Die Optionen der Pharmakotherapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen sind im stetigen Wandel, insbesondere durch spezifische Eingriffe in die Entzündung mit Biologika mittels monoklonaler Antikörper und Fusionsproteinen, aber auch durch die neue Gruppe von „small molecules“ wie z. B. die Januskinase(JAK)-Inhibitoren. Die stetige Erweiterung der therapeutischen Optionen ermöglicht oftmals eine effektivere und besser verträgliche Therapie und darüber hinaus auch die Formulierung ehrgeiziger Therapieziele, wie z. B. die Induktion einer Remission der Erkrankung. Der mit der Einführung der Biologika vor 20 Jahren erreichte Fortschritt hat eine Remission oder zumindest das Erreichen eines Status minimaler Krankheitsaktivität zu einem erreichbaren Ziel für die meisten Patienten gemacht. So haben sich die Prognose und auch die Krankheitslast zahlreicher Patienten mit einer juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) deutlich verbessert. Ziel dieses Beitrags ist die Darstellung der aktuellen Therapiemöglichkeiten und darüber hinaus ein Blick auf neue Optionen.

Biologika

Zur aktuellen Gruppe der Biologika zählen die Tumornekrosefaktor(TNF)-Inhibitoren Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab und Infliximab, die Interleukin(IL)-1-Inhibitoren Anakinra, Rilonacept und Canakinumab, die IL-6-Inhibitoren Tocilizumab und Sarilumab, die IL-17-Inhibitoren Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab, die IL-12/23-Inhibitoren Ustekinumab, Guselkumab und Risankizumab sowie Abatacept, ein Hemmer der T‑Zell-Aktivierung, Vedolizumab, ein Hemmer der Zelladhäsion, Rituximab, ein B‑Zell-depletierender chimärer murin-humaner monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, und Belimumab, ein humaner BLyS-Antikörper. Eine Vielzahl weiterer Biologika, z. B. IL-17- oder IL-12/23-Inhibitoren, steht kurz vor der Markteinführung (Tab. 1).

Tab. 1 Biologika und ihre Angriffspunkte
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In Abb. 1 werden an der Entzündungsinitiierung und – unterhaltung beteiligte Zellen und Zytokine vereinfacht dargestellt, um den unterschiedlichen therapeutischen Ansatzpunkt der Substanzen zu erläutern.

Abb. 1
figure 1

Netzwerk der Entzündung. An der Aktivierung sind Makrophagen und naive T‑Zellen beteiligt, die zu T‑Helferzellen (TH1, TH2 oder TH17) ausdifferenzieren, die ein unterschiedliches Zytokinaktivierungsmuster aufweisen. Gemeinsam mit B‑Zellen, von Plasmazellen sezernierten Autoantikörpern, sind sie an der systemischen und mit synovialen Fibroblasten an der lokalen Entzündung beteiligt. Neben der Grafik sind Interventionsoptionen aufgelistet. IL Interleukin, TNF Tumornekrosefaktor

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TNF-Inhibitoren

Die erste Zulassung eines TNF-Inhibitors zur Behandlung der JIA, Etanercept, erfolgte nach erfolgreicher Studie vor über 20 Jahren in den USA und vor 19 Jahren in Deutschland [1]. Die TNF-Inhibitoren sind die am weitesten verbreiteten Biologika. Sie können deshalb nicht mehr als „neue Substanzen“ angesehen werden. Heute stehen für Kinder mit einer JIA die TNF-Antagonisten Etanercept, Adalimumab und Golimumab nach entsprechend erfolgreicher Studienlage zur Verfügung [2, 3]. Infliximab wurde aufgrund unzureichender Studienergebnisse nicht zur Therapie der JIA zugelassen. Für Certolizumab gibt es bislang keine Zulassung für die JIA und es sind erst vorläufige Ergebnisse einer Studie verfügbar [4]. Somit kann Certolizumab als einzige neue Substanz dieser Biologikagruppe gelten.

Bezüglich ihrer Effektivität zur Behandlung der Arthritis erscheinen alle TNF-Inhibitoren primär gleichwertig, wenngleich keine Studien zum Direktvergleich vorliegen. Die profunde Entzündungshemmung bewirkt eine rasche, z. T. umgehende Verminderung subjektiver Beschwerden wie Morgensteifigkeit, Gelenkschmerzen und Müdigkeit bzw. Fatigue. Günstige Effekte auf strukturelle Schäden wie z. B. Verhinderung von Knorpel- und Knochendestruktionen wurden bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis nachgewiesen. Solche radiologischen Endpunkte stehen aus Studien für die JIA nicht zur Verfügung.

Bezüglich ihrer Effektivität gegenüber Gelenkentzündungen erscheinen alle TNF-Inhibitoren gleichwertig

Die TNF-Antikörper Adalimumab, Infliximab und Golimumab zeigen darüber hinaus eine therapeutische Effektivität bei der akuten Uveitis Erwachsener und der chronischen Uveitis bei Kindern, wobei eine placebokontrollierte Doppelblindstudie nur für Adalimumab vorliegt [5]. So ist für die Behandlung der Uveitis einzig Adalimumab zugelassen, nachdem sich in dieser Studie an 90 Patienten ein Vorteil für die mit Adalimumab behandelten Patienten abzeichnete. In der Adalimumabgruppe war es zu diesem Zeitpunkt bei 16 von 60 Patienten (27 %) zu einem erneuten Uveitisschub gekommen gegenüber 18 von 30 (60 %) Patienten in der Placebogruppe. Der Unterschied war signifikant.

Therapiestudien mit Adalimumab speziell zur Psoriasisarthritis stehen bei Kindern nicht zur Verfügung, wohl aber zur Arthritis und neu auch zur Psoriasis. In einer 16-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multiperiodische Phase-III-Studie mit 114 Kindern im Alter von 4 bis 18 Jahren mit schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine topische Therapie nicht angesprochen hatten, wurde Adalimumab in 2 Dosierungen, 0,8 und 0,4 mg/kgKG versus Methotrexat (MTX) subkutan alle 2 Wochen untersucht [6]. In Woche 16 zeigten 58 % der mit Adalimumab behandelten Patienten eine 75 %ige Verminderung der Psoriasisausdehnung verglichen mit 32 % der Patienten unter MTX-Therapie (p = 0,027).

Die Sicherheit von Adalimumab wurde in einer Übersichtsarbeit zusammengefasst [7]. Die Analyse umfasste 577 pädiatrische Patienten mit 1440,7 Patientenjahren (PJ) Adalimumabexposition. Bedeutsame Infektionen unter Adalimumabtherapie waren bei Patienten mit Morbus Crohn (6,6/100 PJ) häufiger als bei Patienten mit JIA (2,7/100 PJ) oder Psoriasis (0,8/100 PJ). Malignome wurden nicht beobachtet. Adalimumab ist zugelassen für die Behandlung des schweren aktiven Morbus Crohn bei Patienten ab 6 Jahren nach vorheriger unzureichender Effektivität einer konventionellen Therapie. Die Dosierung beträgt bei einem Körpergewicht < 40 kg initial 40 mg, gefolgt von 20 mg alle 2 Wochen, bei einem Körpergewicht ab 40 kg initial 80 mg, gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen.

Auch Golimumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper zur subkutanen Injektion, der sowohl die lösliche als auch die membranständige Form von TNF-α bindet. Im Rahmen einer Studie zur polyartikulären JIA zeigte sich in einer ersten offenen Studienphase eine ausgeprägte und zuverlässige Kontrolle der Arthritis [3]. In der zweiten doppelblinden placebokontrollierten Studienphase wurde der primäre Endpunkt, die Reduktion von Krankheitsschüben, in der Gesamtkohorte im Vergleich zur Placebokohorte zwar verfehlt, in einer Subkohorte mit erhöhten Entzündungsparametern aber signifikant erreicht. Die Zulassung zur Behandlung der JIA erfolgte zunächst beschränkt auf Patienten mit einem Gewicht > 40 kg und einer Dosis von 50 mg alle 4 Wochen subkutan. Allerdings wird die Zulassung für Golimumab im Jahr 2019 erweitert auf Kinder ab einem Alter von mindestens 2 Jahren und mit einem Gewicht < 40 kg. Dies wird durch ein neuartiges Dosierungskonzept mit einem „Variopen“ möglich. Darüber hinaus ist Golimumab bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis, Spondylarthritis und Colitis ulcerosa zugelassen, sodass grundsätzlich auch mit einer Effektivität bei den korrespondierenden Erkrankungen im Kindesalter zu rechnen ist.

Certolizumab Pegol ist ein pegyliertes Fab-Fragment eines monoklonalen Antikörpers gegen TNF-α. Durch die Fusion des Fab-Fragments mit 2 Polyethylenketten wird ein langsamerer Abbau und eine längere Halbwertszeit von ca. 2 Wochen erreicht. Aufgrund des Fehlens der Fc-Region ist eine Komplementaktivierung und eine antikörperabhängige zellvermittelte Schädigung von Zellen (Zytotoxizität) nicht zu erwarten. Außerdem ist ein aktiver diaplazentarer Transport nicht möglich. Ob hierdurch eine nicht auszuschließende Teratogenität von TNF-Hemmern vermindert wird und dies die Sicherheit der Anwendung auch während der Schwangerschaft erlaubt, bleibt offen. Von dem fehlenden Fc-Teil verspricht man sich zudem ein besseres Nebenwirkungsprofil und weniger Anti-Drug-Antikörper-Bildung. Certolizumab Pegol ist in Kombination mit MTX zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Spondylarthritis und der Psoriasisarthritis bei Erwachsenen zugelassen, nicht aber bei der JIA. Die Ergebnisse der Zulassungsstudie [4] wurden bislang nur auf einem Kongress präsentiert.

TNF-Inhibitoren haben ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis

TNF-Inhibitoren können als sehr effektive Therapeutika mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis gelten. Allerdings scheint ein erhöhtes Risiko der Reaktivierung latenter Tuberkuloseinfektionen (und wahrscheinlich auch anderer Infektionen) insbesondere für die kompletten TNF-Antikörper von Relevanz zu sein. Prinzipielle Risiken der Therapie mit TNF-Inhibitoren bestehen auch bei Kindern in dem Auftreten oder der Aggravierung von Infektionen, dem Auftreten oder der Demaskierung von Autoimmunerkrankungen (z. B. Lupusäquivalente bei Etanercept, aber auch Uveitis und Morbus Crohn) und neuropsychiatrischen Manifestationen (z. B. demyelinisierenden Erkrankungen; [8,9,10]). Auch auf das Auftreten von malignen Erkrankungen ist zu achten, wenngleich bislang kein erhöhtes Risiko für die Induktion von Malignomen erkennbar ist [11,12,13]. Im Vergleich zu Kindern ohne eine rheumatische Erkrankung ist die Malignomrate bei mit Biologika behandelten JIA-Patienten in gleicher Weise (2- bis 3‑fach) erhöht wie bei nicht mit Biologika behandelten JIA-Patienten. Die Anwendung in der Schwangerschaft oder Stillzeit ist aufgrund mangelhafter Datenlage zur Sicherheit nicht angezeigt. Allerding bietet Certolizumab Pegol hier Vorteile, weil ein diaplazentarer Transport durch das Fehlen des Fc-Teils sehr gering ist. So besteht bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis die Empfehlung, bei Frauen im gebärfähigen Alter und geplanter Schwangerschaft bei TNF-α-Therapie Certolizumab Pegol in Erwägung zu ziehen.

Nach Erreichen des Therapieziels (inaktive Erkrankung bzw. Remission) ist ein Therapierückzug möglich, wobei die optimale Strategie noch zu entwickeln ist. Probatorische Therapieunterbrechungen, die Applikation geringer Dosierungen und die Verlängerung des Applikationsintervalls sind mögliche Rückzugsstrategien.

Interleukin-1-Inhibitoren

Der Interleukin-1-Inhibitor wird vom „IL-1-converting enzyme“ (ICE) gebildet. Caspase 1 ist der alternative Name für ICE und stellt einen Teil mehrerer Inflammasome dar. Mutationen von an Inflammasomen beteiligten Proteinen haben die klassischen Fiebersyndrome (autoinflammatorischen Erkrankungen) wie familiäres Mittelmeerfieber, cryopyrinassoziiertes periodisches Syndrom (CAPS) u. a. zur Folge. Die experimentelle Injektion von rekombinantem IL-1 führt zu Fieber, arterieller Hypotension, schweren grippeähnlichen Symptomen mit Myalgie, Kopf- und Gliederschmerzen sowie Appetitverlust. Demnach kann IL-1 für zahlreiche Symptome der Inflammation verantwortlich gemacht werden, zu denen sogar die Osteoporose durch Beeinflussung der Aktivität von Osteoklasten und -blasten zu zählen ist. Im Tiermodell löste es eine Arthritis aus, die der rheumatoiden Arthritis ähnelt, mit leukozytärer Infiltration, synovialer Hyperplasie, Pannusbildung und kartilaginären Erosionen [14].

Auch die klinischen Erfahrungen mit den IL-1-Inhibitoren Anakinra und Canakinumab bestehen bereits seit mehreren Jahren. Anakinra, ein 17 kD großes nichtglykosyliertes Protein, ist ein rekombinanter, naturähnlicher IL-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1-RA). Dieser bindet kompetitiv an den IL-1-Rezeptor, ohne eine Aktivierung auszulösen. Die Behandlung mit IL-1-RA ist insbesondere durch z. T. erhebliche Lokalreaktionen und neutralisierende Antikörper mit sekundärem Wirkverlust limitiert. Anakinra wurde in zahlreichen Fallserien und offenen Studien bei der systemischen JIA (SJIA, Still-Syndrom) untersucht und wird in nationalen und internationalen Leitlinien und Therapieempfehlungen zum Einsatz bei der SJIA empfohlen [15, 16]. Es erhielt kürzlich eine Zulassung für SJIA-Patienten, bei denen trotz Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) die Krankheitsaktivität anhält, und kann demnach bereits vor dem Einsatz von Kortikosteroiden als eine Therapiealternative zu diesen verwendet werden.

Canakinumab ist ein humanisierter monoklonaler Interleukin-1β-Antikörper mit prolongierter Halbwertszeit. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Canakinumab wurden bei SJIA mit anhaltend aktiven systemischen Eigenschaften wie z. B. Fieber in 2 randomisierten kontrollierten Doppelblindstudien untersucht. In einer davon, einer 4‑wöchigen Studie, zeigte sich eine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo [17]. Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen war unter Canakinumab und Placebo vergleichbar. Prinzipiell ist auf das Auftreten von Infektionen und eines Makrophagenaktivierungssyndroms zu achten. Aktuelle Langzeitdaten zur Anwendung von Canakinumab bei der SJIA sind verfügbar [18]. Die Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von Ineffektivität war mit 62 % überraschend hoch. Die Ineffektivität betraf aber v. a. Spätresponder mit 83 % und weniger Patienten mit einem raschen Ansprechen. Solche Frühresponder beendeten die Therapie nur zu 29 % aufgrund mangelhafter Wirksamkeit. Spät- und Frühresponder unterschieden sich bei Studienbeginn durch die höhere Anzahl vorheriger Biologika (79,2 % vs. 57,3 %) sowie durch die häufigere Anwendung und die höhere tägliche Dosis von Steroiden in der Gruppe der Spätresponder (0,36 vs. 0,17 mg/kgKG/Tag).

Internationale und nationale Empfehlungen und Therapieprotokolle schlagen deshalb eine Therapie mit IL-1-Inhibitoren als primären Therapieansatz vor dem Einsatz von Kortikosteroiden vor [15, 16]. Dieser Ansatz ist pathophysiologisch möglicherweise begründet durch die Rekonstitution der gestörten zytolytischen Kompetenz von natürlichen Killerzellen bei Patienten, die ohne Kortikosteroide in eine klinische Remission gelangen. Erfahrungen hierzu sind aus kleineren offenen, unkontrollierten Studien und Fallserien verfügbar [19,20,21].

Der Einsatz von IL-1-Inhibitoren wird als primäre Therapie bei SJIA empfohlen

Für einen Einsatz als erste „disease modifying anti-rheumatic drug“ (DMARD) ist seit Kurzem auch Anakinra zugelassen, was ebenso eine Novität darstellt. Die Überlegenheit eines primären Einsatzes nicht nur von Anakinra, sondern auch von Tocilizumab zeigte sich in einer ersten Auswertung der nordamerikanischen CARRA-Kohorte [22]. In dieser Treat-to-Target-Studie erreichten nur mit IL-1- oder Il-6-Inhibitoren behandelte Patienten das Therapieziel einer klinischen Remission ohne eine notwendige Steroidtherapie, nicht aber Patienten, die zunächst mit Kortikosteroiden oder MTX behandelt worden waren.

Interleukin-6-Inhibitoren

Auch mit dem IL-6-Inhibitor Tocilizumab bestehen bereits langjährige Erfahrungen. Tocilizumab ist ein humanisierter Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, der die Bildung des Komplexes aus IL-6 und IL-6-Rezeptor blockiert. Die Bedeutung von IL-6 in der Pathogenese der Arthritis zeigt sich durch die erhebliche Heraufregulierung seiner Produktion sowohl in Blutzellen als auch im synovialen Gewebe. Unter dem Einfluss von IL-6 werden C‑reaktives Protein und saures Serumamyloid gebildet. Die IL-6-Serumkonzentration korreliert mit der Krankheitsaktivität.

Zahlreiche klinische und labormedizinische Charakteristika der SJIA lassen sich dem Einfluss von IL-6 direkt zuordnen: Akutphasenreaktion, Leukozytose, Thrombozytose, Hypergammaglobulinämie, Hepatosplenomegalie, Osteoporose und Wachstumsstörung. Die Bioaktivität von IL-6 kann jedoch durch den Antikörper Tocilizumab neutralisiert werden. Tocilizumab wurde erfolgreich in einer globalen kontrollierten Doppelblindstudie mit 120 Patienten mit aktiver SJIA im Alter von 2 bis 17 Jahren untersucht [23].

Auch bei der polyartikulären JIA ergab sich in einer Doppelblindstudie mit 188 Patienten ein signifikant überlegener Effekt von Tocilizumab im Vergleich zu Placebo [24]. Zum Studienende hatten von den kontinuierlich mit Tocilizumab behandelten Patienten 64,6 % einen JIA-ACR70 und 45,1 % einen JIA-ACR90. Patienten mit einer MTX-Begleittherapie zeigten ein besseres, Patienten, die mit Biologika vorbehandelt worden waren, ein etwas schlechteres Ansprechen als biologikanaive Patienten.

Eine Neuerung bei der Therapie mit Tocilizumab ist die subkutane Applikation. Die Dosis bei intravenöser Applikation ist für die systemische JIA 12 mg/kgKG bei einem Gewicht <30 kg und ≥8 mg/kgKG bei einem Gewicht >30 kg alle 2 Wochen und für die polyartikuläre JIA 10 mg/kgKG bei einem Gewicht <30 kg und ≥8 mg/kgKG bei einem Gewicht >30 kg alle 4 Wochen. Die Dosierung bei subkutaner Applikation beträgt für die polyartikuläre JIA 162 mg alle 3 Wochen bis zu einem Körpergewicht von 30 kg, 162 mg alle 2 Wochen ab einem Gewicht von 30 kg; für die SJIA beträgt sie 162 mg alle 2 Wochen bis zu einem Gewicht von 30 kg, 162 mg pro Woche ab einem Gewicht von 30 kg.

Eine Neuerung bei der Therapie mit Tocilizumab ist die subkutane Applikation

Mit Sarilumab hat ein weiterer Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor die klinische Reife erreicht. Er ist vollständig human und wird subkutan appliziert. In zwei Doppelblindstudien war Sarilumab bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis wirksam. Sarilumab erzielte eine schnelle und nachhaltige Verbesserung der Krankheitsaktivität, verbesserte die körperliche Funktion und hemmte die radiographische Progression mit einem überschaubaren Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil [25]. In einer Doppelblindstudie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (MONARCH) erwies sich Sarilumab gegenüber Adalimumab in Bezug auf den primären Endpunkt „Verbesserung des Disease Activity Score 28 (DAS28)“ gegenüber dem DAS28-Ausgangswert überlegen (−3,28 vs. −2,20 Punkte; p < 0,0001) [26]. Mit Sarilumab behandelte Patienten erreichten signifikant häufiger eine klinische Remission bzw. eine geringe Krankheitsaktivität. Aufgrund dieser Ergebnisse wird der Abschluss derzeit noch rekrutierender Studien zur Behandlung sowohl der polyartikulären JIA als auch des Still-Syndroms mit Interesse erwartet.

Interleukin-17-Inhibitoren

Secukinumab ist ein humaner monoklonaler Anti-IL-17A-Antikörper mit Zulassungen bei Erwachsenen für die Indikationen ankylosierende Spondylitis, Psoriasisarthritis und Psoriasis [27, 28]. Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab bei Kindern ab 2 bis unter 18 Jahren mit aktiver juveniler Psoriasisarthritis oder enthesitisassoziierter Arthritis (ERA) werden derzeit in Studien untersucht. Vorgesehene Dosierungen sind gewichtsabhängig 150 mg oder 75 mg. Zur Verfügung stehen vorgefüllte Spritzen bzw. ein Fertigpen zur subkutanen Applikation. Weitere IL-17-Inhibitoren stehen zur Verfügung (Tab. 1). Möglicherweise sind Unterschiede verschiedener IL-17-Varianten bedeutsam. Beschrieben wurden neben IL-17A auch IL-17B bis IL-17E und ebenso gibt es verschiedene IL-17-Rezeptoren. Diese liegen als Heterodimere IL-17RA/IL-17RB bzw. IL-17-RA/IL-17RC usw. vor und monoklonale Antikörper gegen einzelne dieser Rezeptoren können unterschiedliche Eigenschaften aufweisen. Wie Secukinumab blockiert auch Ixekizumab das Zytokin IL-17A, während Brodalumab den IL-17-Rezeptor blockiert [29, 30]. Zulassungen bestehen für Erwachsene mit Psoriasisarthritis und Psoriasis.

Interleukin-12/23-Inhibitoren

Ustekinumab ist ein monoklonaler Antikörper, der die Interleukine IL-12 und IL-23 neutralisiert und so immunsuppressiv und entzündungshemmend wirkt. Die Interleukine IL-12 und IL-23 sind Dimere mit einem gemeinsamen Protein p40. Klinische Studien bei Erwachsenen mit Psoriasis, Psoriasisarthritis und Morbus Crohn verliefen erfolgreich [31,32,33]. Aufgrund einer langen Halbwertszeit von 15 bis 32 Tagen erfolgen Injektionen in großem zeitlichen Abstand. Die Dosierung bei Erwachsenen mit Psoriasisarthritis ist 45 mg initial, dann nochmals nach 4 Wochen und anschließend im Abstand von 12 Wochen. Auch für Kinder mit Psoriasis ab dem Alter von 12 Jahren ist Ustekinumab zugelassen. Die Dosierung beträgt hier 0,75 mg/kgKG pro Injektion. Zu den neueren Substanzen zählen Guselkumab, Tildakizumab und Risankizumab, spezifisch gegen die p19-Untereinheit von IL-23 und somit nur den IL-23- und nicht den IL-12-Entzündungsweg hemmend. Risankizumab erwies sich bei ankylosierender Spondylitis als hilfreich [34].

Blockade der T‑Zell-Aktivierung und Migration

Abatacept wird durch Fusion von CTLA-4, einem Membranprotein auf T‑Zellen, mit dem Fcγ-Teil von humanem Immunglobulin zu einem Fusionsprotein hergestellt. Für die Stimulation von T‑Zellen über eine Interaktion des T‑Zell-Rezeptors mit dem HLA-Klasse-II-Antigen der antigenpräsentierenden Zellen ist eine Interaktion zwischen akzessorischen Membranantigenen entscheidend. Bei der Interaktion zwischen CD28 auf T‑Zellen und CD80 und CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen wird die T‑Zelle stimuliert. Abatacept bindet an CD80/CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen, wodurch eine T‑Zell-Aktivierung verhindert wird.

In einer placebokontrollierten Studie zum Einsatz von Abatacept bei der polyartikulären JIA wiesen ca. 60 % der Patienten nach 4 Monaten ein Ansprechen nach modifizierten pädiatrischen ACR-Kriterien auf [35]. Intravenöse Infusionen mit Abatacept erfolgen in einer Dosis von 10 mg/kgKG in Woche 0, nach 2 und 4 Wochen und dann alle 4 Wochen. Der Wirkeffekt tritt im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitoren mit einer zeitlichen Verzögerung ein und nimmt mit Fortführung der Therapie über mehrere Monate weiter zu. Abatacept ist zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen älter als 6 Jahre nach Versagen einer TNF-Inhibitor-Therapie und ausschließlich in Kombination mit MTX zugelassen. Eine subkutane Applikationsmöglichkeit erwies sich in einer Studie als ebenso wertvoll. Die Zulassung der s.c.-Fertigspritze für Kinder wird erwartet [36].

Die Beeinflussung der T‑Zell-Aktivierung über die CTLA-4-CD80/CD86-vermittelte Kostimulation hat aufgrund der Anwendung von CTLA-4-Blockern als Checkpoint-Inhibitoren besonderes Interesse hervorgerufen [37]. Ipilimumab, ein Anti-CTLA-4-Antikörper, ist beispielsweise zugelassen bei metastasierendem Melanom. Wird CTLA-4 blockiert, erfolgt eine T‑Zell-Aktivierung über die CD28-CD80/CD86-vermittelte Kostimulation, die gegen den Tumor wirkt. Allerdings führt die CTLA-4-Blockade zu zahlreichen rheumatologischen Manifestationen wie Arthritis, Sjögren-Syndrom, Kolitis, interstitielle Nephritis und Thyreoiditis sowie zur Induktion von antinukleären Antikörpern.

Biosimilars

Als bedeutsame Innovation für die Versorgung ist auch die Einführung von Biosimilars zu bezeichnen. Grundsätzlich wurden eine vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit in zumindest einer Indikation nachwiesen. Biosimilars, mit einem Rabatt versehene Biologika, ermöglichen prinzipiell die Behandlung von mehr Patienten unter Schonung der finanziellen Ressourcen. Fragen werden aufgeworfen zur Unbedenklichkeit eines Wechsels vom Originalpräparat zu einem Biosimilar und zwischen verschiedenen Biosimilars. Während bislang erst 2 Biosimilars für Etanercept in den hiesigen Markt eingeführt wurden, steigt die Zahl der Biosimilars für Adalimumab. Adalimumab ist das Biologikum mit der breitesten Indikationspalette, nicht nur in der Rheumatologie, sondern auch in der Gastroenterologie und Dermatologie. Es ist aber auch das einzige Biologikum mit einer Indikation für die chronische Uveitis im Kindesalter und bereits für jüngere Patienten mit einer ERA-JIA ab einem Alter von 6 Jahren verfügbar, während Etanercept erst ab einem Alter von 12 Jahren eingesetzt werden kann. Für Biosimilars wurde eine vergleichbare Wirksamkeit in zumindest einer Indikation bei Erwachsenen, i. d. R entweder bei rheumatoider Arthritis oder bei ankylosierender Spondylitis nachgewiesen, bezüglich anderer Indikationen wird extrapoliert. Dies wirft dann Fragen auf, wenn Kinder mit anderen Diagnosen, abweichenden Dosierungen und anderen Altersstufen, z. B. im Alter von 2 Jahren, behandelt werden sollen.

Unterschiede im Glykosylierungsmuster zwischen dem Original und dem Biosimilar oder zwischen verschiedenen Biosimilars geben zu denken. Sie könnten zumindest theoretisch die Immunogenität erhöhen (oder senken) und die Frequenz von Unverträglichkeitsreaktionen beeinflussen bzw. zu neutralisierenden Anti-Drug-Antikörpern führen. Dies ist ein Umstand, der, wenn das Arzneimittel (z. B. Adalimumab) bei der kindlichen Uveitis ein Alleinstellungsmerkmal aufweist, von besonderer Bedeutung für die betroffenen Kinder ist.

„Targeted synthetic small molecules“

Die neueste Entwicklung in der Pharmakotherapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen stellen JAK-Inhibitoren dar. Die orale Applikationsweise ist insbesondere für Kinder von großer Bedeutung. Während Biologika lösliche oder membranständige Zytokine neutralisieren oder zellständige Membranproteine blockieren, wirken JAK-Inhibitoren intrazelluär und blockieren dort Signalwege gleich mehrerer Zytokine. Die Bindung der Zytokine an ihre Rezeptoren auf der Zelloberfläche induziert im Zellinneren eine Signalkaskade, die letztlich die Transkription von Genen, die Translation und Produktion von proentzündlichen Proteinen und Zellproliferation bewirken. Nach Bindung des Zytokins an seinen Rezeptor wird der JAK-STAT-Signalweg aktiviert. Die Proteine JAK-1, -2 und -3 sowie die verwandte Tyrosinkinase 2 liegen als Dimere oder Trimere vor. Diese sind spezifisch für bestimmte Zytokinrezeptoren (Abb. 2). So vermitteln sie Signale von Interleukinen und Interferonen, aber auch von Erythropoetin oder dem Granulozyten-Makrophagen-Wachstumsfaktor ins Zellinnere. Eine Hemmung der Signaltransduktion von Wachstumsfaktorrezeptoren für Blutzellen erklärt therapieassoziierte Phänomene, wie z. B. eine Leukopenie oder Thrombopenie.

Abb. 2
figure 2

Wirkmechanismus von JAK/STAT-Inhibitoren. Zytokine binden extrazellulär an ihren Rezeptoren. Die Signaltransduktion erfolgt über Januskinasen (JAK), die phosphoryliert werden, ihrerseits „signal transducers and activators of transcription“ (STAT) phosphorylieren, die als Homodimer im Zellkern die Gentranskription regulieren. IL Interleukin, IFN Interferon

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Aktivierte JAK-Proteine aktivieren ihrerseits „signal transducer and activator of transcription proteins“ (STAT-Proteine). Diese dimerisieren und dringen in den Zellkern ein, wo sie die Transkription von Genen, z. B. für proinflammatorische Proteine, anregen (Abb. 2). Als Analogon zu Adenosintriphosphat (ATP) binden JAK-Inhibitoren reversibel an die ATP-Bindungsstelle der Kinasedomäne von JAKs und hemmen so die Phosphorylierung und Aktivierung von JAKs. In der Folge wird die Aktivierung von STATs und damit die Aktivierung der Gentranskription blockiert, wodurch eine verringerte Zytokinproduktion und eine Modulation der Immunantwort erreicht werden.

Die orale Applikation der JAK-Inhibitoren ist für Kinder von großer Bedeutung

Tofacitinib hemmt JAK1/JAK3-Signale. Dementsprechend sind hemmende Einflüsse bei der Signaltransduktion eher breit und betreffen IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IL-23 und Interferon α und β, weniger aber IL-1, Il-17, IL-18 und TNF, wie dies bei einer JAK2-Hemmung der Falle wäre. Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib als Monotherapie oder in Kombination mit MTX zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurden in 6 Phase-III-Studien untersucht [38]. Häufige unerwünschte Ereignisse waren unkomplizierte Infekte der oberen Atemwege, Kopfschmerzen und Durchfall. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren Infektionen einschließlich Pneumonie, Zellulitis, Herpes zoster und Harnwegsinfektionen. Beobachtet werden auch Erhöhungen des LDL- und HDL-Cholesterins, des Serumkreatinins und der Transaminasen [39]. Dosisabhängig lässt sich eine Abnahme der Neutrophilenzahlen mit einem Plateau innerhalb von 3 Monaten feststellen. In Deutschland besteht für Tofacitinib eine Zulassung zum klinischen Einsatz bislang ausschließlich für erwachsene Patenten mit einer rheumatoiden Arthritis, einer Psoriasisarthritis und Colitis ulcerosa.

Studien wurden zudem bei Psoriasis und Morbus Crohn durchgeführt [40]. Auch bei Alopecia areata liegen kasuistisch positive Therapieerfahrungen vor. Untersuchungen an Kindern stehen nur beschränkt zur Verfügung. In einer Studie zur Pharmakokinetik [41] wurden die optimalen Dosierungen gewichtsabhängig (ca. 0,3 mg/kgKG bei Kindern < 10 kg Gewicht und 0,1 mg/kgKG bei Kindern > 30 kg Gewicht) ermittelt.

Ein zweiter JAK-Inhibitor ist Baricitinib, der JAK 1 und JAK2 hemmt und so die Signaltransduktion für eine Vielzahl von Zytokinen beeinflusst (Abb. 3). Eine Zulassung besteht für Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis. Vorteile der oralen Applikation (vs. Injektion) und darüber hinaus die freie Passage z. B. ins Auge, die theoretisch auch eine Wirksamkeit bei der Uveitis nahelegt, macht Baricitinib für den Einsatz bei der JIA und der JIA-assoziierten Uveitis interessant. Die Hemmung der Typ-1-Interferon-Signalkaskade führte zum erfolgreichen Einsatz bei Interferonopathien wie „chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature“ (CANDLE), „stimulator of IFN genes-associated [STING-associated] vasculopathy with onset in infancy“ (SAVI), Aicardi-Goutières-Syndrom u. a. Aus dieser Therapieerfahrung stehen auch Daten zur Pharmakokinetik zur Verfügung, die zeigen, dass das überwiegend renal eliminierte Baricitinib im frühen Kindesalter sehr viel höher dosiert über den Tag verteilt werden muss [42].

Weitere JAK-Inhibitoren sind z. B. Peficitinib, Upadacitinib und Filgotinib, alle JAK1-spezifisch, und der JAK3-spezifische Inhibitor Decernotinib,. Auch für diese Substanzen stehen erfolgreiche Studien an Erwachsenen zur Verfügung, die auf eine vergleichbare Wirksamkeit der selektiven JAK-Inhibitoren hinweisen. Weitere Studien in der Langzeiterfahrung werden zeigen, ob diese Substanzen bei höherer Selektivität ein vermindertes Nebenwirkungsrisiko aufweisen.

Abb. 3
figure 3

Differenzielle Beeinflussung der Signaltransduktion verschiedener Zytokine und Wachstumsfaktoren durch Januskinasen (JAK). Tofacitinib gilt als JAK1/JAK3-Hemmer, Baricitinib als JAK1/2-Hemmer, Filgotinib und Upadacitinib als JAK1-spezifisch. GM-CSF GranulocyteMacrophage-Colony-Stimulating-Factor, EPO Erythropoietin, TPO Thrombopoietin, STAT „signal transducers and activators of transcription“, IL Interleukin, IFN Interferon. (Adaptiert nach [43])

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Apremilast als Phosphodiesterase-4-Hemmer ist zur Therapie der Psoriasis und der Psoriasisarthritis zugelassen [44]. Es hemmt zahlreiche intrazelluläre Signalwege. Apremilast ist ein oraler „small molecule inhibitor“ von Phosphodiesterase 4, der in den Zulassungsstudien Wirkung bei der Psoriasis, der Psoriasisarthritis und beim Behçet-Syndrom gezeigt hat. Die erste Zulassung 2014 durch die US Food and Drug Administration erfolgte für die aktive Psoriasisarthritis. In Monozyten und T‑Zellen steigert Apremilast intrazelluläres zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und induziert die Phosphorylierung der Proteinkinase-A-Substrate „cAMP response element-binding protein“ und „activating transcription factor-1“, wohingegen die Transkription des nukleären Faktors κB (NFκB), ein Weg der TNF-induzierten Inflammation, gehemmt wird. Dies resultiert interessanterweise in einer Modulation von Genen, die durch einen der Hauptschalter des angeborenen Immunsystems, den „Toll-like receptor 4“, gesteuert werden. Apremilast reduziert auch die Interferon-α-Produktion von plasmazytoiden dendritischen Zellen, hemmt die T‑Zell-Zytokinproduktion, hat aber nur einen geringen Einfluss auf die B‑Zell-Immunglobulinsynthese. Die klinische Wirkung von Apremilast dürfte eher im Bereich des angeborenen Immunsystems liegen.

Ausblick

Wie hier dargestellt bestehen bereits zahlreiche Optionen zur Intervention in entzündlich-immunologische Prozesse. Dies hat die Behandlung entzündlicher Erkrankungen z. B. in der Rheumatologie, Dermatologie, Gastroenterologie und Neurologie erheblich verändert. Die voranschreitende Entwicklung von Therapiealternativen, z. B. weitere Anti-IL-17- und Anti-IL-17-Rezeptor-Antikörper, oder völlig neue Therapieoptionen wie mit dem Interferonantikörper Anifrolumab beispielsweise für den Einsatz beim systemischen Lupus erythematodes und anderen Interferonopathien oder dem IL-18-Bindeprotein Tadekinig Alfa beim Makrophagenaktivierungssyndrom, werden helfen, noch vorhandene therapeutische Lücken zu schließen.