Die chronische Obstipation stellt einen häufigen Grund für eine ärztliche Konsultation in der Praxis dar. Einer chronischen therapieresistenten Obstipation können verschiedenartige Ursachen zugrunde liegen [3].

Versagt die konservative Therapie und ist eine sekundäre Genese bei mechanischen, metabolischen, endokrinen, neurologischen, pharmakologischen oder anderen systemischen Grunderkrankungen ausgeschlossen, dann ist eine bioptische Abklärung mit der Frage nach einer primären gastrointestinalen Motilitätsstörung indiziert [35].

Die angeborenen und erworbenen gastrointestinalen Motilitätsstörungen bilden ein vielfältiges Spektrum von Erkrankungen. Der klassische M. Hirschsprung ist eine gut definierte Entität und macht etwa 25% der angeborenen gastrointestinalen Motilitätsstörungen aus. Die übrigen Motilitätsstörungen beinhalten Hypoganglionosen, Unreife der Nervenzellen und weitere, noch schlecht definierte Dysganglionosen, die noch besser charakterisiert werden müssen [5, 7, 31]. Die reine Anwesenheit von Nervenzellen des enterischen Nervensystemes reicht nicht aus, eine funktionstüchtige Peristaltik zu gewährleisten. Die Hypoganglionose belegt beispielhaft, dass alleine der histologische Nachweis von Nervenzellen noch nicht mit einem intakten enterischen Nervensystem gleichzusetzen ist [5].

Auch eine isolierte Hypoganglionose kann zu einem Megakolon führen und ist daher in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung vom M. Hirschsprung insbesondere bei jungen Patienten von großer Bedeutung [8, 17].

Die vorliegende Arbeit bietet eine Übersicht über die Morphologie der verschiedenen Formen der Hypoganglionose, beschreibt die diagnostischen Techniken und diskutiert mögliche ätiologische Faktoren.

Definition und Unterformen

Die Hypoganglionose ist definiert als Verminderung des Nervenzellgehaltes typischerweise des Kolons oder auch seltener des gesamten Gastrointestinaltrakts. Der normale Nervenzellgehalt von Ganglien des Plexus myentericus liegt bei durchschnittlich 15±4 Nervenzellen pro Ganglion. Die morphometrische Analyse enzymhistochemisch aufgearbeiteter Resektate von Kindern mit einer Hypoganglionose konnte eine Verminderung der Ganglienfläche und der Zahl der Nervenzellen des Plexus myentericus um 55% belegen [21, 22].

Es lassen sich 3 Hauptformen unterscheiden:

  • die meist kongenitale hypoplastische Hypoganglionose und

  • die oligoneuronale dysganglionäre Hypoganglionose mit Manifestation im Kindesalter.

  • Die atrophische Hypoganglionose ist eine häufige Ursache einer „Slow-transit-Obstipation“ im fortgeschrittenen Erwachsenenalter.

Allen Formen der Hypoganglionose gemeinsam ist ein herabgesetzter Parasympathikotonus mit einer stark verminderten Acetylcholinesterase-Aktivität.

Hypoplastische Hypoganglionose

Die Hypoganglionose als isolierte kongenitale Fehlbildung ist selten und macht etwa 5% intestinaler neuronaler Fehlbildungen aus [14]. Sie wird zunehmend als Ursache intestinaler Transportstörungen erkannt [17].

Die kongenitale hypoplastische Hypoganglionose kommt in 60% der Patienten in Assoziation mit M. Hirschsprung vor. Sie kann auch isoliert auftreten. Die mit M. Hirschsprung assoziierte hypoplastische Hypoganglionose erstreckt sich meist zwischen 3 und 30 cm proximal des aganglionären Segments und wird auch als hypoganglionäre Übergangszone bezeichnet [21, 22, 35].

Die hypoplastische Hypoganglionose ist durch eine verminderte Zahl von Ganglien mit einem geringen Nervenzellgehalt pro Ganglion charakterisiert. Die Ganglien enthalten im Vergleich zur Norm von durchschnittlich 15±4 Nervenzellen pro Ganglion lediglich 6±1 Nervenzellen. Zudem sind die Abstände zwischen den Ganglien des Plexus myentericus um ein Vielfaches erhöht: Während bei normalen Kontrollen die Abstände der Ganglien bei durchschnittlich 170 mm liegen, betragen sie bei der Hypoganglionose über 420 mm [22].

Die hypoplastische Hypoganglionose manifestiert sich sowohl im Bereich des Plexus myentericus als auch im Plexus submucosus. Eine eindeutige Diagnose lässt sich aber nur am Plexus myentericus stellen.

Oligoneuronale dysganglionäre Hypoganglionose

Die oligoneuronale dysganglionäre Hypoganglionose ist selten und <1% der gastrointestinalen Innervationsstörungen aus. Während die hypoplastische Hypoganglionose in etwa 60% der Patienten mit einem M. Hirschsprung assoziiert ist, kommt die oligoneuronale dysganglionäre Hypoganglionose im Allgemeinen isoliert vor [16, 17, 24, 25, 35].

Im Gegensatz zur hypoplastischen Hypoganglionose ist die oligoneuronale dysganglionäre Hypoganglionose initial durch eine normale Anzahl von Ganglien des Plexus myentericus mit normalen interganglionären Abständen der myenterischen Ganglien charakterisiert. Hingegen zeichnen sich die Nervenzellen bei der oligoneuronalen dysganglionären Hypoganglionose durch ihre geringe Größe und einen spärlichen Zytoplasmaleib aus. Sie sind typischerweise meist in der Peripherie der Ganglien gelegen.

Zunächst ist die Zahl der Nervenzellen im einzelnen Ganglion normal. Der weitere Verlauf ist jedoch oft progredient. Nervenzellen und Ganglien gehen über Monate und Jahre zugrunde. Schließlich entwickelt sich eine hochgradige atrophische Hypoganglionose. Das morphologische Bild gleicht dann demjenigen einer ausgeprägten hypoplastischen Hypoganglionose. Diese spezielle Form der progressiven Hypoganglionose dehnt sich auch auf den Dünndarm aus.

Atrophische Hypoganglionose des Erwachsenen

Im Gegensatz zur hypoplastischen Hypoganglionose ist die atrophische Form ein sekundäres Krankheitsbild. In bis zu 55% der erwachsenen Patienten mit therapieresistenter chronischer Obstipation kann histologisch eine atrophische Hypoganglionose nachgewiesen werden [9, 23]. Quantitative morphometrische Analysen konnten an immunhistochemisch untersuchten Darmresektaten zeigen, dass auch bei erwachsenen Patienten mit „slow transit constipation“ sowohl die Zahl der Nervenzellen pro Ganglion, als auch die Gesamtzahl der Ganglien im Plexus myentericus signifikant vermindert ist [35].

Interstitielle Schrittmacherzellen Cajal

Die Zahl der Cajal-Zellen in der Muscularis propria ist bei Patienten mit Hypoganglionose als vermindert beschrieben worden [29, 35, 36, 38]. Den gastrointestinalen „pacemaker cells“ nach Cajal kommt eine essenzielle Aufgabe bei der neuromuskulären Signalübermittlung zu. Verteilung und Anzahl der gastrointestinalen Pacemaker-Zellen bei gastrointestinalen Motilitätsstörungen sind gegenwärtig Gegenstand intensiver Forschung.

Diagnostik

Bei Patienten mit chronischer therapieresistenter Obstipation ist nach ausführlicher klinischer und radiologischer Abklärung eine Biopsie der Muscularis propria und damit des Plexus myentericus zur Untersuchung des enteralen Nervensystems indiziert.

Die quantitative Einschätzung des bei der Hypoganglionose verminderten Ganglien- und Nervenzellbesatzes des Plexus myentericus gelingt am besten mit einer selektiven Anfärbung der Nervenzellen in den enzymhistochemischen Laktatdehydrogenase-, Succinatdehydrogenase- und Nitrit-Oxid-Synthetase-Reaktionen (Abb. 1 a–f; [18, 19, 20]). Zur Sicherung der Diagnose einer Hypoganglionose sind daher native Biopsien der Muscularis propria des betroffenen Darmabschnitts erforderlich. Biopsien der Muscularis propria intraperitonealer Darmabschnitte können mittels einer minimal-invasiven laparoskopischen Technik entnommen werden und bergen in erfahrenen Händen kein wesentlich höheres Komplikationsrisiko als endoskopisch gewonnene Schleimhautbiopsien.

Abb. 1
figure 1

Darstellung des Plexus myentericus mittels Enzymhistochemie [20]. a–d Laktatdehydrogenase: a Normaler Plexus myentericus (Vergr. 1:40). b Hypoplastische Hypoganglionose (Vergr. 1:16). c Normaler Plexus myentericus (Vergr. 1:180). d Oligoneuronale dysganglionäre Hypoganglionose (Vergr. 1:180). e,f Succinyldehydrogenase: e Normaler Plexus myentericus (Vergr. 1:180). f Hypoplastische Hypoganglionose (Vergr. 1:120)

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Die Qualität des Plexus myentericus im Bereich der geplanten Anastomosenzone kann auch intraoperativ am nativen Gefrierschnitt innerhalb von etwa 8–15 min mittels einer enzymhistochemischen Laktatdehydrogenase-Reaktion überprüft werden. Bei einer einzeitigen Operation erlaubt diese intraoperative Schnellschnitttechnik eine wesentlich präzisere Platzierung der definitiven Anastomose, als dies inspektorisch oder radiologisch möglich ist [20].

Alle Formen der Hypoganglionose gehen charakteristischerweise mit einer verminderten Acetylcholinesterase-Aktivität der Nervenfasernetze der Muscularis propria und der Muscularis mucosae einher (Abb. 2 a–d). Diese korreliert mit der verminderten peristaltischen Transportleistung im biopsierten Darmsegment und wird durch die enzymhistochemische Darstellung der Acetylcholinesterase-Aktivität der cholinergen Nervenfasernetze der Muscularis propria erfasst [11, 15, 20].

Abb. 2
figure 2

Hypoplastische Hypoganglionose des Plexus myentericus. a HE-Färbung (Vergr. 1:180). b Laktatdehydrogenase-Enzymhistochemie (Vergr. 1:180). c Verminderung der Acetylcholinesterase-Aktivität der Nervenfasernetze der Muscularis mucosae (Acetylcholinesterase-Enzymhistochemie, Vergr. 1:180). d Verminderte Acetylcholinesterase-Aktivität der Nervenfasernetze der Muscularis propria (Acetylcholinesterase-Enzymhistochemie, Vergr. 1:180)

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Ein erniedrigter Parasympathikotonus der Nervenfasernetze der Muscularis mucosae kann zusammen mit einem spärlich entwickelten Plexus submucosus in einer Schleimhautbiopsie auf eine mögliche Hypoganglionose des Plexus myentericus hinweisen, doch ist für die beweisende Diagnose eine Biopsie der Mucularis propria mit Anteilen des Plexus myentericus erforderlich [20, 26].

Zwar lassen sich an formalinfixierten und paraffineingebetteten Biopsien der Muscularis propria die Nervenzellen der Ganglien des Plexus myentericus auch immunhistochemisch mittels Cathepsin D und PGP 9.5 gut darstellen, doch ist die Sensitivität der enzymhistochemischen Reaktionen höher, und es fehlt der Immunhistochemie die Möglichkeit der wichtigen funktionellen Einschätzung des Parasympathikotonus.

Ätiologie und Genetik

Die Ursache der Hypoganglionose ist noch nicht abschließend geklärt. Es ist davon auszugehen, dass nicht eine einheitliche Ursache wirksam ist, sondern eine Reihe von verschiedenen Faktoren zusammenwirken.

Das enterale Nervensystem leitet sich aus Stammzellen der Neuralleiste ab [5]. Ein Durchbruch in der Erforschung der Entwicklung des enteralen Nervensystems erfolgte mit der Möglichkeit der Isolierung von Neuralleistenzellen. An isolierten Neuralleistenzellen kann der Effekt von Wachstumsfaktoren auf die Entwicklung enteraler Neurone oder Glia untersucht werden. Neurotrophin 3 fördert die Entwicklung enterischer Nervenzellen [5]. TRK-C- und NT-3-Knockout Mäuse zeigen eine Reduktion der Gesamtzahl von enterischen Neuronen im proximalen Ileum. Dieses Modell unterstützt die Annahme, dass eine Hypoganglionose wahrscheinlich einem Mangel an neurotrophischen Faktoren zuzuschreiben ist.

Die „Bone-morphogenetic-Proteine“ (BMP) 2 und 4 und deren Rezeptor BMPRII werden während der Darmentwicklung stark exprimiert. Ist die Aktivität von BMP gehemmt, resultiert eine Hypoganglionose [6]. Auch bei der Genese der kongenitalen intestinalen Motilitätsstörungen von M. Hirschsprung und intestinaler neuronaler Dysplasie (IND) B könnte der BMP-Signalkaskade eine wichtige Rolle zukommen [18]. Im Tiermodell findet sich außerdem bei der heterozygoten „glial derived neurotrophic factor-“ (GDNF-)+/- Maus eine langstreckige Hypoganglionose des Darms [34]. Bei der Hypoganglionose des Menschen ergaben Untersuchungen bei 5 Kindern bisher keine GDNF-Mutationen [9].

Eine Hypoganglionose kann proximal des aganglionären Segments einer Hirschsprung-Erkrankung oder assoziiert mit IND B vorkommen [18, 19]. Auch in Tiermodellen sind Übergangsformen zwischen Hypo- und Aganglionose beobachtet worden [1]. Patienten mit einem M. Hirschsprung besitzen in 15–45% eine Keimbahnmutation des RET-Gens und einige dieser Patienten wiederum assoziierte Mutationen des RET-Liganden GDNF [4, 10, 27, 28, 30]. Bei Patienten mit isolierter Hypoganglionose konnten vereinzelt einzelne Basensubstitutionen der Tyrosinkinase-Domäne des RET-Gens nachgewiesen werden, die als „stille Mutationen“ klassifiziert wurden [9]. Diese molekulargenetischen Befunde legen nahe, dass RET und GDNF in der Pathogenese der Hypoganglionose des Menschen eher eine geringe Rolle zukommt.

Erworbene Formen einer atrophischen Hypoganglionose werden bei Erwachsenen beschrieben [24]. Die Verminderung der Zahl der Neuronen wird verschiedenen Ursachen zugeschrieben wie Hypoxie, toxischen, autoimmunen, viralen, idiopathisch degenerativen oder metabolischen Prozessen [12, 13, 25, 32, 37].

Therapie

Bisher stehen für die manifeste, klinisch symptomatische und konservativ therapieresistente Hypoganglionose nur chirurgische Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Da die funktionsschwache Peristaltik im hypoganglionären Darmabschnitt keinen effizienten Transport des Darminhalts gewährleisten kann, sollte die hypoganglionäre Übergangszone möglichst vollständig mit dem aganglionären Darmsegment reseziert werden, um eine normale und wirkungsvolle Innervation proximal der Anastomose zu ermöglichen [2, 33].

Bleibt ein kurzes hypoganglionäres Restsegment proximal einer Aganglionose zurück, resultiert oft keine relevante Obstipation. Ist das verbleibende hypoganglionäre Segment jedoch lang, so kommt es bei der Hirschsprung-assoziierten Hypoganglionose in der Mehrzahl der Patienten zum postoperativen Rezidiv der chronischen Obstipation, sodass das hypoganglionäre Segment nachreseziert werden muss [2, 33].

Es ist zu erwarten, dass mit zunehmender Kenntnis der Migrations- und Reifungsfaktoren des enteralen Nervensystems und dessen Stammzellen in Zukunft eine medikamentöse, genetische oder Stammzelltherapie auch der Hypoganglionose möglich werden könnte. Der pharmakotherapeutische Ersatz von neurotrophischen Faktoren könnte in der Zukunft an Bedeutung gewinnen und möglicherweise an die Stelle chirurgischer Resektion treten.

Fazit und Ausblick

Die Hypoganglionose ist verantwortlich für etwa 5% der kongenitalen Motilitätsstörungen und findet sich bei bis zu 55% biopsierter Patienten mit „slow transit constipation“. Sie ist definiert als Verminderung des Nervenzellbesatzes des Plexus myentericus um etwa 50%. Die zuverlässige Diagnose erfordert Biopsien der Muscularis propria mit Anteilen des Plexus myentericus. Biopsien lediglich der Schleimhaut des betroffenen Darmabschnitts sind zur Diagnose einer Hypoganglionose nicht ausreichend. Die selektive quantitative Darstellung der Nervenzellen des Plexus myentericus gelingt am besten an nativen Biopsien mittels der enzymhistochemischen Laktatdehydrogenase-Reaktion und korreliert mit einer verminderten Acetylcholinesterase-Aktivität der Nervenfasernetze der Muscularis propria. Zwar ist die Markierung der Ganglienzellen auch immunhistochemisch mit dem Antikörper gegen Cathepsin D möglich, doch lässt sich der verminderte Parasympathikotonus nur enzymhistochemisch erfassen (fertige enzymhistochemische Kits: Districhem Oberwil, CH-4104 Oberwil, E-Mail: districhem@bluewin.ch oder Bio-Optica, Via San Faustina, I-20134 Milano: http://www.biooptica). Therapeutisch bleibt gegenwärtig nach erfolgloser konservativer Behandlung nur die chirurgische Resektion.