzept darstellen – vorausgesetzt, dass eine systemische CaMKII-Inhibition toleriert werden kann.