Der histologische Status der axillären Lymphknoten ist und bleibt der wichtigste Prognosefaktor beim primären Mammakarzinom. Allerdings ist die Standardmethode zur Evaluation des Nodalstatus, die systematische axilläre Lymphonodektomie, mit einer hohen Komplikationsrate verbunden, die Rate der chronischen Lymphödeme kann bis zu 30% betragen. Insofern war es folgerichtig, nach einer Methode zu suchen, die die gleiche Aussagekraft bezüglich eines Befalls der axillären Lymphknoten mit einer reduzierten Morbidität verbindet. Um dies zu erreichen, wurde das bei anderen malignen Erkrankungen bereits seit längerem angewandte Konzept der Detektion von Wächterlymphknoten auf die Therapie des Mammakarzinoms übertragen.

Historisches zur Sentinel-Lymphknoten-Biopsie

Bereits 1977 wurde das Konzept der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SNB) für das Peniskarzinom von Cabanas vorgestellt [1]. Er konnte zeigen, dass durch bildgebende Darstellung der Lymphabflusswege der oder die regionären Lymphknoten identifiziert werden können, bei denen es sich um den wahrscheinlichsten Ort der Metastasierung handelt. Von Cabanas stammt die Bezeichnung Wächter- oder Sentinel-Lymphknoten (SN). 1992 wurde die Methode von Morton et al. auf das maligne Melanom übertragen und konnte auch bei dieser Erkrankung seine Validität unter Beweis stellen [2].

Kurz darauf begannen mehrere Arbeitsgruppen mit Untersuchungen über die Anwendbarkeit der SNB beim primären Mammakarzinom (Abb. 1). Während die Arbeitsgruppe von Krag, die als erste 1993 über die SNB beim Mammakarzinom berichteten [3], als Lokalisationsmethode einen Radiotracer benutzten, publizierte die Arbeitsgruppe von Giuliano 1994 Daten zur Detektion des SN mittels der Injektion von Farbstoff [4]. Die Kombination beider Detektionsmodalitäten konnte die Lernkurven der Operateure abkürzen und die Detektionsrate erhöhen [5]. Eine Metaanalyse von 20 Studien zur SNB mit insgesamt 2503 ausgewerteten Patientinnen, bei denen zusätzlich zur SNB grundsätzlich eine systematische Axilladissektion durchgeführt wurde, konnte zeigen, dass der SN in über 90% der Fälle identifiziert werden konnte und dass der Nodalstatus in 98% aller Fälle korrekt mittels SNB vorhergesagt werden konnte [6]. Bei den nodalpositiven Patientinnen betrug der positive Vohersagewert 94%. Die Ergebnisse der Metaanalyse sind in Tabelle 1 dargestellt.

Abb. 1
figure 1

Systematische Darstellung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie. (Aus [30])

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Tabelle 1 Metaanalyse zur Sentinel-Lymphknoten (SN)-Biopsie [6]
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In einer Metaanalyse konnte der Nodalstatus zu 98% korrekt mittels SNB vorhergesagt werden

In einer Untersuchung von Turner et al. aus dem Jahre 1997 wurden bei 60 Patientinnen, deren SN mittels H.-E.-Färbung und Immunhistochemie als tumorfrei klassifiziert worden waren, die 1087 ebenfalls gewonnenen Lymphknoten der Level I und II immunhistochemisch untersucht. Dabei konnte lediglich 1 tumorbefallener Lymphknoten identifiziert werden [7].

Nachdem die Sicherheit der Methode durch zahlreiche Untersuchungen, bei denen im Anschluss an die SNB eine systematische Axilladissektion durchgeführt worden war, belegt worden war, gingen mehrere Arbeitsgruppen daran, bei tumorfreiem SN keine systematische Axilladissektion anzuschließen, sondern die Patientinnen einer engmaschigen Nachsorge zu unterziehen. Berichte über axilläre Rezidive sind Raritäten, in einer Untersuchung kam es zu einem Axillarezidiv bei 685 Patientinnen mit einem medianen Follow-up von 2,4±0,9 Jahren [8], eine weitere Arbeitsgruppe berichtete über ein Axillarezidiv bei 100 Patientinnen mit einem medianen Follow-up von 24 Monaten [9]. Andere Arbeitsgruppen fanden bei Nachbeobachtungszeiten zwischen 22,12±6,38 und 39 Monaten keine Axillarezidive bei Patientinnen mit freien SN, die keiner systematischen Axilladissektion unterzogen worden waren [10, 11].

Die endoskopische Detektion des SN durch Axilloskopie erbrachte Identifikationsraten von 83% [12] und konnte sich in der klinischen Anwendung nicht durchsetzen.

Wert der systematischen Axilladissektion

Die Rolle des axillären Lymphknotenstatus als wichtigster unabhängiger Prognosefaktor beim primären Mammakarzinom ist unstrittig und in vielen Untersuchungen bestätigt [13, 14, 15]. Während die Inzidenz der nodalen Metastasierung insgesamt bei etwa 46% liegt [16], fällt die Inzidenz bei Tumoren der Stadien pT1a+b auf 22% [17]. Ohne jegliche axilläre Therapie entwickeln 21% der Mammakarzinompatientinnen ein Axillarezidiv [18].

Die Rate der Axillarezidive nach systematischer axillärer Lymphonodektomie liegt zwischen 1 und 3% [19], wobei dies auch den berichteten Raten falsch-negativer Ergebnisse der Methode entspricht [20].

Der Wert der axillären Lymphonodektomie liegt denn auch nicht in einer Vermeidung axillärer Rezidive, sondern vielmehr in einer Einschätzung der Prognose der Erkrankung. Der Nodalstatus ist ein wesentlicher Faktor für die Entscheidung für oder gegen eine Chemotherapie [21].

Aufgrund der weiter unten zu besprechenden Morbidität der Axilladissektion haben einige Arbeitsgruppen versucht, die Axilladissektion auf den Level I der Axilla—bis zum Unterrand des Musculus pectoralis minor—zu beschränken. Die damit gewonnene Senkung der Morbidität [22] ging allerdings zu Lasten der Aussagekraft [23]. Die weitere Suche nach einer Methode, den Nodalstatus zuverlässig vorherzusagen, den Patientinnen aber gerade vor dem Hintergrund der immer weiter sinkenden Tumorgröße bei Erstdiagnose die Morbidität der Axilladissektion zu ersparen, von der ein Großteil nicht profitiert, führten zu den oben besprochenen Studien zur Einführung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie beim primären Mammakarzinom.

Morbidität von SNB und Axilladissektion im Vergleich

Als Folge der geringeren Invasivität der SNB erhoffte man sich auch eine geringere Morbidität als bei der konventionellen Axilladissektion. Für die Axilladissektion werden v. a. für die Entstehung von Lymphödemen Inzidenzen bis zu 30% beschrieben [24]. In einem aktuellen Vergleich der Morbidität der SNB mit der Axilladissektion bei 1253 Patientinnen fanden die Autoren sowohl für das Lymphödem als auch für die Operationsfolgen Armschmerzen, Serombildung und Infektionen einen deutlichen Vorteil zugunsten der SLNB bei allen Parametern [8]. Die prozentuale Verteilung zeigt Tabelle 2. Andere Untersuchungen an kleineren Kollektiven bestätigen diese Ergebnisse [25, 26].

Tabelle 2 Vergleich der Morbidität der Axilladissektion vs. Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SNB; [8])
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Schon seit einiger Zeit werden aufgrund der oben diskutierten Ergebnisse Forderungen nach der Einführung der SNB in die klinische Routine ohne Abwarten der Ergebnisse der randomisierten Untersuchungen erhoben [27]. Als Argument wird dabei von einigen Autoren aus den USA neben der Senkung der Morbidität auch die Kostensenkung ins Feld geführt, da sich die SNB ihrer Ansicht nach als „day case only procedure“ durchführen lässt [27].

In einem interessanten Modell zur Vorhersage des Gesamtüberlebens bei Anwendung der SNB vs. Anwendung der Axilladissektion kommen die Autoren unter der Voraussetzung eines 3 cm großen Tumors mit einer Wahrscheinlichkeit des Lymphknotenbefalls von 46% und einer angenommenen Falsch-negativ-Rate von 12% (!) zu einer Reduktion der Lebenserwartung bei SNB von 4 Monaten (18,4 Jahre vs. 18,7 Jahre). Bei der Annahme einer Falsch-negativ-Rate von 10% sank der Unterschied auf einen Monat. Die Durchführung einer stadiengerechten systemischen Therapie war im Modell als Berechnungsgrundlage enthalten [28].

In derselben Arbeit findet sich eine Kostenberechnung, laut der die mögliche Kostenersparnis in einer Funktion zur Detektionsrate steht, da sich nur mit einer hohen Detektionsrate die Zahl der notwendigen Axilladissektionen reduzieren lässt. Auch wenn in Europa solche Kostenrechnungen bei onkologischen Patienten aus ethischen Gründen eher skeptisch betrachtet werden, so wird man sich doch einer solchen Argumentation im Rahmen der allgemeinen Kostendiskussion nicht vollends entziehen können. Allerdings sind die Bemühungen zur Einführung der SNB in Deutschland, die ihr Resultat in dem im Folgenden zu besprechenden interdisziplinären Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Senologie gefunden haben, sicher nicht vor diesem Hintergrund sondern im Lichte der oben diskutierten klinischen Ergebnisse zu sehen.

Interdisziplinärer Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Senologie

Als weltweit erste Fachgesellschaft hat die Deutsche Gesellschaft für Senologie im Jahre 2003 einen interdisziplinären Konsens zur Anwendung der SNB beim Mammakarzinom erarbeitet und publiziert [29]. Dabei wurde auch der Stellenwert der SNB in der klinischen Routine definiert [29]: „Unter der Voraussetzung einer geeigneten Patientinnenselektion sowie einer standardisierten und qualitätsgesicherten Durchführung stellt die SNB eine geeignete Alternative für das axilläre Staging beim Mammakarzinom dar. Zielsetzung ist die Reduktion der operationsbedingten Morbidität im Schulter-Arm-Bereich ohne Verminderung der Staginggenauigkeit.“

Die wichtigsten Aussagen des Konsensuspapiers sind im folgenden Abschnitt zusammengefasst.

Definitionen

Sentinel Node (SN)

Der oder die erste(n) Lymphknoten im Lymphabflussgebiet eines Malignoms weisen die höchste Wahrscheinlichkeit für einen Tumorbefall auf.

Sie werden lymphographisch durch Radionuklide und/oder Farbstoff markiert und alle Lymphknoten, die das Radionuklid und/oder den Farbstoff aufnehmen, oder bei denen eine zuführende Lymphbahn identifiziert werden kann, werden als SN bezeichnet.

Sentinel-Node-Biopsie

Als Sentinel-Node-Biopsie (SNB) bezeichnet man die Entfernung aller Lymphknoten, die der Definition des SN entsprechen.

Lymphatic Mapping

Unter Lymphatic Mapping versteht man die Darstellung des Lymphabflusses aus einem Tumorareal.

Strukturvoraussetzungen

Eine der wichtigsten Voraussetzungen für die SNB ist eine reibungslos ablaufende interdisziplinäre Zusammenarbeit. Die standardisierte und reproduzierbare technische Vorgehensweise, die definierte histopathologische Aufarbeitung sowie die Sicherung der Ergebnisqualität müssen gewährleistet sein. Die Anforderungen an die durchführende Institution sowie die Operateure sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Strukturvoraussetzungen für die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SNB; [29])
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Indikationen

Die zurzeit anerkannte Indikation für die SNB ist das unifokale, histologisch gesicherte Mammakarzinom mit einem Durchmesser bis 2 cm.

Die Indikation zur SNB ist unabhängig von der Lokalisation, dem Alter und dem geplanten operativen Vorgehen. In Einzelfällen mit dringendem klinischem Verdacht, in denen die histologische Sicherung präoperativ nicht möglich ist, kann eine SNB geplant werden, wenn ein einzeitiges Vorgehen mit Schnellschnittdiagnostik durchgeführt wird. Die Indikationen und Kontraindikationen sind der besseren Übersichtlichkeit halber in tabellarischer Form in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Indikationen und Kontraindikationen für die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SNB; [29])
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Aufklärung

Präoperativ sollte die Patientin auf die Tatsache hingewiesen werden, dass es sich um eine neue Methode handelt, deren Wertigkeit noch nicht abschließend beurteilt werden kann. Der Patientin muss die systematische Axilladissektion als Alternative angeboten werden, in diesem Zusammenhang muss auch das Komplikationsspektrum der Axilladissektion besprochen werden. Auf die Möglichkeit der falsch-negativen SNB muss hingewiesen werden, in diesem Zusammenhang sollte das individuelle Risiko eines Lymphknotenbefalls sowie die Konsequenzen eines falsch-negativen Ergebnisses mit der Patientin diskutiert werden. Schließlich muss die Patientin noch auf die Verwendung eines radioaktiven Tracers aufmerksam gemacht werden.

Gerade bei der Anwendung neuer Methoden, die erst kürzlich Eingang in die klinische Routine gefunden haben, kann der Wert des ausführlichen Aufklärungsgespräches gar nicht hoch genug eingeschätzt werden.

Radiopharmaka

Es muss ein Strahlenschutzbeauftragter erreichbar, aber nicht anwesend sein, die Durchführung von SNB muss der regionalen Strahlenschutzbehörde gemeldet werden.

Bei dem verwendeten Tracer handelt es sich um Technetium-99m-markierte Kolloide, die Teilchengröße liegt bei 20 bis 100 nm. Die Aktivität ist so zu wählen, dass zum Zeitpunkt der Operation unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von Tc-99m von 6 h ein ausreichendes Signal erreicht wird. Daraus ergibt sich für die Injektion 24 h präoperativ eine erforderliche Aktivität von 150 bis 250 MBq, bei Injektion am OP-Tag von 10 bis 50 MBq.

Die unterschiedlichen Injektionstechniken sind gleichwertig, es kann peritumoral, sub- bzw. intradermal oder subareolär injiziert werden. Bei nur sonographisch darstellbaren Läsionen kann die Injektion sonographisch gesteuert erfolgen.

Die Durchführung einer Lymphoszintigraphie post injectionem wird empfohlen (Abb. 2). Über Injektion und Lymphoszintigraphie ist ein standardisiertes Protokoll anzufertigen.

Abb. 2
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Lymphoszintigraphie mit axillären Sentinel-Lymphknoten. (Aus [30])

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Farbstoff

Additiv zum Radiotracer kann unmittelbar präoperativ Patentblau® injiziert werden, wodurch das Auffinden der Lymphbahnen und des SN erleichtert wird. Die Injektionstechnik unterscheidet sich nicht, allerdings sollte die tiefe peritumorale Injektion bevorzugt werden, da es bei der subdermalen Injektion zu unschönen Tätowierungseffekten kommen kann. Die Injektion sollte 5–10 min vor Schnitt erfolgen.

Operationstechnik

Die Reihenfolge des Vorgehens wird im Einzelfall festgelegt. In Fällen mit unklarer Dignität oder Zweifeln an der Größe des Primärtumors, ist es sinnvoll, zunächst die Tumorektomie und dann die SNB durchzuführen. Ansonsten wird zunächst die SNB durchgeführt und während der intraoperativen histologischen Aufarbeitung des SN der Tumor exstirpiert.

Zunächst erfolgt die Identifikation des SN mit der Handsonde transkutan, wodurch sich auch die Schnittführung ergibt. Unter wiederholtem Einsatz der steril bezogenen Handsonde, werden der oder die SN möglichst atraumatisch präpariert, die Mitexstirpation nicht speichernder Lymphknoten sollte vermieden werden. Nach Entnahme wird außerhalb des OP-Feldes eine Ex-vivo-Kontrolle mit der Handsonde vorgenommen. Wenn sich die Nuklidspeicherung bestätigt, werden die SN unter Dokumentation der Count-Zahl getrennt asserviert und zur Schnellschnittdiagnostik eingesandt. Bei der kombinierten Methode werden auch die Lymphknoten als SN entfernt, die nur blaugefärbt sind oder eine eindeutig gefärbte Lymphbahn aufweisen.

Nach Entfernung der SN wird die Axilla mit der Handsonde auf Restaktivität gescreent, um keinen SN zu übersehen. Intraoperativ werden die SN in der Reihenfolge ihrer Entnahme nummeriert und die jeweils gemessene Countzahl oder die zur Detektion führende Methode (Farbaufnahme, gefärbte Lymphbahn) sowie die Lokalisation dokumentiert. Des Weiteren sollte die Restaktivität der Axilla nach SNB dokumentiert werden.

Pathologische Aufarbeitung

Das Ziel der pathologischen Untersuchung der SN ist die Entdeckung von Makrometastasen ab 2 mm. Bei Entdeckung aller Makrometastasen über 2 mm wird die Falsch-negativ-Rate auf 2% reduziert. Eine systematische Suche nach Mikrometastasen oder isolierten Tumorzellen ist wegen der geringen Auswirkungen auf die Falsch-negativ-Rate und des hohen Aufwandes nicht zu empfehlen. Gleichwohl werden zufällig entdeckte Mikrometastasen bezüglich ihrer Bedeutung wie Makrometastasen gewertet.

Um das obige Ziel zu erreichen, müssen die Lymphknoten vollständig eingebettet und die histologischen Schnitte gleichmäßig verteilt werden. Dazu werden maximal 3 mm dicke Scheiben bei der makroskopischen Untersuchung und histologische Stufenschnitte angefertigt. Die Scheiben sollen bei negativem makroskopischem Befund in 500-μm-Intervallen (maximal 6 Stufen) gleichmäßig histologisch untersucht werden.

Bei der intraoperativen Beurteilung (Gefrierschnitt oder Imprintzytologie) des SN ist eine Aufarbeitung in Stufen nicht zu rechtfertigen, da 2 mm große Metastasen bei makroskopischer Beurteilung der Scheiben mit großer Wahrscheinlichkeit entdeckt werden und dann gezielt weiter gesichert werden können. Bei intraoperativ gesichertem Befall eines SN wird einzeitig die systematische Axilladissektion durchgeführt, bei intraoperativ negativem SN wird der Eingriff beendet und die Paraffineinbettung abgewartet.

Der immunhistochemische Nachweis einzelner Tumorzellen findet nach aktueller Datenlage keinen Niederschlag in einer Therapieempfehlung, auch nicht der Durchführung einer systematischen Axilladissektion. Insofern ist die Methode sicher hilfreich zum Auffinden von Mikrometastasen und spielt eine Rolle in experimentellen Zusammenhängen, als Routinemethode wird sie derzeit aber nicht empfohlen.

Die Dokumentation der pathologischen Befundung des SN ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Dokumentation der pathologischen Beurteilung des Sentinel-Lymphknoten (SN; [29])
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Bedeutung der SNB für die Therapie

Die Implikationen der Ergebnisse der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie für lokale und systemische Therapieentscheidungen sind in Tabelle 6 aufgeführt. Dabei sind folgende Punkte besonders zu berücksichtigen.

Tabelle 6 Implikationen der Sentinel-Lymphknoten (SN)-Biopsie für Therapieentscheidungen [29]
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Während bei Makrometastasen im SN die Durchführung der systematischen Axilladissektion zwingend erforderlich ist, gibt es bei Mikrometastasen in Einzelfällen eine Alternative. Natürlich ist auch in diesen Fällen die Axilladissektion Level I und II „standard of care“, in Einzelfällen kann aber als Alternative eine Radiatio der Axilla diskutiert werden, so zum Beispiel, wenn die Patientin den Zweiteingriff ablehnt. Sie muss aber darauf hingewiesen werden, dass diese Maßnahme eindeutig die 2. Wahl darstellt. Die systemische Therapie erfolgt wie bei Makrometastasen.

Ein weiterer Sonderfall sind im Lymphatic Mapping dargestellte extraaxilläre speichernde Lymphknoten, sog. extraaxilläre SN. Die Identifikation dieser SN wird fast ausschließlich bei tiefer parenchymatöser Injektion des Tracers beobachtet, sie sollten nicht routinemäßig exstirpiert werden.

Eine Darstellung extraaxillärer SN verändert weder die lokale noch die systemische Therapieentscheidung.

Diskutiert werden kann allerdings die Einbeziehung der extraaxillären SN in den Zielbereich einer postoperativen Radiatio, wenn der axilläre Nodalstatus positiv ist.

Nachsorge

Die Nachsorge nach SNB entspricht der üblichen Nachsorge nach den gültigen Empfehlungen. Darüber hinausgehende apparative Untersuchungen wie eine regelmäßige Sonographie der Axilla sind nicht erforderlich.

Der Zugriff der operierenden Einrichtung auf die langfristigen Follow-up-Daten sollte bei der Behandlung des Brustkrebs im Rahmen der Qualitätssicherung eine Selbstverständlichkeit sein und wird ja im Rahmen der Disease-Management-Programme und der Bildung von zertifizierten Brustzentren bereits gesichert.

Fazit für die Praxis

Mit der Erarbeitung des interdisziplinären Konsensuspapiers der Deutschen Gesellschaft für Senologie auf der Basis der vorliegenden Daten steht eine Grundlage für die Einführung der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie beim Mammakarzinom in die klinische Routine zur Verfügung. Die ausstehenden Studienergebnisse müssen nicht mehr abgewartet werden, die Methode kann der sorgfältig ausgewählten Patientin als Alternative zur systematischen Axilladissektion angeboten werden. Entscheidend für das Erreichen des Ziels einer Reduktion der Morbidität bei unverminderter Staginggenauigkeit ist die standardisierte und qualitätsgesicherte Durchführung bei einem selektionierten Patientenkollektiv.