Historisches

Die pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose wurde wahrscheinlich zuerst von Ackerman [1] 1947 beschrieben. In den darauf folgenden Jahren folgen weitere Beschreibungen, aus denen hervorgeht, dass hier hauptsächlich kindliche Fälle mit Multiorganbefall berichtet wurden [2, 3]. Erst später kamen auch Fälle im Erwachsenenalter hinzu [4–7]. Während in den ersten Untersuchungen das Augenmerk auf die Eosinophilen gelegt wurde, sind die eigentlich verursachenden Langerhans-Zellen erst später erkannt worden, was dann zur Namensänderung in Histiozytosis X führte [8–10]. Schließlich wurde, um die Histiozytose X klarer von den anderen histiozytischen Proliferationen zu separieren und die spezifische Zellpopulation in die Diagnose zu implementieren, die Erkrankung in Langerhans-Zell-Histiozytose umbenannt.

Terminologie

Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LHCH) ist in der Literatur unter verschiedenen Namen beschrieben worden. Die wahrscheinlich älteste Bezeichnung ist das eosinophile Granulom. Weitere Namen sind die Histiozytose X, die Langerhans-Zell-Granulomatose und schließlich die Langerhans-Zell-Histiozytose [4–6, 8]. Derzeit wird eine systemische Form von der isolierten pulmonalen Form unterschieden. Sie können morphologisch nicht voneinander getrennt werden. Während die pulmonale LHCH als eine reaktive Erkrankung auf Tabakrauchexposition aufzufassen ist (Details s. weiter unten), ist die systemische Form eher den Tumorerkrankungen zuzurechnen. Eine sichere Unterscheidung ist möglich bei einem Befall von 2 oder mehr Organsystemen, dann ist dies der tumorösen Form zuzurechnen. Auch ein Auftreten im Kindesalter ist ein Hinweis auf die tumoröse Form. Möglicherweise sind es bei der tumorösen Form zusätzliche genetische Veränderungen neben der BRAF-Mutation, die in beiden Formen nachzuweisen ist, die eine diagnostische Separierung ermöglichen [11–14].

Klinische Symptome

Die klinischen Symptome sind zumeist uncharakteristisch: Fieber kann vorhanden sein, Erschöpfungszustände und Husten sowie erschwerte Atmung bis hin zu einem akuten Bild einer respiratorischen Insuffizienz. Bei akutem Auftreten berichten Patienten gelegentlich von Erstickungsanfällen. Dieses Akutbild ist besonders bei jugendlichen exzessiven Rauchern beiderlei Geschlechts zu beobachten.

Radiologie und Makroskopie

Im konventionellen Röntgenbild erkennt man retikuläre Verdichtungen und gelegentlich zystische Veränderungen. Aber erst im High-resolution-CT (HRCT, hochauflösende CT) sind die relativ charakteristischen dünnwandigen Zysten und eventuell auch die sternförmigen Narben zu erkennen (Sternhimmelbild, Abb. 1). Das Lungengewebe erscheint durch die zystischen Strukturen zerstört. Kleinnoduläre Veränderungen und sogenannte Ground-glass-Verdichtungen sind nur in frühen Stadien nachzuweisen [15, 16]. Dieses radiologische Bild ist aber uncharakteristisch und besitzt eine Reihe unterschiedlicher Differenzialdiagnosen. Nur das Narbenstadium mit den zystischen Alveolarstrukturen kann von erfahrenen Lungenradiologen richtig interpretiert werden.

Abb. 1
figure 1

Hochauflösendes CT eines Patienten mit Langerhans-Zell-Histiozytose (LHCH); man erkennt die kleinen sternförmigen Narben, um die sich die zystisch veränderten Lungenläppchen (Sekundärläppchen) anordnen

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Auch makroskopisch sind es vorwiegend die kleinzystischen Veränderungen und die sternförmigen Narben, die bei fortgeschrittener Erkrankung auffallen, in frühen Stadien zeigt das Lungengewebe kleinherdige noduläre Verdichtungen, die unregelmäßig und bevorzugt in den Oberlappen gefunden werden können. Das Ausbreitungsmuster entlang der Bronchialstrukturen kann aber helfen, die möglichen Differenzialdiagnosen einzuengen.

Histologie

Bereits bei kleiner Vergrößerung fällt ein kleinnoduläres Infiltrationsmuster auf, das vorwiegend um die kleinen Atemwege (kleine Bronchien, große Bronchiolen) angeordnet ist (Abb. 2). Sehr oft wird man die Bronchien selbst vermissen, da sie durch das zelluläre Infiltrat völlig zerstört sind. Als Orientierung dienen dann die begleitenden Pulmonalarterien, die durchweg normal erscheinen (Abb. 2). Bei stärkerer Vergrößerung erkennt man die Langerhans-Zellen, die sich durch große ovale, manchmal gebogene Zellkerne auszeichnen. Die Nukleolen sind üblicherweise zu erkennen, aber klein. Das Chromatin ist fein verteilt manchmal vesikulär, nur an den Kernmembranen gibt es eine stärkere Färbung. Die Zellen besitzen ein kaum im HE anfärbbares Zytoplasma, die Zellgrenzen können nicht erkannt werden (Abb. 3).

Abb. 2
figure 2

Langerhans-Zell-Histiozytose (LHCH) mit einem recht großen knötchenförmigen Infiltrat. Dass hier ein Bronchus durch das Knötchen völlig zerstört wurde, lässt sich an der vorhandenen Pulmonalarterie (Pfeil) nachvollziehen. HE-Färbung, Balken 1000 µm

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Abb. 3
figure 3

Langerhans-Zell-Histiozytose (LHCH) mit proliferierenden Langerhans-Zellen und zahlreichen Eosinophilen. Die variablen Kernformen der Langerhans-Zellen (rundlich-oval, plump länglich) sowie die nicht erkennbaren Zellgrenzen sind ein erster Hinweis, die vielen Eosinophilen sollten dann die Diagnose LHCH an die erste Stelle setzen. HE-Färbung, Vergrößerung 200:1

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Je nach Aktivität der LHCH finden sich in Begleitung der Langerhans-Zellen eosinophile Granulozyten: in frühen Stadien sehr reichlich, da können sogar die Langerhans-Zellen durch Überlagerung kaum zu erkennen sein, in späten Stadien und insbesondere im Narbenstadium können die Eosinophilen völlig fehlen [17]. Die Langerhans-Zellen sezernieren zytotaktische Faktoren, besonders das Interleukin-4, das die Eosinophileninfiltration auslöst [18]. Sind die Bronchialstrukturen durch das Infiltrat zerstört worden, finden sich hier manchmal kleine fibrinoide Nekrosen (Abb. 4). Wahrscheinlich sind es die Eosinophilen, die durch die Freisetzung basischer Proteine diese Nekrosen der Bronchialschleimhaut verursachen. Unter Tabakrauchabstinenz kommt es zur Regression der Granulome und zur Ausbildung der typischen sternförmigen Narben, die mit Bronchiolektasien und Narbenemphysem assoziiert sind.

Abb. 4
figure 4

Langerhans-Zell-Histiozytose (LHCH) mit zahlreichen Langerhans-Zellen und herdförmiger fibrinoider Nekrose. Man beachte auch die vielen Eosinophilen, besonders im Rand der Nekrose. HE-Färbung, Balken 50 µm

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Bronchoalveoläre Lavage (BAL)

Die aktive LHCH kann in der BAL durchaus diagnostiziert werden. Es findet sich dabei folgendes Bild: In den Ausstrichen (HE und Giemsa) dominieren histiozytäre und makrophagozytäre Zellen sowie eosinophile Granulozyten. Der Anteil der Eosinophilen beträgt dabei zwischen 10 und 25 % der Gesamtzellanzahl (normal < 1 %). Mithilfe der Immunzytologie können die Langerhans-Zellen dargestellt werden (CD1a oder Langerin, Abb. 5). Ihr Anteil in der BAL sollte dabei mindestens 6 % betragen, Anteile von 10–20 % sind beweisend [19, 20].

Abb. 5
figure 5

Bronchoalveoläre Lavage einer Langerhans-Zell-Histiozytose. Die Langerhans-Zellen wurden immunzytologisch mithilfe von Antikörpern auf CD1a dargestellt. Man erkennt aber unschwer die vielen Makrophagen, Lymphozyten und etwas weniger gut die Eosinophilen. Balken 20 µm

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Immunhistologie

Die Bestätigung der Diagnose LHCH erfolgt durch Immunhistologie: Die Langerhans-Zellen können entweder mit Antikörpern für CD1a oder auch Langerin (CD207) nachgewiesen werden (Abb. 6). Die früher gebräuchliche Färbung mit S100-Protein-Antikörpern ist unspezifisch, da damit auch viele Makrophagen und andere histiozytäre Zellen erfasst werden. Diese Immunreaktion sollte daher nicht mehr verwendet werden.

Abb. 6
figure 6

Immunhistologie einer Langerhans-Zell-Histiozytose mit Langerin-Antikörpern. Dies ist die derzeit beste Methode zum Nachweis der Langerhans-Zellen. Balken 100 µm

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Elektronenmikroskopie

Das charakteristische Element der Langerhans-Zellen in der Elektronenmikroskopie sind die Birbeck-Granula, kleine subzelluläre Elemente, die einen vesikulären Hohlraum aufweisen, der stielartig mit einer pentalaminären Struktur verbunden ist – dieses Körperchen wird gerne mit einem Tennisschläger verglichen (Abb. 7; [21]).

Abb. 7
figure 7

Elektronenmikroskopie einer Langerhans-Zelle mit den charakteristischen Birbeck-Granula: der „Tennisschlägergriff“ mit pentalaminärer Struktur, der „Schläger“ mit einfacher Membran. Vergrößerung 1:11.000

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Molekulare Fakten

BRAF-Mutationen

Bei LHCH wurden kürzlich Mutationen des BRAF-Gens beschrieben [12, 22, 23]. Dies hat die Diskussion über die Interpretation der LHCH als eine Tumorentität erneut aufgeworfen. Diese Frage kann aber derzeit nicht mit Sicherheit beantwortet werden: LHCH in der Lungen von Erwachsenen ist zum überwiegenden Teil durch Zigarettenrauchen verursacht, und bei vielen Patienten kommt es zur Regression der Läsionen, wenn eine strikte Raucherkarenz eingehalten wird ([6, 24] und eigene Beobachtungen an mehreren Patienten über 15 Jahre). Das wäre bei einem Tumor ungewöhnlich. BRAF-Mutationen sind auch bei diesen isoliert pulmonalen Formen der LHCH nur in einem kleineren Teil nachzuweisen [25, 26]. Dies wirft natürlich die Frage auf, ob hier andere molekulare Veränderungen aktiv sind.

Es gibt eine weitere Form der LHCH mit Multiorganbefall, zumeist bei Kindern oder Jugendlichen anzutreffen und nicht im Zusammenhang mit Zigarettenrauchen stehend. Dies würde besser zu einer tumorösen Erkrankung passen, allerdings zeigen auch diese Fälle keine durchgehende BRAF-Mutation. Haben wir es also mit 2 unterschiedlichen Erkrankungen zu tun, einer reaktiven und einer tumorösen? Morphologisch können beide Varianten der LHCH nicht unterschieden werden, außer durch den Befall zumindest zweier Organsysteme; dies würde für die tumoröse Form sprechen [10, 27].

In früheren Arbeiten wurde immer eine BRAF-V600E-Mutation beschrieben, in einer kleinen Subpopulation von < 2 % auch Mutationen im TP53- und RAS-Gen. In den Fällen ohne BRAF-Mutation konnte eine Aktivierung des RAS-RAF-MEK-Signalwegs nachgewiesen werden [28].

Schwierig wird die Interpretation der publizierten Daten durch ungenaue Angaben zu den Patienten: Bei einer chinesischen Studie wurden die Patienten nur nach Einfach- oder Mehrfachorganbefall stratifiziert, was eine Zuordnung zur reaktiven pulmonalen Form (Zigarettenrauch) oder zur systemischen Form erschwert [29]. Ein ähnliches Beispiel ist auch die Studie von Chilosi et al. [14]. Hier wurden Lungen- und nicht-Lungenfälle von LHCH untersucht, und diese Fälle in aggressiv und nichtaggressiv separiert. Während BRAF-V600E-Mutationen in beiden Gruppen in einem Teil der Fälle nachzuweisen waren (pulmonal/nicht-pulmonal), fand sich ein Verlust der Proteinexpression für p16INK4a (Apoptose, Seneszenz) nur in den aggressiven Varianten. Es muss aber angemerkt werden, dass eine systemische LCHC auch mit pulmonalem Befall beginnen kann. Mögliche zusätzliche genetische Veränderungen könnten es erlauben, systemische von reaktiver pulmonaler Form zu trennen: Der NOTCH-JAG-Signalweg könnte ebenso eine Rolle spielen [30] wie Genverluste auf dem Chromosomenarm 5q23, der mit systemischem Befall assoziiert war [11]. Inwieweit auch Veränderungen der Expression inflammatorischer Zytokine, insbesondere der IL-17/IL17-Rezeptorproteine für eine Differenzialdiagnose herangezogen werden können, werden weitere Untersuchungen zeigen [31, 32].

Kürzlich wurde in 20 Fällen einer LHCH mit Wildtyp-BRAF in 3 Fällen eine Mutation des MAPKInase (MAP2K1, MEK1) gefunden. Eine In-vitro-Therapie mit Trametinib (MEK-Inhibitor) zeigte keine Wirkung [33].

Funktion der Langerhans-Zellen

Langerhans-Zellen sind Teil des Antigen-präsentierenden Zellsystems und daher in die spezifische Immunreaktion der Lunge eingebunden. Inhalierte Antigene werden über die Bronchialschleimhaut aufgenommen und werden aufgrund einer spezifischen Signalkette (TOLL-Rezeptoren, TLR) von den Langerhans-Zellen aufgenommen und prozessiert. Hier spielt auch Langerin als ein Molekül mit einer C-Typ-Lektin-Domain eine Rolle im Bindungsverhalten für die Aufnahme kohlenwasserstoffbeschichteter pathogener Keime [34, 35]. Die LHZ können sowohl mit Zellen des innaten Immunsystems wie Makrophagen und Granulozyten als auch mit dem spezifischen Immunsystem der Lunge interagieren. Die Schaltung wird über Moleküle wie die TLRs und Heatshock-Proteine reguliert [36, 37]. Allerdings ist mit der Entdeckung innaten lymphoider Zellen und einer Reihe verschieden funktionierender regulatorischer Lymphozyten das Verständnis über die Regulation von Immunantworten sehr viel komplexer geworden (aus Platzgründen kann darauf nicht weiter eingegangen werden, bzw. ist auf eine Reihe hervorragender Reviews zu verweisen, einen Auszug dazu in den Referenzen [38–44]).

Ätiologie und Pathogenese

Die pulmonale LHCH wird bei über 95 % der Patienten durch exzessives Tabakrauchen ausgelöst. Dementsprechend ist die pulmonale LHCH auch überwiegend bei jüngeren Patienten anzutreffen. Es gibt Hinweise, dass pflanzliche Proteine aus der Tabakpflanze beim Rauchen unvollständig verbrannt werden und somit mit dem Tabakrauch inhaliert werden. Dies scheint für die Akkumulation und Proliferation der LHZ verantwortlich zu sein [6, 45, 46]. Es scheint so zu sein, dass die Proliferation der LHZ als Reaktion auf den kontinuierlichen Einstrom zu prozessierender pflanzlicher Antigene zu verstehen ist. Es muss aber zusätzlich ein endogener Faktor existieren, der im Sinne einer Empfänglichkeit auf diese Signale wirkt. In welchem Zusammenhang diese Antigene, die Wirkung des angeborenen Immunsystems und die BRAF-Mutation stehen, könnte Gegenstand eines neuen Forschungsansatzes sein.

Welche Faktoren bei der systemischen tumorartigen LHCH wirken, ist nicht Gegenstand dieser Arbeit und wird in einem getrennten Artikel dargestellt werden.

Differenzialdiagnose

Folgende Differenzialdiagnosen zur LHCH sind zu berücksichtigen:

  • andere Histiozytosen (Erdheim-Chester-Erkrankung),

  • histiozytäre Granulomatosen,

  • histiozytäre Tumoren und

  • epitheloidzellige Granulomatosen.

Aus radiologischer Sicht kommen Lymphangioleiomyomatose und Emphysem hinzu, die ein ähnliches Bild mit herdförmigen Zysten zeigen können.

Wenngleich manche Radiologen meinen, dass sie LHCH definitiv mit dem HRCT diagnostizieren können [16], zeigt meine persönliche Erfahrung und auch die von Kollegen, dass die Diagnose in etwa 50 % der Fälle falsch ist. Dies trifft insbesondere dann zu, wenn die sternförmigen Narben nicht vorhanden sind und hauptsächlich frühe noduläre Infiltrate vorherrschen. Derartige Infiltrate sind radiologisch den Myoblastenproliferaten bei der Lymphangioleiomyomatose ähnlich. Wenngleich deutlich seltener, wird gelegentlich auch ein Emphysem fehlinterpretiert. Dies v. a. dann, wenn es mit zigarettenrauchassoziierten Veränderungen wie respiratorische Bronchiolitis oder raucherassoziierte Fibrose vergesellschaftet vorkommt. Histologisch machen diese Differenzierungen natürlich keine Probleme.

Granulome und ECH

Die histiozytären und epitheloidzelligen Granulome sind morphologisch erstens durch den positiven Erregernachweis leicht von der LHCH abzugrenzen, und weiter sind diese Granulomatosen negativ für Langerin oder CD1a [47]. Die Abgrenzung von der Erdheim-Chester-Histiozytose (ECH) erfolgt wiederum durch die Immunhistologie für CD1a und Langerin, bei der diese Histiozytose negativ ist [21, 48, 49]. Aber auch morphologisch sind die Histiozyten des ECH deutlich verschieden von den Langerhans-Zellen: Die Histiozyten des ECH sehen eher wie Makrophagen aus und können gelegentlich auch eine Schaumzellumwandlung zeigen (Abb. 8). Molekulare Untersuchungen bei ECH haben gezeigt, dass auch bei dieser Erkrankung Mutationen des BRAF vorkommen und auch hier die Signalachse RAS-RAF-MEK-ERK angeschaltet ist [50, 51]. Daneben fanden sich aber auch Mutationen der PI3K-CA, NRAS, und KRAS. Wieweit dies auch diagnostisch herangezogen werden kann, werden weitere Untersuchungen zeigen.

Abb. 8
figure 8

Histiozyten bei Erdheim-Chester-Erkrankung; wiederum ist die feinschaumig vakuoläre Struktur des Zytoplasmas ein Hinweis auf eine mögliche Genese aus histiozytären Zellen; erst mithilfe immunhistologischer Marker können die verschiedenen Histiozytosen ausgeschlossen und die Diagnose verifiziert werden. HE-Färbung, Balken 20 µm

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Histiozytäre Tumoren

Bei den histiozytären Tumoren wird die Abgrenzung gelegentlich schwierig. Wie bereits oben diskutiert, kann die LHCH multifokal in mehreren Organen auftreten, und ist dann als systemische Tumorerkrankung zu werten. In einer Arbeit wurde berichtet, dass das JL1-Epitop des CD43 sich nur auf unreifen Langerhans-Zellen nachweisen lässt, und die Autoren diskutieren, ob sich diese Immunreaktion möglicherweise zur Differenzierung neoplastischer von reaktiven LHCH einsetzen ließe [52]. Es sind aber bislang keine Untersuchungen dazu veröffentlicht worden. Im Gegensatz zu der LHCH lassen sich die histiozytären Sarkome leichter abgrenzen: Diese zeigen ein infiltratives Wachstum, weisen eine erhöhte Zahl an Mitosen auf, ein irreguläres Chromatinmuster in den Kernen (Abb. 9, 10). Sie können aber auch Langerin und CD1a exprimieren (Langerhans-Zell-Sarkom). Eine besondere Form kommt als diffuser Typ mit Multiorganbefall im Kindesalter vor und wurde als maligne Histiozytose oder auch Abt-Letterer-Siwe-Erkrankung beschrieben (Abb. 11). Diese Form kann ebenfalls CD1a und Langerin exprimieren.

Abb. 9
figure 9

Histiozytisches Sarkom, in der Lunge entstanden; in diesem Fall waren herdförmig auch schaumzellig umgewandelte histiozytäre Riesenzellen zu erkennen. HE-Färbung, Balken 20 µm

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Abb. 10
figure 10

Interdigitäres Retikulumzellsarkom, primär in der Lunge entstanden; auch diese Zellen weisen durch das feinvakuoläre Zytoplasma auf ihren histiozytären Ursprung hin. Die Diagnose ist aber nur durch eine große Zahl immunhistologischer Marker zu verifizieren. HE-Färbung, Vergrößerung 400:1

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Abb. 11
figure 11

Infiltration der Lungen durch einen hochmalignen histiozytären Tumor bei einem 2 Jahre alten Mädchen. Aufgrund der Immunotypisierung als maligne Histiozytose Abt-Letterer-Siwe klassifiziert. Auf die histiozytäre Abstammung ist lediglich die feinvakuoläre Struktur des Zytoplasmas ein Hinweis. HE-Färbung, Vergrößerung 400:1

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Therapeutische Aspekte

Bei der pulmonalen Form ist eine strikte Nikotinkarenz die beste Therapie. Unter Karenz kommt es zu einer Rückbildung der akuten und subakuten Veränderungen. Langfristig können sich sogar Narben teilweise rückbilden oder verkleinern (Beobachtungen von persönlich betreuten Patienten und [24]). Eine Therapie mit BRAF-Inhibitoren ist bei der pulmonalen Form nicht sinnvoll, da diese molekulare Veränderung nur bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten vorkommt und außerdem an der Ursache der pulmonalen LHCH nichts ändert. Bei der systemischen Form ist eine Tyrosinkinasehemmertherapie in den BRAF-positiven Fällen sinnvoll – darauf wird aber in einem gesonderten Artikel in diesem Heft eingegangen.

Fazit für die Praxis

  • Zu unterscheiden ist bei der LHCH eine systemische von der isolierten pulmonalen Form.

  • Tabakrauchexposition ist ursächlich für die pulmonale LHCH.

  • Die systemische Form ist eher den Tumorerkrankungen zuzurechnen.

  • Ein Befall von 2 oder mehr Organsystemen ebenso ein Auftreten im Kindesalter sprechen für die tumoröse Form.

  • Möglicherweise ermöglichen neben der BRAF-Mutation, die in beiden Formen nachzuweisen ist, zusätzliche genetische Veränderungen bei der tumorösen Form eine diagnostische Separierung.

  • Die Bestätigung der Diagnose LHCH erfolgt durch Immunhistologie.

  • Die Abstinenz von Tabakrauch führt bei den meisten Patienten bei der reaktiven isoliert pulmonalen Form zu einer Regression der Infiltrate und einer Besserung der Symptome.

  • Bei der pulmonalen Form ist eine Therapie mit BRAF-Inhibitoren nicht sinnvoll.

  • Bei der systemischen Form ist eine Tyrosinkinasehemmertherapie bei den BRAF-positiven Fällen sinnvoll.