Mit Einführung der Anti-VEGF-Therapie steht eine sehr effektive Behandlung der altersbedingten exsudativen Makuladegeneration zur Verfügung, die die Prognose deutlich verbessert hat. Ein Problem stellen aber nach wie vor submakuläre Blutungen im Rahmen dieser Erkrankung dar, die für den Patienten einen plötzlichen drastischen Visusverlust und zentralen Gesichtsfeldausfall bedeuten. Diese nicht selten massiven Blutungen können durch akute Blutdruckanstiege und die Behandlung mit Antikoagulanzien (Cumarinderivate, Thrombozytenaggregationshemmer etc.) begünstigt werden [23, 24, 25].

Kleinere Blutungen haben gute Chancen einer Spontanresorption und sprechen auch auf die alleinige intravitreale Gabe von VEGF-Inhibitoren an. Stifter et al. [3] konnten sogar bei großen Blutungen über eine Visusstabilisierung unter Anti-VEGF-Therapie berichten, aber in vielen Fällen bleibt als einzige Behandlungsmöglichkeit ein chirurgisches Vorgehen. Während bei Massenblutungen nur eine aufwendige, oft mehrstündige Ausräumung üblicherweise in Allgemeinanästhesie mit kombinierter Kataraktoperation, 180- bis 360°-Retinotomie, ggf. RPE-Transplantation [19] oder Makularotation [20] und Silikonölfüllung infrage kommt, können bei kleineren Blutungen eine Verflüssigung des Blutes und Verdrängung aus der Makula nach unten mit intravitrealer Injektion von rtpa („recombinant tissue plasminogen activator“) und Gas versucht werden [1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 13, 15, 16]. rtpa ist ein gewebsgebundener, gentechnisch hergestellter Plasminogenaktivator, der über Plasmin zum proteolytischen Abbau von Fibrin führt. Er wird dabei in einer Dosierung von 50 µg in den Glaskörperraum eingegeben, zeitlich versetzt oder zusammen mit einer expandierbaren Gasblase (z. B.SF6, C2F6).

Heriot [1] und Hesse [21] beschrieben Ende der 1990er-Jahre als Erste diese operative Vorgehensweise mit hoher anatomischer Erfolgsrate und geringen Komplikationen. Trotz Durchführung einer Vorderkammerpunktion ist die Volumengewinnung allerdings limitiert und damit oft keine genügende Gasfüllung zu erreichen, die eine ausreichende Verdrängung des subretinalen Blutes ermöglicht, selbst wenn die Patienten postoperativ strenge Bauchlage einhalten. Die meist älteren Patienten sind in der Regel in ihrer Lagerungsfähigkeit eingeschränkt, und die Langzeitergebnisse waren nach anfänglicher Euphorie meist doch enttäuschend.

Hillenkamp et al. [2] konnten 2010 nachweisen, dass bessere funktionelle Ergebnisse durch die subretinale Gabe von rtpa im Rahmen einer Vitrektomie mit anschließender Gasfüllung erzielt werden können. Da mit diesem Eingriff nur das Blut verflüssigt und verlagert, nicht aber die ursächliche choroidale Neovaskularisation (CNV) entfernt wird, ist eine Weiterbehandlung mit VEGF-Inhibitoren nötig. Die gleiche Arbeitsgruppe [7] konnte in einer konsekutiven interventionalen Fallserie zeigen, dass die kombinierte subretinale Applikation von rtpa und Bevacizumab im Rahmen der Vitrektomie effektiv ist.

Bei der minimal-invasiven Operationsmethode ist nur ein Pars-plana-Zugang erforderlich und rtpa und Anti-VEGF werden subretinal appliziert

Ausgehend von diesem vielversprechenden Ansatz, haben wir in einer Pilotstudie die Durchführbarkeit und Effektivität einer modifizierten minimal-invasiven Operationsmethode untersucht, bei der nur ein Pars-plana-Zugang erforderlich ist und sowohl rtpa als auch Anti-VEGF subretinal appliziert werden.

Patienten und Methode

Die Patienten wurden über den Eingriff und den „off-label-use“ von rtpa und Bevacizumab schriftlich aufgeklärt.

Ausgewählt wurden Patienten mit submakulärer Blutung ausschließlich bei Vorliegen einer exsudativen AMD. Die Blutung sollte mindestens eine Ausdehnung von 10° aufweisen und noch nicht organisiert sein. Eingeschlossen wurden auch 6 Patienten mit vorbestehender zentraler Fibrose. Eine Fluoreszenzangiographie bietet bei Vorliegen einer submakulären Blutung meist keine Information. Mittels OCT besteht aber die Möglichkeit zu erkennen, ob auch eine RPE-Abhebung vorliegt. Diese stellte zwar kein Ausschlusskriterium dar, jedoch sollte der spätere subretinale Zugang über der RPE-Abhebung vermieden werden, um das Risiko eines mechanisch bedingten RPE-Risses zu verringern.

In der Zeit von Januar 2010 bis November 2011 wurden 33 Patienten in diese prospektive Beobachtungsstudie aufgenommen. Eine Patientin war an beiden Augen betroffen. Bei 19 Patienten bestand die Blutung anamnestisch seit 10 Tagen und kürzer, bei 10 Patienten länger, aber nicht mehr als 21 Tage. Vier Patienten konnten keine Angaben machen. Die Sehschärfe betrug bei 26 Patienten 0,1 und weniger, bei 7 Patienten 0,2–0,3 (Dezimalvisus). Bei 18 der 33 Patienten war zum Zeitpunkt der Blutung eine Antikoagulanzientherapie dokumentiert.

Chirurgisches Vorgehen

Alle Patienten wurden von derselben Netzhaut-Glaskörper-Chirurgin operiert.

In Retrobulbäranästhesie wurde nach Wunddesinfektion mit 10%igem PVP (Polyvidonjod) die Bindehaut dreieckförmig temporal oben eröffnet und dort eine Sklerotomie angelegt. Nur bei enger Pupille oder dichter Katarakt war eine 2. Sklerotomie für eine Endobeleuchtung auf der Gegenseite erforderlich.

Nach Aufsetzen einer plankonvexen Kontaktlinse mit Halterand konnte unter Auflicht durch das Mikroskop die Netzhaut gut und ausreichend dargestellt werden. Transvitreal wurde ohne vorherige Vitrektomie eine 41-Gauge-Kanüle unter Sicht bis vor die Netzhaut geschoben. Dann folgte die vorsichtige Perforation der Netzhaut im Bereich der Raphe oder temporal in einer Gefäßgabel an einer Stelle mit hoher Unterblutung. Danach wurden 0,1 ml des vorbereiteten rtpa-Bevacizumab-Gemisches subretinal injiziert.

Die Lösung wurde wie folgt vorbereitet: Zu 0,15 ml Bevacizumab (Avastin®, Fa. Roche, Grenzach-Wyhlen) wurden in einer Insulinspritze 0,15 ml rtpa (Fa. Boehringer, Ingelheim) aufgezogen. Dabei wurde darauf geachtet, dass die Kanüle bereits mit rtpa gefüllt war, damit keine Luft und nicht zu wenig rtpa in die Spritze gelangte. In der Insulinspritze wurden die Substanzen gemischt. Davon wurden 0,1 ml subretinal injiziert. Diese Mischung enthielt dann 1,25 mg Bevacizumab und 25 µg rtpa.

War dieses Vorgehen aufgrund einer RPE-Abhebung nicht möglich, war es hilfreich, die Kunststoffspitze der Kanüle auf 50–60° zu biegen, um am Rand der Blutung außerhalb der RPE-Abhebung einzugehen. Bei einer subretinalen Injektion kam es zur weiteren bullösen Abhebung der Netzhaut. Die Injektionsstelle dehnte sich auf, und es entwich etwas subretinales Blut. Danach wurde mit dem Vitrektom eingegangen und eine umschriebene Core-Vitrektomie netzhautfern im vorderen Glaskörperraum weiterhin ohne Infusionszulauf durchgeführt, um Raum für die Gasinstillation zu schaffen. Dabei wurde zusätzlich mit einem Bangerter-Spatel etwas Druck auf den Bulbus ausgeübt, um eine Hypotonie des Bulbus zu vermeiden. Im Anschluss wurde die Sklerotomie verschlossen und reines Schwefelhexafluorid (SF6, Fa. Alcon, Freiburg) in das Auge injiziert, bis es normoton war (zwischen 1,8 und 2,2 ml). Somit wurde eine mindestens 50%ige Gasfüllung postoperativ in allen Fällen erreicht.

Anatomische Ergebnisse

Alle 33 Patienten zeigten in der OCT-Aufnahme unterhalb der Blutung präoperativ eine RPE-Abhebung, bei 16 Patienten persistierte diese auch noch postoperativ, wenn auch flacher.

Bei 16 der 33 Patienten konnte eine komplette Verschiebung des Blutes bis an den unteren Gefäßbogen und darüber hinaus erreicht werden, 10 Patienten zeigten eine inkomplette Verdrängung aus der Makula heraus (Abb. 1, Abb. 2) und lediglich 3 Patienten gar keine. Bei 5 Patienten war initial eine Beurteilung wegen gasbedingter, fiederförmiger hinterer Schalentrübung der Linse und/oder Glaskörperblutung nicht möglich.

Abb. 1
figure 1

Blutverdrängung

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Abb. 2
figure 2

Fundusbild eines Patienten mit inkompletter Verdrängung der submakulären Blutung bei exsudativer AMD (Fixation an der Pfeilspitze). a Präoperativ: Visus 1/24, b 4 Wochen postoperativ: Visus 0,4

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Funktionelle Ergebnisse

Subjektiv bekundeten alle Patienten eine Verbesserung des Gesichtsfeldes. Eine objektive Auswertung der statischen Perimetrie war aufgrund hoher Fehlerquoten nur in Ausnahmefällen möglich (Abb. 3).

Abb. 3
figure 3

Gesichtsfeld eines Patienten vor und nach der Operation (Octopus 123, Programm M2X)

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Bei 19/33 Patienten konnte ein Visusanstieg auf 0,1 bis 0,6 (Dezimalvisus) erreicht werden, bei 6 Patienten blieb die Sehschärfe unverändert. Acht Patienten verschlechterten sich um 1 bis 2 Visuszeilen (Abb. 4). Die Ursache hierfür waren RPE-Risse und fibrotische Veränderungen unter Einschluss der Makula sowie ein Makulaloch.

Abb. 4
figure 4

Visusverteilung vor und nach dem Eingriff (Dezimalvisus)

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Komplikationen und Folgebehandlungen

Unmittelbar postoperativ fand sich bei den meisten Patienten eine leichte Glaskörperblutung, die jedoch innerhalb weniger Tage aufklarte. Wahrscheinlich handelte es sich um eine Umverteilung des subretinalen Blutes in den Glaskörperraum. Lediglich bei einem bereits vorvitrektomierten pseudophaken Patienten kam es zu einer stärkeren Einblutung mit Hyphäma und Augeninnendruckanstieg.

Subretinale Nachblutungen intraoperativ traten nicht auf, obwohl das Risiko aufgrund der kurzen Hypotoniephase bestand. Bei 1 Patienten kam es einige Wochen postoperativ ohne erkennbare Ursache zu einer submakulären Rezidivblutung, die mit Bevacizumab allein behandelt wurde.

Sieben Patienten zeigten nach kompletter Resorption der Blutung einen RPE-Riss (Abb. 5), der in 3 Fällen die Makula betraf und zu einer Visusminderung von präoperativ 0,3 auf Metervisus führte. Obwohl nicht auszuschließen ist, dass der Riss möglicherweise bereits vorhanden war, könnte er durch die Injektion oder den Austrocknungseffekt der Anti-VEGF-Therapie entstanden sein. Bei 5 Patienten befand sich der Einriss in der Nähe der Eingangsstelle in der temporalen Hälfte der Blutung. Bei 1 Patienten ist mit Sicherheit von einer Verletzung des RPE bei der Punktion auszugehen, da der Defekt genau an der Eingangsstelle fern der RPE-Abhebung war. In 1 Fall lag der Riss im papillomakulären Bündel fern der Punktionsstelle. Bei 4 Patienten war der RPE-Riss die Ursache für die Sehverschlechterung, 2 Patienten zeigten trotz RPE-Riss eine unveränderte und 1 Patient sogar eine bessere Sehschärfe.

Abb. 5
figure 5

Postoperativ Blut komplett verdrängt, aber RPE-Riss (Pfeil). a Präoperativ: Visus Handbewegung (HBW), b 8 Wochen postoperativ: Visus 0,2

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Eine Netzhautablösung, ausgehend von der Sklerotomie oder der subretinalen Injektionsstelle, trat in keinem Fall auf. Das durch die 41-Gauge-Kanüle entstandene Loch war nach Resorption der Blutung nicht mehr auffindbar. Bei 2 Patienten fand sich unten eine umschriebene Ablatio, die wir zunächst als restliche verschobene exsudative Flüssigkeit interpretierten. Bei der wegen fehlender Resorptionstendenz durchgeführten Revisionsoperation zeigte sich als Ursache jeweils ein kleines Hufeisenforamen, das erfolgreich mittels Plombenaufnähung behandelt wurde. Wahrscheinlich handelte es sich um sekundäre Netzhautforamina, die durch Glaskörpertraktion der Gasblase verursacht waren.

Eine Patientin zeigte 4 Wochen nach dem Eingriff ein Makulaforamen mit einem Visusabfall von 0,3 auf 0,1. Die operative Versorgung erfolgte auf Wunsch der Patientin heimatnah, sodass der weitere Verlauf unbekannt ist.

Bei 14 der 33 Patienten wurden wegen erneuter Aktivität der verursachenden CNV weitere intravitreale Injektionen von VEGF-Hemmern durchgeführt, 16 Patienten blieben erstaunlicherweise im Nachbeobachtungszeitraum von 21 Monaten ohne Rezidiv. Drei Patienten entzogen sich unseren Kontrollen.

Diskussion

Dass rtpa und VEGF-Hemmer jeder für sich bei intravitrealer Gabe wirksam sind, ist mittlerweile in vielen Studien und Veröffentlichungen nachgewiesen [1, 3, 9, 14, 15, 16].

Lange Zeit war nicht klar, ob sich beide Substanzen bei gleichzeitiger intravitrealer Gabe in ihrer Wirkung beeinträchtigen. Da es sich beim rtpa um ein proteolytisches Enzym handelt, das in die Gerinnungskette eingreift und Fibrin spaltet, wäre es durchaus denkbar, dass VEGF-Hemmer deaktiviert werden, weswegen VEGF-Inhibitoren z. T. 2-zeitig gegeben wurden [13, 14]. Allerdings hat rtpa eine sehr viel kürzere Halbwertszeit als die VEGF-Inhibitoren, sodass eine Interaktion nicht wahrscheinlich ist. Hillenkamp [26] konnte im Laborversuch bestätigen, dass keine Interaktion zwischen beiden Substanzen besteht. Unsere Patienten benötigten weitere intravitreale Anti-VEGF-Injektionen frühestens nach 4 Wochen. Deshalb lässt sich vermuten, dass das Bevacizumab wirksam ist [26]. In der Literatur finden sich immer mehr deutliche Hinweise darauf, dass die zusätzliche intravitreale Gabe von Bevacizumab oder Ranibizumab der alleinigen rtpa- und Gasinjektion bei subretinaler Makulablutung überlegen ist [6, 8].

Die zusätzliche intravitreale Gabe von Bevacizumab oder Ranibizumab ist der alleinigen rtpa- und Gasinjektion überlegen

Haupert [17] und Olivier [18] veröffentlichten 2001 und 2004 erstmals die Injektion von rtpa subretinal im Rahmen einer Pars-plana-Vitrektomie mit Gasfüllung. Weitere Studien zeigten ebenfalls vielversprechende Ergebnisse [10, 11, 12, 13]. Hillenkamp et al. konnten nachweisen, dass die subretinale Injektion von rtpa gegenüber der intravitrealen effektiver ist, jedoch mehr Komplikationen (Netzhautablösung, Glaskörperblutung, submakuläres Blutungsrezidiv) aufweist. Es ergab sich aber kein Anhalt für einen toxischen Effekt [2]. Böhm et al. [4] fanden jedoch in einer retrospektiven Analyse Pigmentepithel- und ERG-Veränderungen nach kombinierter intravitrealer rtpa- und Bevacizumab-Injektion bei subretinaler Makulablutung.

Treumer et al. [7] führten bei 12 Patienten eine Pars-plana-Vitrektomie (ppV) mit subretinaler Gabe von rtpa und Bevacizumab und 20%iger Gasfüllung durch und konnten bei 10 Patienten eine Visusverbesserung nachweisen. Bei der von uns verwendeten Dosierung sprechen die Visusanstiege und z. T. deutlichen Gesichtsfeldverbesserungen ebenfalls gegen eine toxische Schädigung. Bei vorbestehender exsudativer Makuladegeneration ist es wahrscheinlicher, dass die Veränderungen durch die Grunderkrankung verursacht sind.

Da bei intravitrealer Gabe von rtpa und Bevacizumab ohne Vitrektomie meist nur 0,3–0,5 ml Gas injiziert werden können, muss der Patient postoperativ streng mit Gesicht nach unten gelagert werden. Für eine ausreichende Verdrängung des Blutes aus der Makula – „Massageeffekt“ – erscheint eine mindestens 50%ige Gasfüllung nötig, die ohne Core-Vitrektomie nur schwer zu erreichen ist. Uns ist bewusst, dass die inkomplette Glaskörperentfernung mit anschließender Gastamponade einen strittigen Punkt bezüglich des Risikos sekundärer traktionsbedingter Netzhautforamina mit Netzhautablösung darstellt. Jedoch ist auch eine vollständige Vitrektomie mit einem Ablatiorisiko verbunden. Für die pneumatische Retinopexie im Rahmen der eindellenden Netzhautchirurgie ist eine deutlich erhöhte Rate von bis zu 18% beschrieben [22]. Die Ausgangspathologie ist aber nicht vergleichbar. In unserer Patientenserie sind 2 Ablationes mit jeweils einem winzigen Hufeisenforamen aufgetreten, die im Zusammenhang mit dem operativen Eingriff zu sehen sind. Ob eine bereits bestehende hintere Glaskörperabhebung davor schützt, ist ebenfalls unklar. Auf den prä- und postoperativen OCTs war bei 29 Aufnahmen die hintere Glaskörpergrenzmembran nicht zu sehen. Dies kann sowohl eine hohe hintere Glaskörperabhebung als auch einen komplett anliegenden Glaskörper bedeuten. Drei Aufnahmen zeigten jedoch eine vitreoretinale Anheftung nur im Makulabereich, eine weitere eine Abhebung. Eine sonographische Untersuchung hatten wir in unserer Serie nicht durchgeführt.

Durch die inkomplette Entfernung des Glaskörpers ergibt sich aber auch ein Vorteil: Die Wirkdauer einer weiteren intravitrealen Anti-VEGF-Therapie ist vermutlich nicht in dem Maße verkürzt wie nach vollständiger Vitrektomie [26].

Der minimal-invasive Eingriff kann in Lokalanästhesie durchgeführt werden

Ein weiterer erheblicher Vorteil der vorgestellten Methode ist, dass dieser Eingriff auch in Lokalanästhesie durchgeführt werden kann, denn eine möglichst schnelle Narkosefähigkeit stellt bei dem älteren Patientengut nicht selten im klinischen Alltag ein Problem dar.

Fazit für die Praxis

  • Die vorgestellte minimal-invasive Operationsmethode bei subretinaler Makulablutung im Rahmen einer exsudativen AMD zeichnet sich durch eine kurze Operationsdauer aus, kann in Lokalanästhesie durchgeführt werden und bedarf keiner strengen postoperativen Lagerung.

  • Sie ist nach bisheriger Erfahrung für den Patienten wenig belastend, erfordert aber einen erfahrenen Glaskörperchirurgen.

  • Die funktionellen Ergebnisse sind für die Ausgangssituation sowohl objektiv als auch subjektiv positiv, ersparen aber oft nicht eine spätere dauerhafte intravitreale Anti-VEGF-Therapie der zugrunde liegenden Pathologie.

  • Um Rezidivblutungen zu vermeiden, ist die Indikation einer bestehenden Antikoagulanzientherapie mit dem behandelnden Hausarzt oder Internisten zu überprüfen.

  • Das Komplikationsspektrum reicht vom RPE-Riss bis zur Ablatio, das Risiko-Nutzen-Verhältnis erscheint aber in Anbetracht der sonst schlechten Prognose angemessen.