Rheumaknoten sind eine relevante extraartikuläre Manifestation einer rheumatoiden Arthritis (RA), sie treten im gesamten Krankheitsverlauf bei ca. 30–40% der RA-Patienten auf [22]. Das Auftreten von Rheumaknoten ist mit der Krankheitsaktivität der RA assoziiert. Die Pathogenese der Rheumaknoten ist unbekannt, eine vaskulitische Genese gilt als wahrscheinlich. Nachzuweisen bei neu auftretenden und chronischen Knoten sind endothelialer Zellschaden durch Komplementaktivierung und Immunglobulinablagerungen [8]. Häufig verursachen Rheumaknoten keine klinischen Beschwerden, können jedoch auch schmerzhaft sein oder eine Nervenkompression verursachen bzw. aufgrund ihrer Größe kosmetisch störend sein. Insbesondere pulmonale Knoten stellen eine differenzialdiagnostische Herausforderung dar. Verschiedene DMARD („disease modifying anti-rheumatic drug“)-Therapien führen zu einer Zunahme von Rheumaknoten bei RA [5, 14, 19]. Einzelne Fälle werden beschrieben, bei denen es unter einer TNF-α-Blocker-Therapie zu einer Progression von Rheumaknoten gekommen ist, die größte Serie berichtet über 11 Fälle [21]. Diese Progression der Rheumaknoten ist unabhängig vom Ansprechen auf die RA der DMARD- oder Biologika-Therapie. Über die Rückbildung von pulmonalen Rheumaknoten bei RA-Patienten unter einer Rituximab (RTX)-Therapie wurde kasuistisch berichtet [4, 18].

Ziel dieser Untersuchung war zu prüfen, ob ein Rückgang der Größe und Anzahl von Rheumaknoten unter einer RTX-Therapie bei einer größeren Anzahl von RA-Patienten auftritt bzw. möglicherweise eine substanzspezifische extraartikuläre Wirkung darstellt.

Patienten und Therapie

Im Rahmen einer Umfrage unter Rheumatologen und rheumatologisch tätigen Internisten wurden 16 RA-Patienten identifiziert, bei denen es zu einer Regression von Rheumaknoten unter einer RTX-Therapie kam. Insgesamt 8 Rheumatologen/Internisten berichteten über die 16 Fallbeispiele. Die Untersuchung umfasst 16 Patienten mit langjähriger RA, die auf verschiedene DMARD-Therapien unzureichend ansprachen und bei denen die Indikation für eine Biologika-Therapie bestand. Nachfolgend wurden die 16 Patienten mit ein oder mehreren Biologika therapiert. Bei 4/16 wurde bei relativer Kontraindikation gegen eine TNF-α-Blocker-Therapie primär eine Biologika-Therapie mit RTX durchgeführt. Bei 12/16 Patienten wurde nach Ineffektivität einer oder mehrerer TNF-α-Blocker-Therapien eine RTX-Therapie begonnen; 8/16 Patienten hatten eine Kombinationstherapie RTX/Methotrexat (MTX), bei 8/16 Patienten wurde MTX wegen Unverträglichkeit zuvor abgesetzt: bei 7/16 Patienten 1 Jahr oder länger, bei 1 Patienten 3 Monate vor Beginn der RTX-Therapie. Bei allen 16 Patienten bestand eine aktive RA vor der Umstellung auf RTX, der DAS 28 vor RTX-Therapie betrug durchschnittlich 5,6 ± 1,47 Standardabweichung. Fünf Patienten waren aktive Raucher, 4 frühere Raucher und 7 Nichtraucher.

Die RTX-Therapie wurde mit 2-mal 1000 mg im 14-Tage-Abstand durchgeführt. Die nachfolgenden Infusionszyklen wurden nach der klinischen Beurteilung des Rheumatologen/Internisten nach 6 Monaten oder später durchgeführt. Im Beobachtungszeitraum wurden durchschnittlich 3,6 ± 1,6 Infusionszyklen durchgeführt, die durchschnittliche Beobachtungszeit betrug 36,8 Monate.

Rheumaknoten

Bei Patienten unter einer RTX-Therapie wurden die Rheumaknoten von den behandelnden Rheumatologen/Internisten erfasst. Die Bestimmung der Größe wurde prospektiv, die Anzahl der Rheumaknoten wurde zum Teil prospektiv, zum Teil retrospektiv erhoben im Rahmen der regelmäßigen, meist 3-monatigen rheumatologischen Konsultationen. Die Veränderung der Knotengröße erfolgte semiquantitativ (Größenrückgang um 33, 50, 66% oder komplett verschwunden). Bei den 16 Patienten waren durchschnittlich 6,1 ± 2,4 Rheumaknoten nachweisbar. Bei 5 Patienten bestanden pulmonale Rheumaknoten, bei 2 Patienten bestanden ausschließlich pulmonale Knoten, die histologisch gesichert wurden. Zehn Patienten hatten subkutane Rheumaknoten an Händen und Fingern, 6 am Ellenbogen und 1 an den Füßen. Die jeweils größten Rheumaknoten der Patienten waren durchschnittlich 1,6 ± 1 cm groß.

Die Patientencharakteristika sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Tab. 1 Patientencharakteristika von Patienten mit rheumatoider Arthritis (n = 16; Durchschnitt ± Standardabweichung)
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Ergebnisse

Bei 16 RA-Patienten wurde eine RTX-Therapie begonnen nachdem eine DMARD bzw. TNF-α-Blocker-Therapie ineffektiv war. Durchschnittlich 6,1 ± 2,4 Rheumaknoten bestanden bei den 16 RA-Patienten. Nach Initiierung der RTX-Therapie kam es bei den 16 Patienten zu einer Größenreduktion der subkutanen Rheumaknoten und der Rheumaknoten der Lunge (Abb. 1, Abb. 2, Abb. 3, Abb. 4). Der Zeitraum, bis die Rheumaknoten an Größe abnahmen, betrug durchschnittlich 34,2 ± 39,1 Wochen (Zeitspanne von 4 bis 156 Wochen). Bei 15/16 Patienten trat die Größenreduktion bereits nach durchschnittlich 29,3 Wochen ein, bei 1/16 Patienten erst nach 156 Wochen. Zum Zeitpunkt der ersten wahrnehmbaren Größenreduktion der Rheumaknoten wurden bei 12/15 Patienten 1 RTX-Zyklus, bei 2/15 Patienten 2 RTX-Zyklen und bei 1/15 Patienten 3 RTX-Zyklen durchgeführt – durchschnittlich nach 1,3 ± 0,59 RTX-Zyklen. Bei 1 Patienten war der genaue Zeitpunkt der Größenreduktion klinisch nicht erfasst.

Abb. 1
figure 1

Rückgang von pulmonalen Rheumaknoten 6 Monate nach Beginn der Rituximab-Therapie

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Abb. 2
figure 2

a Rheumaknoten vor Rituximab-Therapiebeginn, b 6 Monate nach Therapiebeginn, c 18 Monate nach Therapiebeginn

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Abb. 3
figure 3

Rückgang der Arthritis und Rheumaknoten extensorseitig über PIP (proximalen Interphalangeal)-Gelenken D3, D4 6 Monate nach Rituximab

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Abb. 4
figure 4

Rheumaknotenreduktion um > 50% 4 Monate nach Rituximab-Therapiebeginn

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Bei 6/16 Patienten verschwanden die Rheumaknoten komplett, bei 5 Patienten an den Ellenbogen und Händen, und bei 2 Patienten verschwand ein pulmonaler Rheumaknoten. Bei 10/16 verkleinerten sich Rheumaknoten durchschnittlich um die Hälfte, wobei bei 6/16 ein Teil der Rheumaknoten sich verkleinerte, die Größe anderer subkutaner Knoten jedoch unverändert blieb. Bei 1 Patienten mit multiplen pulmonalen Rheumaknoten blieb ein Teil der Knoten unverändert, die Mehrheit verkleinerte sich um 25–75%. Bei 1/16 Patienten mit deutlicher Zunahme von Zahl und Größe der Knoten vor der RTX-Therapie kam es nach Beginn der RTX-Therapie zu einer geringen Größenabnahme, keine neuen Knoten traten auf. Insgesamt wurden bei keinem Patienten eine Größenzunahme oder neue Rheumaknoten beobachtet.

Die histopathologische Untersuchung eines größenregredienten Rheumaknotens unter RTX-Therapie zeigte keine Auffälligkeiten im Vergleich zur bekannten Rheumaknotenhistologie bei RA-Patienten: zentrale hyaline Nekrose mit pallisadenartig angeordneten Makrophagen und Lymphozyten (Abb. 5).

Abb. 5
figure 5

Histologie Rheumaknoten nach RTX-Therapie

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Die RTX-Infusionen wurden von allen 16 Patienten problemlos toleriert, Infusionsreaktionen oder spätere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, bei keinem wurde die Therapie abgebrochen.

Diskussion

Wir berichten über den Rückgang von peripheren und pulmonalen Rheumaknoten unter RTX. Unter Tocilizumab wurde kürzlich ebenfalls ein Fall mit rückläufigen pulmonalen Rheumaknoten beschrieben [1]. Dieser Effekt wird nicht für andere Basistherapien, insbesondere andere Biologika-Therapien, beschrieben. Für DMARDs, insbesondere Methotrexat [11, 14] und Leflunomid [19], ist eine Zunahme der Rheumaknoten bei einem Teil der behandelten Patienten trotz guten Ansprechens auf die RA beschrieben. Auch unter einer Biologika-Therapie, insbesondere Etanercept, sind mehrere Kasuistiken publiziert, die eine Zunahme und/oder Neubildung von Rheumaknoten, am häufigsten pulmonale Knoten, beschreiben [3, 9, 17, 23, 24]. Bei einem Teil dieser neu aufgetretenen Knoten waren die histologischen Veränderungen typisch für Granulome bei Sarkoidose. Über eine neu aufgetretene granulomatöse, pulmonale Sarkoidose nach 2 Jahren Etanercept-Therapie bei einem Spondylitis-ankylosans-Patienten wurde vor Kurzem berichtet [10]. Für Infliximab ist ebenfalls eine Zunahme subkutaner Knoten bei einem RA-Patienten beschrieben [13]. Eine größere französische Serie untersuchte RA-Patienten mit neu aufgetretenen pulmonalen Rheumaknoten unter verschiedenen TNF-α-Blockern: 6 Etanercept-Patienten, 3 Adalimumab-Patienten, 2 Infliximab-Patienten [21]. Die Inzidenz von neuen pulmonalen Rheumaknoten unter einer TNF-α-Therapie wurde auf 0,042% hochgerechnet [21].

Eine Größenreduktion von Rheumaknoten tritt nach eigenen Erfahrungen nicht bei jedem RTX-Patienten auf, unabhängig vom Ansprechen auf die RA. Einen Rückschluss auf die Häufigkeit der Rheumaknotenrückbildung unter RTX erlaubt diese Untersuchung jedoch nicht, hierzu sind weitere prospektive Untersuchungen notwendig. Die untersuchten Patienten waren erwartungsgemäß in einem hohen Prozentsatz Rheumafaktor positiv (94%) und Anti-CCP positiv (84%), was bei aggressiver Verlaufsform einer RA, die eine Biologika-Therapie erfordert, zu erwarten ist.

Der Rückgang der Rheumaknoten kann nicht auf den Einfluss von MTX zurückgeführt werden. Die Patienten erhielten entweder begleitend eine MTX-Therapie vor Beginn der RTX-Therapie in stabiler Dosis, oder MTX wurde zu einem früheren Zeitpunkt abgesetzt.

Der Rückgang der Rheumaknoten unter einer RTX-Therapie trat bei der Mehrheit der Patienten bereits nach dem ersten Infusionszyklus auf, nach durchschnittlich 34,2 ± 39,1 Wochen wurde die Größenreduktion registriert. Lediglich bei 1 Patienten wurde der Größenrückgang erst nach ca. 3 Jahren beobachtet.

Der Rückgang der Rheumaknoten unter einer RTX-Therapie scheint bei pulmonalen Knoten häufiger aufzutreten. Pulmonale Rheumaknoten treten bei ca. 4% der RA-Patienten auf [15] und sind häufig asymptomatisch. Im französischen AIR-Register werden 8 RA-Fälle mit pulmonalen Rheumaknoten beschrieben, deren Größe unter einer RTX-Therapie um ca. 33% abnahm [6]. Bei der hier vorgestellten Fallserie findet sich ebenfalls eine überproportional große Gruppe von 5 Patienten mit regredienten pulmonalen Rheumaknoten. Histologisch können in pulmonalen Rheumaknoten, im Gegensatz zu peripheren Rheumaknoten, CD20+-B-Lymphozyten nachgewiesen werden [7]. Dieser histologische Unterschied kann das gute Ansprechen pulmonaler Rheumaknoten auf eine RTX-Therapie erklären. Histologische Auffälligkeiten eines größenregredienten Rheumaknotens nach RTX-Therapie zeigten sich nicht. Unter Infliximab wurden größenregrediente Rheumaknoten nach Therapie untersucht, die ebenfalls keine histologischen Besonderheiten aufwiesen [2].

Auffällig ist der Anteil von aktiven und ehemaligen Rauchern unter den Patienten mit rückläufigen Rheumaknoten. In einer Kohortenstudie von 1589 RA-Patienten wurde Rauchen als starker Risikofaktor (RR 7,3) für die Entwicklung von Rheumaknoten aufgezeigt [16]. Unabhängig von der Entwicklung von Rheumaknoten bei RA-Patienten zeigt diese Untersuchung einen Rückgang der Rheumaknoten unter Rituximab bei Rauchern und Nichtrauchern.

Fazit für die Praxis

  • Eine RTX-Therapie kann bei RA-Patienten einen positiven Effekt auf die Größe und Anzahl von Rheumaknoten haben.

  • Wir berichten über 16 RA-Patienten, bei denen es zu einer Rückbildung subkutaner als auch pulmonaler Knoten gekommen ist, bei der Mehrheit der Patienten bereits nach 1 RTX-Zyklus.

  • Die hier vorgestellte Fallzahl sowie die bereits berichteten Einzelfälle lassen vermuten, dass es sich um einen RTX-spezifischen Effekt handelt, der bei anderen DMARD- und Biologika-Therapien nicht beobachtet wird – außer einer Tocilizumab-Kasuistik. Es bedarf jedoch weiterer Untersuchungen, um diesen Zusammenhang zu bestätigen.