Die neue WHO-Klassifikation teilt die Weichteiltumoren weiterhin nach ihrer morphologisch oder immunphänotypisch nachweisbaren Liniendifferenzierung in Subgruppen ein und orientiert sich insofern an der Abstammung von den wahrscheinlichen Ursprungszellen und Geweben [11]. Sie haben sich nicht verändert, wurden jedoch um zusätzliche Gruppen ergänzt. Konkret werden folgende Subgruppen abgegrenzt:

  • lipomatöse Tumoren,

  • fibroblastische/myofibroblastische Tumoren,

  • fibrohistiozytische Tumoren,

  • glattmuskuläre Tumoren,

  • perizytische (perivaskuläre) Tumoren,

  • skelettmuskuläre Tumoren,

  • vaskuläre Tumoren der Weichteile,

  • chondroossäre Tumoren,

  • gastrointestinale Tumoren (GIST),

  • Nervenscheidentumoren,

  • Tumoren mit ungewisser Differenzierung,

  • undifferenzierte Sarkome.

Entitäten

Die in den jeweiligen Subgruppen vertretenen Entitäten sind in Tab. 1 aufgeführt. Sie umfasst zwar einen Großteil der Weichteiltumoren, jedoch sei darauf hingewiesen, dass diese Liste keinesfalls allumfassend ist. Zusätzliche Entitäten und insbesondere differenzialdiagnostisch zu erwägende Tumortypen finden sich in den anderen Bänden der WHO-Klassifikationen sowie der Spezialliteratur. Im Gegensatz zu der im Jahr 2008 erschienenen WHO-Klassifikation der hämatologischen Neoplasien wurde nicht der Schritt getan, neue Subgruppen zu bilden, die allein durch spezifische genetische Alterationen definiert sind [28]. Dies ist sicherlich dem maßgeblichen Einfluss des ersten Herausgebers der Klassifikation, Christopher Fletcher, zu verdanken. Er ist ebenso wie Pancras Hoogendorn ausgebildeter Histopathologe. Sie stehen für das alte Primat der Pathologie bei der Tumorklassifikation. Dagegen kommen die beiden anderen Editoren, Julia Bridges und Fredrik Mertens, aus der Genetik. Alle haben sich in den letzten Jahren große Verdienste bei der phänotypischen, genetischen und molekularen Charakterisierung der Weichteiltumoren erworben. Mit zu nennen in diesem Reigen sind die Pathologen Jean Michel Coindre in Bordeaux, Markku Miettinen am AFIP in Bethesda und insbesondere Cristina Antonescu vom New Yorker Memorial Sloan Kettering Cancer Center, in dem in den letzten Jahren wesentliche neue Arbeiten, v. a. auf dem Gebiet der vaskulären Tumoren, entstanden sind [1, 8]. Zusammen mit den anderen Koautoren der Klassifikation ist ihnen ein umfassendes Werk gelungen, das einen geeigneten Leitfaden für das Verständnis und die Beurteilung der Weichteiltumoren darstellt.

Tab. 1 Subgruppen und Entitäten der neuen WHO-Klassifikation für Weichgewebstumoren. (Nach [11])
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In dieser Übersichtsarbeit kann nicht auf alle Facetten dieser Klassifikation eingegangen werden. Es sollen nur maßgebliche Änderungen und einzelne relevante Fragen in der Routinediagnostik beleuchtet werden. Auch soll auf aktuelle Ergebnisse, die nicht mehr in die Klassifikation einfließen konnten, eingegangen werden. Sie sind in nicht unwesentlichem Maße den technischen Entwicklungen bei der Tumorcharakterisierung, allen voran dem „next generation sequencing“, zu verdanken, sodass bereits die Frage aufgeworfen wurde, ob diese Technik das Ende der uns bekannten Histopathologie bedeutet [2]. Diese provokante These entspricht sicher nicht der gelebten Realität. Doch ist zu konzedieren, dass diese Technik wie andere zuvor zu einem Erkenntnisgewinn in der Tumorbiologie und -klassifikation geführt haben, was an einem Beispiel aufgezeigt werden soll.

Dignitätseinteilung

Neben den obigen Subgruppen, die sich nach der Liniendifferenzierung der Tumorzellen ausrichtet, ist ein weiteres Ordnungsprinzip der Klassifikation die Einteilung der Entitäten nach ihrer Dignität. Folgende Kategorien werden unterschieden:

  • benigne,

  • intermediär (lokal aggressiv/selten metastasierend),

  • maligne.

Intermediär maligne Tumoren kommen vor bei den adipozytären, fibroblastisch/myofibroblastischen, den so genannten fibrohistiozytischen, den vaskulären Tumoren und denjenigen mit ungewisser Differenzierung. Sie sind durch die potenzielle Fähigkeit zur Rezidivierung als Folge eines lokal aggressiven Wachstums oder aber (in seltenen Fällen) eine Metastasierung gekennzeichnet. Dabei sei an dieser Stelle auf eine gewisse Inkonsistenz bei der Eingruppierung der Tumoren in die 3 Kategorien hingewiesen. So gibt es (seltene) maligne Formen des tenosynovialen Riesenzelltumors. Sie werden aber, ebenso wie die malignen Varianten des solitären fibrösen Tumors (SFT) und des phosphaturetischen mesenchymalen Tumors (PMT), nicht der entsprechenden Dignitätskategorie der Tumorgruppe untergeordnet, sondern als Varianten der jeweiligen Tumorentität aufgeführt. Gleiches gilt in der Gruppe der Nervenscheidentumoren für das maligne Perineuriom, während im Gegensatz dazu der maligne Granularzelltumor in der Subgruppe der bösartigen Nervenscheidentumoren gelistet wird. Demgegenüber erscheint die benigne Form des PECom als Variante in der Gruppe der malignen Tumoren mit ungewisser Differenzierung. Es wäre womöglich sinnvoller gewesen, diese Entitäten mit benignen und malignen Varianten in die Subgruppe der intermediär malignen Neoplasien einzuordnen, wie es beim ossifizierenden fibroyxoiden Tumor (OFMT), dem gemischten Tumor, dem Myoepitheliom und dem PMT der Fall ist (Tab. 1).

Lipomatöse Tumoren

Bei den lipomatösen Tumoren haben sich keine neuen Entitäten ergeben. Es konnte jedoch in den letzten Jahren gezeigt werden, dass das Retinoblastom-Gen und seine hemi- bzw. homozygote Inaktivierung offenbar eine wesentliche Rolle bei der Tumorentstehung der lipomatösen Neoplasien spielt und nicht nur in der Zellzyklusregulation, sondern auch der zellulären Differenzierung von Bedeutung ist [3]. Auf Basis der Analyse des Retinoblastom-Gens ergaben sich zudem interessante Überlappungen zwischen dem Spindelzell-/pleomorphen Lipom, dem mammärem Myofibroblastom und dem zellulärem Angiofibrom [4]. Diese Veränderungen sind nicht nur potenziell diagnostisch relevant, sondern weisen darauf hin, dass es Zusammenhänge zwischen diesen Tumorentitäten, die derzeit noch unterschiedlichen Tumorgruppen zugerechnet werden, gibt.

Fibro-/myofibroblastische Tumoren

Auch bei den fibro-/myofibroblastischen Tumoren haben sich keine wesentlichen Änderungen bzgl. der Zusammensetzung und Definition der Entitäten dieser Gruppe ergeben. Jedoch konnten für einzelne Tumortypen rekurrente genetische Alterationen identifiziert werden. Dazu gehört die MYH9-USP6-Translokation bei der noduläre Fasziitis [7]. Genfusionen unter Mitbeteiligung des USP6-Gens wurden auch bei der aneurysmatischen Knochenzyste beschrieben. Der Nachweis dieser Alterationen über einen „FISH break apart“ (FISH „fluorescence in situ hybridization“) spielt in der Alltagsdiagnostik z. Z. eine untergeordnete Rolle. Sie ist v. a. im Falle eines positiven Ergebnisses relevant, ein negatives Resultat schließt die jeweiligen Diagnosen jedoch keinesfalls aus.

Genfusionen

Vor kurzem konnte beim solitären fibrösen Tumor/Hämangioperizytom eine rekurrente genetische Alteration identifiziert werden [5, 25]. Sie war in allen untersuchten Tumoren nachweisbar und wird insofern voraussichtlich zu einer diese Gruppe von Tumoren definierenden Alteration werden. Es handelt sich um die intrachromosomale Fusion zwischen dem NAB2- und dem STAT6-Gen. Das NAB2 fungiert normalerweise als Transkriptionsrepressor. Diese supprimierende Eigenschaft des Gens wird jedoch durch die trunkierende Genfusion in eine aktivierende Wirkung umgewandelt, die zu einer erhöhten Aktivität des Transkriptionsaktivators STAT6 führt, was offenbar die den Tumor antreibende Mutation darstellt (Driver-Mutation).

Das Verfahren zur Aufdeckung dieser Genfusion kann als paradigmatisch für die neuen Möglichkeiten der genomischen Analyse und ihrer Fähigkeit zur Aufdeckung bisher unbekannter Alterationen bei monomorphen, genetisch wenig variablen Tumoren gewertet werden [2]. Das untersuchte Material stammte von der Lebermetastase des SFT einer 44 Jahre alten Patientin. Es handelte sich um einen Rezidivtumor, von dem bioptisch Gewebe gewonnen und im Rahmen des Michigan Oncology Sequencing Programs einer umfassenden Analyse unterworfen wurde. Wegweisend war dabei die sog. „Paired-end“-Transkriptomanalyse [2]. Sie ist in der Lage, intrachromosomale Alterationen und insbesondere Genfusionen aufzudecken. Nachdem die obige Alteration an diesem Indextumor entdeckt werden konnte, wurde sie umgehend an einem größeren Tumorkollektiv, von dem geeignetes tiefgefrorenes Tumormaterial vorlag, mittels RT-PCR verifiziert. Der Nachweis der entsprechenden Alteration an formalinfixiertem, paraffineingebettetem Material ist nicht so ohne weiteres möglich, da es sich um heterogene Bruchpunkte innerhalb der NAB2- und STAT6-Gene handelt. Auch ein FISH-Nachweis ist schwierig, da beide Gene benachbart gelegen sind und die Umlagerung so diskrete zytogenetische Veränderungen hervorruft, dass sie vermutlich nicht mittels FISH zu detektieren sind. Das ist wahrscheinlich auch der Grund, weshalb diese Mutation mit den konventionellen Methoden vorher nicht gefunden wurde.

Diagnostisch kann jedoch ein anderes Verfahren eingesetzt werden. Wie mittlerweile gezeigt werden konnte, ist die Genfusion mit einer nukleären Überexpression des STAT6-Proteins verbunden, die sich über eine immunhistochemische Untersuchung detektieren lässt [27]. Dies ist beispielhaft an dem Fall in Abb. 1 zu sehen. Die Identifikation solcher Mutationen, die einen Tumor bzw. eine Tumorgruppe definieren, hat unmittelbaren Einfluss auf die Tumorklassifikation. So wird sie im Falle der Klassifikation der Tumoren des Nervensystems wohl dazu führen, dass der SFT und das Hämangioperizytom, die bisher noch als separate Entitäten aufgeführt wurden, nun wie bei den Weichteiltumoren zu einer Entität verschmelzen.

Abb. 1
figure 1

Solitärer fibröser Tumor mit nukleärer Überexpression des STAT6-Proteins als Surrogatmarker für den Nachweis einer NAB2-STAT6-Fusion. a HE-Färbung, b STAT6-Immunhistochemie

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Bezüglich der Weichteiltumorklassifikation könnte hinterfragt werden, ob es noch gerechtfertigt ist, den SFT zu der Gruppe der fibro-/myofibroblastischen Tumoren zuzurechnen. Die von der Fusion betroffenen Gene NAB2 und STAT6 sind beide auf Chromosom 12q13 lokalisiert. Chromosomale Veränderungen auf diesem Chromosomenarm und speziell der Region 12q13-q15 wurden bisher v. a. bei lipomatösen Tumoren beobachtet. Es handelt sich dabei um das DDIT3/CHOP-Gen (12q13) beim myxoiden Liposarkom und die Gene CDK4 (12q14) und MDM2 (12q14-15) beim atypischen lipomatösen Tumor/hochdifferenzierten Liposarkom und dem dedifferenzierten Liposarkom. In diesem Kontext ist zu bemerken, dass es eine fettbildende Variante des SFT gibt [17]. Insofern stellt sich die Frage, ob der SFT nicht besser der Gruppe der lipomatösen Tumoren zugerechnet werden sollte. Dies wäre spätestens dann zu fordern, wenn sich Tumoren mit dem Phänotyp eines SFT im Fettgewebe genetisch modifizierter Mäuse generieren lassen, die das NAB2-STAT6-Transgen entweder konstitutionell, d. h. ubiquitär, oder nur in einzelnen Geweben exprimieren. Entsprechende Mausmodelle wurden beispielsweise für die SS18-SSX-Genfusion des Synovialsarkoms hergestellt [15]. Der Reiz solcher Modelle liegt v. a. darin, dass sie für das Austesten neuer therapeutischer Ansätze genutzt werden können. Insofern werden sie sicherlich in absehbarer Zeit für die NAB2-STAT6-Fusion des SFT realisiert werden.

Eine weitere häufige Entität dieser Gruppe ist das Myxofibrosarkom. Es wächst in der Regel oberflächlich, kommt jedoch auch in den tiefen Weichteilen vor. Das vorherrschende klinische Problem ist die Neigung zu Lokalrezidiven. Für diese Entität konnte bisher keine definierende genetische Alteration identifiziert werden. Doch kann es bei einem Teil der Tumoren zu einer Überexpression des p16-Proteins kommen, was vorrangig die prognostisch günstiger verlaufenden Tumoren zu betreffen scheint [22]. Die p16-Expression ist zwar kein diagnostischer Marker, könnte jedoch im Falle der Beurteilung des Resektionsrands hilfreich sein, da bisher keine spezifischen Biomarker für die Entität verfügbar sind und insofern dieser Immunphänotyp, der nach unseren Erfahrungen ubiquitär ausgebildet ist, im positiven Falle die Identifikation der Tumorzellen erleichtert (Abb. 2).

Abb. 2
figure 2

Beispiel eines Myxofibrosarkoms mit Überexpression des p16-Gens als möglicher Biomarker für den Nachweis einer Tumorinfiltration. a HE-Färbung, b p16-Immunhistochemie; Vergrößerung 1:400

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Fibrohistiozytische Tumoren

Die Gruppe der sog. fibrohistiozytischen Tumoren ist unscharf definiert. Die Zuordnung eines Tumors zu dieser Gruppe ist letztlich eine Ausschlussdiagnose. Durch die ungenügenden molekularen und genetischen Kenntnisse vieler Entitäten wie auch die fehlende Möglichkeit, die Herkunft und Liniendifferenzierung der jeweiligen Tumoren genauer festzulegen, war diese Gruppe historisch betrachtet groß. Es handelte sich quasi um ein Sammelbecken all der Neoplasien, die keine andere Liniendifferenzierung aufwiesen und mit einem „fibrohistiozytischen“ Ursprung vereinbar waren. Bei unseren Erhebungen repräsentierte sie zusammen mit den fibro-/myofibroblastischen Tumoren die größte Tumorgruppe [23], was u. a. daran lag, dass das undifferenzierte pleomorphe Sarkom/maligne fibröse Histiozytom (MFH) früher dieser Gruppe zugeordnet wurde. Mit der neuen Klassifikation wird sich das vermutlich ändern, da die Zahl der Entitäten deutlich reduziert wurde. Der Begriff des MFH findet keine Anwendung mehr und wurde nun vollständig ersetzt durch denjenigen des undifferenzierten Sarkoms (s. unten).

Die Gruppe der fibrohistiozytischen Weichteiltumoren besteht nur noch aus dem tenosynovialen Riesenzelltumoren (lokalisierter und diffuser Typ), dem tiefen benignen fibrösen Histiozytom, dem selten metastasierenden plexiformen fibrohistiozytischen Tumor (PFHT) und dem intermediär malignen Riesenzelltumor der Weichteile (Tab. 1). Das MFH ist bis auf den Subtyp des myxoiden MFH, das den Myxofibrosarkomen zugerechnet wird, nunmehr in der neuen Gruppe der undifferenzierten/unklassifizierbaren Sarkome (s. unten) einzuordnen.

Glattmuskuläre und perizytische/perivaskuläre Tumoren

Innerhalb dieser Tumorgruppen ist es zu einer gewissen Umgruppierung und Umetikettierung gekommen. So bestehen die (reinen) glattmuskulären Tumoren jetzt nur noch aus dem Leiomyom und dem Leiomyosarkom. Das Angioleiomyom (der Haut) wird im Gegensatz zur Klassifikation des Jahrs 2002 [10] nunmehr in der Gruppe der perizytischen (perivaskulären) Tumoren geführt. Es sollte nicht verwechselt werden mit dem Angiomyolipom. Diese Entität, die vorrangig in der Niere vorkommt, bildet zusammen mit dem Klarzelltumor und dem Lymphangioleiomyom/der Lymphangioleiomyomatose der Lunge die Gruppe der perivaskulären epitheloidzelligen Tumoren (PECome). Sie werden trotz ihres Namens nicht in dieser Gruppe, sondern in diejenige der Neoplasien mit ungewisser Differenzierung eingeordnet.

Skelettmuskuläre Tumoren

Auch in der Gruppe der rhabdomyogenen Tumoren haben sich keine wesentlichen Änderungen ergeben außer der Tatsache, dass nunmehr die spindelzelligen Rhabdomyosarkome eine eigene Entität darstellen und nicht mehr dem embryonalen Rhabdomyosarkom zugerechnet werden. Die Rhabdomyosarkome sind neben dem morphologischen Nachweis der Rhabdomyoblasten v. a. durch den Immunphänotyp einer Desmin- und Myogeninexpression charakterisiert. Diese kann jedoch beim spindelzelligen/sklerosierenden Rhabdomyosarkom nicht (Myogenin) oder nur eingeschränkt (Desmin) vorliegen, dafür ist dieser Subtyp häufig stark positiv für MyoD1.

Ein weiterer essenzieller Biomarker bei der Subtypisierung der Rhabdomyosarkome ist der Nachweis/Ausschluss der charakteristischen Genfusionen unter Mitbeteiligung des FOXO1/FKHR-Gens auf Chromosom 13q14. Die Detektion eines Chromosomenbruchs mittels einer FOXO1-break-apart-Sonde ist bei entsprechendem Phänotyp als Beweis für das Vorliegen eines alveolären Rhabdomyosarkoms zu werten. Dieser Nachweis sollte ergänzt werden durch die Bestimmung des Fusionspartners, da dieser eine unterschiedliche prognostische Relevanz hat. Die häufigere Fusion mit dem Partner-Gen PAX3 auf Chromosom 2q35 ist mit einem aggressiveren Verlauf assoziiert als die Fusion mit dem PAX7-Gen auf Chromosom 1p36 [6, 29].

Vaskuläre Tumoren

Bei den vaskulären Tumoren ist als neue Entität das pseudomyogene Hämangioendotheliom hinzugekommen, das Ähnlichkeiten mit dem epithelioiden Sarkom aufweisen kann, insbesondere in Form einer Zytokeratinexpression. Es lässt sich jedoch durch den Nachweis der endothelialen Transkriptionsfaktoren FLI1 und ERG als vaskuläre Neoplasie einordnen. Die Abgrenzung vom epithelioiden Sarkom gelingt durch den Nachweis einer INI1/SMARCB1-Expression.

Dieses Gen ist charakteristischerweise im Rhabdoidtumor, wie auch dem epithelioiden Sarkom, durch Deletionen inaktiviert [13, 18, 30]. SMARCB1/INI1/SNF5 ist ein essenzieller Bestandteil des SWI/SNF-Chromatin-Remodelling-Komplexes, der über eine ATP-abhängige Modifikation der Nukleosomen wichtige Funktionen in der epigenetischen Genregulation ausübt. Die Inaktivierung von SMARCB1 oder anderer Gene, die den SWI/SNF-Komplex bilden, können möglicherweise zu einer so umfassenden Veränderung der Genexpression führen („epigenetische Instabilität“), wie es typischerweise bei Tumoren mit vielfältigen genomischen Alterationen („genetische Instabilität“), z. B. High-grade-Sarkomen mit komplexem Karyotyp, der Fall ist [31]. Neueste Daten weisen darauf hin, dass Alterationen dieses Komplexes auch bei anderen epithelialen und mesenchymalen Tumorentitäten eine wichtige Rolle spielen wie etwa dem Synovialsarkom [16].

Neue Erkenntnisse haben sich daneben durch den Nachweis charakteristischer Mutationen bei den malignen vaskulären Tumoren ergeben, dem epithelioiden Hämangioendotheliom (EHE) und dem bestrahlungsassoziierten Angiosarkom (AS). Das EHE ist durch eine rekurrente t(1;3)(p36;q23-25)-Translokation gekennzeichnet, bei der es zur Fusion von WWTR1 auf Chromosom 3q23-24 mit dem CAMTA1-Gen auf Chromosom 1p36 kommt [8]. Sie lässt sich durch den Nachweis des jeweiligen Chromosomenbruchs mittels eines FISH-break-apart-Ansatzes nachweisen [32]. Das EHE verhält sich in der Regel deutlich weniger aggressiv als das Angiosarkom, was auch in seiner Bezeichnung als Hämangioendotheliom zum Ausdruck kommt. Gleichwohl wird es in der WHO-Klassifikation zusammen mit dem Angiosarkom den malignen vaskulären Tumoren zugeordnet, während alle anderen Entitäten mit der Bezeichnung „Hämangioendotheliom“ als intermediär maligne Tumoren eingestuft sind.

Demgegenüber sind Angiosarkome in der Mehrzahl aggressive Tumoren. Sie können nach vorheriger Bestrahlung auftreten. Der Zusammenhang zur Bestrahlung lässt sich durch den Nachweis einer c-myc-Amplifikation sichern [19]. Die myc-Amplifikation wiederum führt häufig zu einer nukleären Überexpression des Gens (Abb. 3), welche immunhistochemisch detektierbar ist [9].

Abb. 3
figure 3

Bestrahlungsassoziiertes Angiosarkom der Mamma mit c-MYC-Amplifikation. a FISH-Analyse zum Nachweis der Amplifikation mit einer c-MYC/CEN8-Zweifarbensonde (c-MYC grünes Signal, CEN8 rotes Signal, ZytoLight-SPEC-Sonde, Zytovision). b c-MYC-Immunohistochemie mit starker nukleärer Expression des Proteins als Surrogatmarker für eine Amplifikation. FISH „fluorescence in situ hybridization“

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Diese Mutation ist ein eindrückliches Beispiel für die Möglichkeiten der Genetik, nicht nur die Prädisposition einer Person für eine bestimmte Tumorentität und potenziell therapierelevante „Driver“-Mutationen zu erkennen, sondern auch exogene Ursachen der Tumorentstehung nachzuweisen im Sinne einer molekularen Tumorepidemiologie. Das Angiosarkom der Brust nach Bestrahlung eines Mammakarzinoms und die mögliche Assoziation der Bestrahlung mit dem Auftreten einer Koronararteriensklerose [20] bei linksseitigem Mammakarzinom und Einschluss der Koronargefäße in das Bestrahlungsgebiet sind Beispiele dafür, dass die Fortschritte bei der Behandlung von Tumorerkrankungen mit unangenehmen Spätfolgen assoziiert sein können.

Tumoren ungewisser Differenzierung

Trotz der vielen Erkenntnisse in der molekularen Tumorpathologie ist die Gruppe der Tumoren mit ungewisser Differenzierung gegenüber der letzten WHO-Klassifikation etwas größer geworden. Dies ist zum einen dem bereits erwähnten Umstand geschuldet, dass Entitäten, die bisher nicht in der WHO-Klassifikation der Weichteiltumoren vertreten waren, in den neuen Band aufgenommen wurden. Dazu zählen beispielsweise das akrale Fibromyxom und insbesondere das atypische Fibroxanthom (AFX), das in der Gruppe der intermediären, selten metastasierenden Tumoren aufgeführt ist. Es wurde früher auch als MFH der Haut oder superfizielles MFH bezeichnet, was zwar gut seiner Morphologie entspricht, nicht jedoch seinem biologischen Verhalten eines Pseudosarkoms.

Wie bei anderen Pseudosarkomen sind die Patienten nach der vollständigen Exzision in der Regel von der Krankheit geheilt. Die Diagnose ist abhängig von mehreren Faktoren. Zu denen zählen neben der charakteristischen Morphologie (exophytisches Wachstum mit epidermaler Kragenbildung/Collarette, pleomorphes Zellbild, mitotische Aktivität unter Einschluss atypischer Mitosen, solare Vorschädigung der Haut), der uncharakteristische Immunphänotyp (keine andere Liniendifferenzierung nachweisbar, dafür jedoch häufig eine durchgehende nukleäre p53- und zytoplasmatische CD10-Reaktivität) und die Beschränkung des Tumors auf das dermale Bindegewebe in der Regel ohne Mitbeteiligung/Infiltration des subkutanen Fettgewebes. Problematisch ist v. a. die monomorphe Variante des AFX. Sie entspricht morphologisch einem Spindelzellsarkom und ist differenzialdiagnostisch von den eindeutig malignen Spindelzelltumoren der Haut wie etwa dem spindelzelligen Melanom, dem sarkomatoiden Karzinom oder dem undifferenzierten Sarkom abzugrenzen, wobei darauf hingewiesen sei, dass insbesondere das desmoplastische Melanom und das spindelzellige (Plattenepithel-)Karzinom ebenfalls mit einer solaren Vorschädigung der Haut assoziiert sein können.

Beim Melanom, dem Chamäleon in der Tumordiagnostik, konnten kürzlich Mutationen im Promoter des Gens der reversen Transkriptase der Telomerase (hTERT) identifiziert werden. Sie kommen offenbar in einer Häufigkeit vor, die gleich oder sogar größer ist als die der therapierelevanten BRAF-Mutation [14]. Erste Nachfolgearbeiten weisen allerdings darauf hin, dass diese Mutation auch bei anderen Tumorentitäten vorkommt. Insofern bleibt abzuwarten, welchen Stellenwert die Detektion dieser Veränderung in der Diagnostik des Melanoms haben wird. Tumorbiologisch sind diese Mutationen hoch interessant, betreffen sie doch ein Gen, welches mit der Immortalität und damit einem Kernkriterium maligner Tumoren assoziiert ist.

Die andere Ursache für die Ausweitung der Gruppe der Tumoren mit ungewisser Differenzierung ist die Identifizierung neuer Entitäten. Dazu zählt der phosphaturetische mesenchymale Tumor (PMT), ein seltener, in den Weichteilen oder dem Knochen lokalisierter Tumor, der im Wesentlichen durch die Assoziation einer Hyperphosphaturie und der dadurch hervorgerufenen klinischen Komplikationen (Hypophosphatämie, erhöhte Phosphatmobilisation im Knochen, Osteomalazie) mit einem Tumorleiden gekennzeichnet ist. Die klinische Symptomatik wird hervorgerufen durch eine FGF23-Sekretion der Tumorzellen. FGF23 wiederum ist ein erst in den letzten Jahren identifiziertes Hormon der Phosphathomöostase, das normalerweise nur von Osteozyten und -blasten gebildet wird und zusammen mit dem Parathormon wesentlich die Natriumphosphattransporter in den Nierentubulusepithelien und damit die Phosphatausscheidung reguliert. Diese neuen Erkenntnisse sind v. a. für den Kalziumphosphatstoffwechsel und die physiologische und pathologische Kalzifikation von Geweben (z. B. Arteriosklerose, Kalziphylaxie) von Bedeutung [24]. Sie haben durch die Entität des PMT aber auch Relevanz für die Tumorpathologie (Abb. 4). Der PMT verhält sich wie viele anderen Neoplasien der Tumorgruppe mit ungewisser Differenzierung nicht notwendigerweise aggressiv und ist gut definiert. Insofern sollten die Tumoren dieser Gruppe nicht mit denjenigen der undifferenzierten/nicht klassifizierbaren Sarkome verwechselt werden.

Abb. 4
figure 4

Beispiel eines phosphaturetischen mesenchymalen Tumors (PMT) mit isomorphem Zellbild und starker Vaskularisierung. a HE-, b PAS-Färbung)

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Undifferenzierte/nicht klassifizierbare Sarkome

Die Schaffung dieser neuen Tumorgruppe ist mehr als die Verschiebung einer alten Entität, nämlich des malignen fibrösen Histiozytoms, das in der alten Klassifikation auch als undifferenziertes pleomorphes Sarkom bezeichnet wurde, von der Gruppe der so genannten fibrohistiozytischen Tumoren in eine andere. Es repräsentiert vielmehr die Zusammenfassung aller Sarkome, die sich keiner definierten Liniendifferenzierung zuordnen lassen. Man kann diese Tumoren prinzipiell in nur 2 Kategorien unterteilen, nämlich undifferenzierte pleomorphe und nichtpleomorphe Sarkome, wobei die letzteren insbesondere (undifferenzierte) Spindelzellsarkome umfasst [21].

In der neuen WHO-Klassifikation werden insgesamt 5 Subtypen definiert. Es handelt sich dabei neben den undifferenzierten pleomorphen Sarkomen um die undifferenzierten Sarkome vom Spindelzelltyp, solche mit rundzelliger oder epithelioider Morphologie und schließlich die undifferenzierten Sarkome NOS. Für die einzelnen Subtypen existieren unterschiedliche Differenzialdiagnosen. Dabei handelt es sich beim rundzelligen Sarkom v. a. um das Ewing-Sarkom und andere klein-, rund- und blauzellige Tumoren. Demgegenüber muss das undifferenzierte epithelioide Sarkom (cave: nicht verwechseln mit dem epithelioiden Sarkom in der Gruppe der Tumoren mit ungewisser Differenzierung) vorrangig von metastatischen Karzinomen und Melanomen abgegrenzt werden.

Im Einzellfall mag es schwierig sein, ein undifferenziertes Sarkom der rundzelligen oder epithelioiden Variante zuzuordnen. Zwei Differenzialdiagnosen, an die man in diesem Fall denken sollte, sind einerseits die insgesamt recht häufigen Plasmazellneoplasien [12], die sich auch primär außerhalb des Knochenmarks manifestieren können, und andererseits der sehr viel seltenere, v. a. bei weiblichen Patienten und im Bauchraum vorkommende Granulosazelltumor. Für ihn konnte mittlerweile ebenfalls eine rekurrente Mutation im FOXL2-Gen identifiziert werden [26].

In die Gruppe der nicht näher spezifizierbaren undifferenzierte Sarkome (NOS) lassen sich auch myxoide Sarkome einordnen, die sich keiner definierten myxoiden Sarkomentität wie beispielsweise dem Myxofibrosarkom, dem myxoiden Liposarkom, dem niedrig malignen fibromyxoiden Sarkom, dem myxoinflammatorischen fibroblastischen Sarkom oder dem extraskelettalen myxoiden Chondrosarkom zuordnen lassen.

Die FNCLCC-Kriterien des Tumorgradings finden u. a. bei undifferenzierten Sarkomen Anwendung [11]. Sehr häufig besteht ein Malignitätsgrad 3, jedoch können undifferenzierte Sarkom auch einen Malignitätsgrad 2 aufweisen.

Differenzialdiagnose Sarkom vs. Karzinom

Leider wird in der neuen WHO-Klassifikation auf die häufige und daher klinisch relevante Differenzialdiagnose zwischen undifferenzierten Sarkomen und undifferenzierten Karzinomen nicht eingegangen. Diese kann außerordentlich schwierig sein und sollte im Einzelfall auch klinische Parameter berücksichtigen. Der Immunphänotyp allein ist dafür keinesfalls ausreichend, was sich schon daraus ergibt, dass es eine Reihe von Sarkomentitäten gibt, bei denen eine Zytokeratinexpresson vorkommen kann. In einzelnen Entitäten wie dem epithelioiden Sarkom ist sie sogar für die Diagnose erforderlich bzw. wie beim (biphasischen) Synovialsarkom ein wichtiges definierendes Charakteristikum. Darüber hinaus kann es quasi bei allen Sarkomen, aber auch Pseudosarkomen, zu einer aberrierenden Zytokeratinexpression kommen. Dazu zählen beispielsweise das Leiomyosarkom, der maligne periphere Nervenscheidentumor (MPNST), das Rhabdomyosarkom, der Rhabdoidtumor, das Liposarkom, das Osteosarkom, das undifferenzierte Sarkom, aber auch myofibroblastische (pseudosarkomatöse) Läsionen.

Umgekehrt können Karzinome vollständig Ihre Zytokeratinexpression verlieren, was insbesondere auf Lungen-“Karzinome“ zutrifft [21], aber auch jedes andere Organ-“Karzinom“ betreffen kann. Klinische Parameter, die an diese Möglichkeit denken lassen sollten, wären der Nachweis einer Metastasierung unter Mitbeteiligung von Organen, die als Ursprung eines Karzinoms in Betracht kommen. Dies gilt gerade dann, wenn die Patienten das passende Alter und/oder ein Risikoprofil für das Auftreten entsprechender Karzinome aufweisen. Suspekte histomorphologische Kriterien wären der Nachweis einer epithelialen Dysplasie oder eines Carcinoma in situ. Immunhistochemisch kann neben dem Nachweis einer fokal nachweisbaren Zytokeratinexpression auch die Immunreaktivität histogeneseassoziierter Transkriptionsfaktoren, z. B. die nukleäre p63-Expression als Hinweis auf eine plattenepitheliale Differenzierung, hilfreich sein.

Bei Tumormanifestationen in einzelnen Organen oder Kompartimenten sollten jeweils die dort vorkommenden Entitäten undifferenzierter Karzinome differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden. Dies sind beispielsweise die so genannten metaplastischen, sarkomatoiden oder spindelzelligen Karzinome und deren Subtypen, die in der Lunge, der Mamma, dem Ösophagus, aber auch anderen Organen vorkommen und zu Absiedlungen in benachbarten Gewebekompartimenten wie dem Mediastinum führen können. Die mesenchymale Tumorkomponente kann eine heterologe Differenzierung (z. B. ossär, chondromatös, myogen) erfahren, was besonders irreführend ist. Im Retroperitoneum können undifferenzierte Urothelkarzinome, die ggf. noch Bezug zum Nierenbecken oder dem Ureter aufweisen, ebenso wie Metastasen eines Keimzelltumors (mit epithelialer Komponente) einen Weichgewebetumor imitieren.

Es sei in diesem Kontext darauf hingewiesen, dass Karzinome einer epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) unterliegen können, die häufig Ausdruck einer Entdifferenzierung und damit einer Tumorprogression ist [21]. Insofern schließt die Immunreaktivität gegenüber dem mesenchymalen Marker Vimentin bei gleichzeitig fehlender Zytokeratinexpression die Abstammung des Tumors von einem undifferenzierten Karzinom nicht definitiv aus. Eine Vimentin-Expression hat nur eine geringe diskriminierende Aussagekraft. Sie sollte eher als notwendiges, denn als hinreichendes Kriterium für die Diagnose eines Sarkoms gewertet werden.

Fazit für die Praxis

  • Weichteiltumoren bilden eine heterogene, komplexe Gruppe von Neoplasien, für die in den letzten Jahren große Fortschritte im Verständnis der genetischen und molekularen Veränderungen erzielt werden konnten.

  • Die Kombination einer differenzierten morphologischen Analyse mit dem gezielten Einsatz von Biomarkern erlaubt es mittlerweile, einen Großteil der Tumoren eindeutig zu klassifizieren.

  • Die neue WHO-Klassifikation gibt dafür eine gute Orientierung; sie sollte unter Einbeziehung aktueller Ergebnisse bei der Diagnostik dieser Tumoren Anwendung finden.