Zusammenfassung
Das Prostatakarzinom ist das häufigste Malignom des Mannes und ist mit einer sehr hohen Mortalität verbunden. Die diagnostische Abklärung des Prostatakarzinoms basiert auf der Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA), der digitalen rektalen Untersuchung und der transrektalen Sonographie. Aufgrund der diagnostischen Limitationen ist die ultraschallgeführte Prostatabiopsie das Verfahren der Wahl in der Prostatakarzinomdiagnostik. Mit neuen Bildgebungstechnologien ist es möglich, das Prostatakarzinom zu detektieren und dadurch gezielte Biopsien aus diesen Arealen zu entnehmen. Die Einführung von Ultraschallkontrastmitteln („Echosignalverstärkern“) hat das diagnostische Potenzial dieser Methode signifikant gesteigert; dadurch ist es möglich, die Tumorvaskularisation darzustellen.
Abstract
Prostatic carcinoma is the most frequent malignant disease in men and associated with very high mortality. The diagnostic work-up of prostatic carcinoma is based on tests to determine the level of prostate-specific antigen (PSA), digital rectal examination, and transrectal sonography. Due to diagnostic limitations, ultrasound-guided prostate biopsy is the method of choice for diagnosis of prostatic carcinoma. New imaging technologies allow detection of prostatic carcinoma, thus facilitating removal of specific biopsy specimens from these regions. Introduction of ultrasound contrast agents (“echo signal enhancers”) significantly increased the diagnostic potential of this method, making it possible to visualize tumor vascularization.
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Die American Cancer Society [1] berichtete über 230.110 neue Prostatakarzinomfälle im Jahr 2004, womit dies 33% aller neu aufgetretenen Karzinome bei Männern darstellt. Die Mortalität wurde mit 29.500 angegeben, damit ist das Prostatakarzinom die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern. Dies bedeutet, dass ca. 10% aller Karzinomtodesfälle durch das Prostatakarzinom verursacht sind. Zwischen 1988 und 1992 ist die Inzidenz des Prostatakarzinoms dramatisch gestiegen, was in erster Linie durch die frühzeitigere Diagnose mittels des prostataspezifischen Antigens (PSA) bedingt war. Anschließend ist die Inzidenz des Prostatakarzinoms gering gesunken, jedoch seit 1995 wieder deutlicher zunehmend, insbesondere durch die signifikant häufigere Detektion von Prostatakarzinomen bei jüngeren Männern (<65 Jahre). Diese Daten zeigen klar, dass das Prostatakarzinom ein enorm wichtiges medizinisches Problem mit sehr wesentlichen sozioökonomischen Auswirkungen darstellt.
Diagnostik des Prostatakarzinoms
Die klinische Forschung richtet sich insbesondere auf die frühzeitige Detektion des Prostatakarzinoms. Weitere Forschungsansätze zielen auf eine Optimierung des Stagings und Gradings, wodurch eine optimierte Therapie möglich ist. Heute basiert die Diagnose des Prostatakarzinoms in erster Linie auf der PSA-Bestimmung sowie auf der digitalen rektalen Untersuchung [26]. Die transrektale Sonographie wird ebenfalls in der Diagnostik des Prostatakarzinoms eingesetzt [25]. Die digitale rektale Untersuchung ist jedoch keine zuverlässige Methode, da bis zu 80% der Karzinome damit nicht erfasst werden und nur bestimmte Areale der Prostata damit untersucht werden können [6]. Die PSA-Bestimmung zeigt eine sehr hohe Sensitivität bei jedoch reduzierter Spezifität. Die Wertigkeit der B-Bild-Sonographie zeigte in mehreren Studien Sensivitäten von 44–90% bei Spezifitäten von 44–90% [8, 18]. Auch der Einsatz der 3D- und 4D-Sonographie hat die Wertigkeit nicht wesentlich verbessert (Abb. 1). Aufgrund dieser Ergebnisse ist die Rolle der transrektalen Sonographie bei der Detektion des Prostatakarzinoms limitiert, und die transrektale Sonographie wird in erster Linie zur ultraschallgeführten systematische Biopsie verwendet.
Biopsie
Um eine konklusive Diagnose bzgl. des Vorliegens eines Prostatakarzinoms zu stellen, werden heute systematische Biopsien durchgeführt. Die Sextantenbiopsie, die lange Zeit als der „goldene Standard“ galt, hat eine Sensitivität von 50–85% [24]. Dies führte zur Entwicklung neuer Biopsiestrategien, welche in erster Linie auf eine höhere Biopsiezahl ausgerichtet sind [7, 12]. Diese höheren Biopsiezahlen sind jedoch auch mit einer höheren Rate von Komplikationen verbunden. Weiter haben Studien gezeigt, welche die Sextantenbiopsie mit einer 10-, 12-, 14-, oder 18-Stanzenbiopsie verglichen haben, dass dies oft zu keiner signifikanten Steigerung der Prostatakarzinomdetektionsrate führte [23]. Dies zeigt, dass die systematische Biopsie auch unter Verwendung höherer Biopsiezahlen keine optimale Methode zur Prostatakarzinomdiagnostik darstellt.
Bildgebende Verfahren
Die Kombination von PSA, digitaler rektaler Untersuchung und transrektaler Sonographie wird bei der Diagnostik des Prostatakarzinoms bzw. für das follow-up eingesetzt. Aufgrund der fehlenden Genauigkeit aller diagnostischen Verfahren, und da klinisch relevante Karzinome mit diesen Verfahren übersehen werden können, zeigt sich in immer mehr Studien ein Trend zu niedrigeren PSA-Werten, wobei hier insbesondere das PSA-Screeningprogramm des Landes Tirol ein Vorzeigemodell darstellt [2]. Daraus resultiert jedoch auch eine Zunahme von Patienten, die sich einer Prostatabiopsie zu unterziehen haben. Für eine exakte Erkennung und Lokalisation des Prostatakarzinoms und daran anschließend eine bildgebend gezielte Biopsie, ist es notwendig, das Prostatakarzinom zu visualisieren. Von den derzeitig verfügbaren Bildgebungsverfahren sind Sonographie und MRT in der Lage, Prostatakarzinome frühzeitig zu erfassen [11]. Die MRT hat aufgrund der limitierten Verfügbarkeit und der relativ hohen Kosten im Vergleich zur Sonographie derzeit eine eingeschränkte Wertigkeit in der klinischen Routine. Die B-Bild-Sonographie basiert auf der Darstellung von Echogenitätsveränderungen des Prostatagewebes. Prostatakarzinome wurden ursprünglich als hyperechogen beschrieben; in der Folge zeigte sich, dass die Mehrzahl der Läsionen hypoechogen sind, dies stellt das typische Kriterium für ein Prostatakarzinom dar [26]. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein hypoechoisches Areal tatsächlich ein Prostatakarzinom beinhaltet, liegt jedoch nur zwischen 3 und 51%. Es zeigen sich jedoch auch isoechogene Tumoren, die aufgrund der Morphologie nicht erfasst werden können (Abb. 2). Die Prostatakarzinomdetektion und -lokalisation ist aufgrund der Limitation der normalen B-Bild-Sonographie somit eingeschränkt.
Kontrastmitteleinsatz
Im Rahmen der Entstehung des Prostatakarzinoms kommt es dadurch zu assoziierten Veränderungen des Stoffwechsels und damit verbunden zu Veränderungen der Tumorgewebeperfusion [10]. Die Darstellung der Vaskularisation und hier besonders der Neovaskularisation stellt einen wesentlichen potenziellen Faktor zur Verbesserung der Prostatakarzinomdetektion dar. Durch die Verwendung von Ultraschallkontrastmitteln, die im Verlauf der letzten Jahre in die Ultraschalltechnologie Eingang gefunden haben, ist eine deutliche Verbesserung der Detektion kleiner Gefäße und Gefäße mit sehr langsamem Blutfluss, wie sie im Tumorgewebe vorliegen, möglich [13]. Dadurch kann die kontrastmittelverstärkte Sonographie eine deutlich gesteigerte Erkennung von Vaskularisation im Vergleich zur herkömmlichen Farbdoppler- bzw. Powerdopplersonographie erzielen. Die Entwicklung spezifischer Kontrastmittelsonographietechnologien hat zu einer weiteren Verbesserung bei der Erfassung von Blutflussveränderungen geführt. Die vorliegende Arbeit zeigt die Entwicklungen bei der Evaluierung der Prostataperfusion im Rahmen der Detektion und Lokalisation des Prostatakarzinoms auf.
Prostatakarzinomentstehung
Mehrere Studien haben gezeigt, dass Veränderungen des Metabolismus und der Perfusion für die Entstehung des Prostatakarzinoms essenziell sind [2]. Um ein rasches Wachstum des Karzinoms zu ermöglichen, ist ein hoher Grad von Glukoseumsatz notwendig. Diese Glukoseaufnahme korreliert mit der Tumoraggressivität und -prognose und ist in klinisch relevanten Tumoren höher als im Vergleich zum normalen Gewebe. Weiter wurde gezeigt, dass Hypoxien bei der Entstehung des Prostatakarzinoms beteiligt sind [9]. Hierbei zeigten sich höhere Werte von Hypoxien mit fortgeschrittenen klinischen Stadien assoziiert. Das heißt, dass der Tumor mit zunehmender Größe eine Sauerstoffabhängigkeit bekommt. Dieser kontinuierlich ansteigende Bedarf an Nähr- und Sauerstoff kann nur durch die Neubildung von Gefäßen realisiert werden, was im Rahmen der Angiogenese erfolgt. Weiterhin kommt es zu einer Vasodilatation der zuführenden Gefäße, um die Blutflusskapazität zu erhöhen. Studien haben gezeigt, dass die Angiogenese mit einer erhöhten Mikrogefäßdichte korreliert [28]. Eine exakte Relation zwischen der Mikrogefäßdichte, dem Tumorstadium sowie der Tumorprognose ist weiterhin Bestandteil intensiver Forschung und ist noch nicht völlig geklärt. Die erwähnten Veränderungen bezüglich der Vaskularisation zeigen eindeutig das Potenzial von Bildgebungsmodalitäten für die Prostatakarzinomdetektion durch Evaluierung von Perfusions- bzw. Tumorvaskularisationsveränderungen.
Dopplertechnologien
Als Dopplerverfahren stehen einerseits die farbkodierte Duplexsonographie, die amplitudenkodierte Dopplersonographie („Powerdoppler“) sowie die spektrale Dopplermethode zur Verfügung. In der Farbdoppleruntersuchung wird die Frequenzverschiebung in 2 Farben kodiert und liefert daher Information über die Flussrichtung sowie auch eine semiquantitative Analyse über die Flussgeschwindigkeit der sich bewegenden Blutbestandteile, wobei dies in erster Linie die roten Blutkörperchen sind. Die Powerdopplertechnologie benützt die Intensität des Signals für die Farbkodierung. In der normalen Powerdopplersonographie gelangt nur eine Farbe zur Darstellung, wobei hier keine Information über die Flussrichtung mehr vorliegt. Dieses Verfahren ist jedoch bei der Erfassung langsamerer Blutflüsse sensitiver. Studien haben gezeigt, dass das Prostatakarzinom in der Mehrzahl der Fälle hypervaskulär ist, wobei unterschiedliche Durchblutungsmuster wie ein peripherer, zentraler oder gemischter Flussmustertyp beschrieben wurden (Abb. 3). Erste Studien zeigten, dass die Farbdopplersonographie die Detektion des Prostatakarzinoms deutlich verbessert [22]. Folgestudien zeigten, dass die Farbdopplersonographie nur eine geringe Zusatzinformation zur normalen B-Bild-Sonographie liefert. Halpern u. Strup [18] berichteten, dass die Farb- und Powerdopplersonographie nicht ausreicht, um die systematische Sextantenbiopsie zu ersetzen. Unal et al. [30] evaluierten die Wertigkeit der 3D-Powerdopplersonographie und zeigten, dass eine Unterscheidung zwischen benigner Prostatahyperplasie (BPH) und Prostatakarzinom in 81% der Fälle möglich war. Andere Studien berichteten, dass die Powerdopplersonographie für gezielte Biopsien hilfreich sein kann.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Einsatz der Farbdopplertechnologien für die Detektion und Lokalisation des Prostatakarzinoms nur begrenzt ist, insgesamt den positiven Vorhersagewert erhöht und die Detektion von Karzinomen mit einem höheren Gleason-Score verbessert. Ein Hauptproblem liegt in der Limitation dieser Verfahren, da sehr kleine Gefäße mit langsamem Blutfluss, wie man sie insbesondere bei der Tumorvaskularisation findet, nicht erfasst werden. Dies gab daraufhin Anlass zu neuen Studien unter Verwendung von Ultraschallkontrastmitteln.
Kontrastmittelverstärkte Ultraschallverfahren
In diesem Abschnitt wird der Einsatz von Ultraschallkontrastmitteln für die Farb- bzw. Powerdopplersonographie sowie für das B-Bild-harmonic-imaging mit niedrigen mechanischen Indizes in der Diagnostik des Prostatakarzinoms diskutiert. Die Applikation des Ultraschallkontrastmittels erfolgt intravenös, normalerweise über eine Kubitalvene. Bei einer Bolusapplikation kommt es etwa 20–30 s nach intravenöser Applikation zu einer deutlichen Zunahme der Ultraschallreflexe aus dem Gefäßsystem der Prostata. Dieser Anstieg führt zu einer Erhöhung der Dopplerfrequenzverschiebung, und aufgrund der Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses sind Farb- und Powerdoppleruntersuchung deutlich sensitiver.
Steigerung der Sensitivität
Eine rezente Studie von Halpern et al. [20], in der kontrastmittelverstärkter Powerdopplerultraschall zum Einsatz kam, zeigte, dass die Detektion des Prostatakarzinoms verbessert werden konnte. Die Sensitivität wurde deutlich von 38 auf 65% verbessert, während die Spezifität sich unverändert bei ca. 80% zeigte.
Bogers et al. [4] führten eine Studie an 18 Patienten durch, die sich einer Prostatabiopsie unterzogen und fanden ebenfalls einen deutlichen Anstieg der Sensitivität von 35 auf 85% ohne wesentliche Änderung der Spezifität. Somit konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von Ultraschallkontrastmitteln die Sensitivität bei der Erkennung des Prostatakarzinoms signifikant erhöht. In einer Studie unserer Abteilung an 230 Patienten wurde die Wertigkeit der kontrastmittelverstärkten Farbdopplersonographie für gezielte Biopsien aus suspekt durchbluteten Arealen der Prostata aus der peripheren Zone evaluiert. Das Studienprotokoll umfasste hierbei die Entnahme von bis zu 5 gezielten Biopsien suspekt vaskularisierter Areale aus der peripheren Zone, wobei unmittelbar anschließend ein 2. Untersucher ohne Kenntnis der Farbdopplerbefunde eine systematische 10-Stanzenbiopsie durchführte. Im Rahmen dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Detektionsraten beider Verfahren annähernd gleich war. Bezogen auf die Biopsiestanzen zeigte sich jedoch ein deutlicher Vorteil für die kontrastmittelverstärkte Farbdopplersonographie bei der Detektion des Prostatakarzinoms (Abb. 4 und 5; [15]). Sedelaar et al. [27] korrelierten die Mikrogefäßdichte mit der 3D-kontrastmittelverstärkten Powerdopplersonographie und konnten nachweisen, dass die Areale mit vermehrter Durchblutung mit einer höheren Mikrogefäßdichte korrelierten. In einer Studie an unserer Abteilung haben wir ebenfalls die computerunterstützt gemessene Farbsignaldichte mit der Mikrogefäßdichte verglichen. Hierbei zeigte sich eine sehr gute Korrelation, wobei wir schlussfolgerten, dass die kontrastmittelverstärkte Farbdopplersonographie in der Lage ist, die Tumorangiogenese darzustellen (Abb. 6; [29]).
Verteilung von Ultraschallkontrastmitteln
Mehrere Studien untersuchten die Verteilung von Ultraschallkontrastmitteln in der Prostata. Hierbei zeigte sich, dass die Anreicherung des Kontrastmittels mit sog. Time-Intensitätskurven evaluiert werden kann. Goossen et al. [17] zeigten in einer Studie unter Verwendung der kontrastmittelverstärkten Powerdopplersonographie und Bestimmung von Time-Intensitätskurven eine sehr hohe Genauigkeit für die Lokalisation des Prostatakarzinoms, wenn die Zeit bis zum Maximum der Kontrastanreicherung evaluiert wurde. Hierbei konnte eine Seitenzuordnung des Karzinoms bei 78% der Patienten richtig diagnostiziert werden. In Studien an unserer Abteilung haben wir Time-Intensitätskurven unter Verwendung der B-Bild-harmonic-Sonographie sowie der Bolusapplikation des Ultraschalkontrastmittels Sonovue (Bracco, Milano, Italien) durchgeführt. Hierbei wurde ein Bolus von 4,8 ml appliziert und mit 10 ml NaCl nachgespült. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass Prostatakarzinome eine raschere Anreicherung des Kontrastmittels, eine höhere Kontrastmitteldichte sowie auch eine raschere Kontrastmittelausflutung zeigen (Abb. 7). Dies war zu normalem Prostatagewebe bzw. zu Untersuchungen bei Patienten mit BPH deutlich different.
Somit lässt sich aus diesen Studien klar nachweisen, dass das B-Bild-harmonic-Sonographieverfahren unter Ausnützung der nichtlinearen Eigenschaften der Ultraschallkontrastmittel die derzeit zukunftsträchtigsten Verfahren darstellen. Die gewonnenen harmonischen Frequenzen werden hierbei hauptsächlich von den Ultraschallkontrastmittelmikrobläschen erzeugt, wobei bei der Phaseninversions- oder Pulsinversionsmethode nur die 2. harmonische Frequenz generiert und die normale Sendefrequenz herausgefiltert wird. Zukunftsweisend können hier auch höhere harmonische oder sogar subharmonische Frequenzen verwendet werden [3, 5]. Andere Verfahren sind sog. Singlepulstechnologien, welche durch die Verwendung nur eines einzelnen Sendepulses theoretisch eine noch minimiertere Ultraschallkontrastmittelzerstörung verursachen sollen (Abb. 8). Es ist jedoch zu sagen, dass beide Verfahren derzeit eine optimale Nutzung der Ultraschallkontrastmitteleigenschaften zur Erkennung des Prostatakarzinoms liefern. Die Kombination der Reflexionen der unterschiedlichen Pulse verstärkt signifikant die Reflexion, die von den Mikrobläschen stammt.
Karzinomdetektion
Die Verwendung hoher mechanischer Indizes, das sind Techniken, die auf der Zerstörung von Mikrobläschen basieren, kann auch zur Evaluierung der Prostatavaskularisation und somit zur Prostatakarzinomdetektion eingesetzt werden. Die Zerstörung von Mikrobläschen mittels dieser Hochintensitätsechos („Flashechos“) in einem einzelnen Ultraschallschnitt resultiert in einer kompletten Zerstörung der Mikrobläschen. Dadurch kann die Anflutung des Kontrastmittels, die als „replenishment“ bezeichnet wird, bestimmt werden. Der Vorteil dieser Technik ist, dass es im Vergleich zu Time-Intensitätskurven nicht einer höheren Dosisapplikation von Kontrastmittel bedarf, da dieses replenishment nur für mehrere Sekunden untersucht werden kann. Durch die Zerstörung der Mikrobläschen mit Hochintensitätssignalen, die reich an harmonischen Frequenzen sind, kann auch eine Verbesserung der Differenzierung von Signalen, die einerseits von den Mikrobläschen und andererseits vom Gewebe stammen, erzielt werden. Weitere Technologien bestehen in einer Summierung der einzelnen Ultraschallbläschen in einem festgelegten Ultraschallschnittbild. Dadurch kann es aufgrund dieses Summationsechos zu einer besseren Visualisierung der Kontrastmittelanreicherung kommen, was als sog. „Bubble-capturing-Verfahren“ bezeichnet wird [21]. Weiter kann man durch eine Verlängerung des Intervalls zwischen 2 Ultraschallpulsen das Ausmaß der Mikrobläschenanreicherung in den Tumorgefäßen verbessert evaluieren. Dieses Verfahren wird als „intermittent imaging“ bezeichnet, und Halpern et al. [19] konnten in einer Studie zeigen, dass dieses Verfahren die Erkennung des Prostatakarzinoms signifikant verbesserte (Abb. 9).
Fazit für die Praxis
Zahlreiche kontrastmittelverstärkte Technologien sind bereits zur Anwendung gekommen oder sind in Entwicklung, um die Genauigkeit der Prostatavaskularisationsbestimmung, hierbei insbesondere der Prostatakarzinomvaskularisation, zu verbessern. Zusätzlich werden neue Ultraschallkontrastmittelgenerationen entwickelt, welche noch optimaler mit den „Harmonic-imaging-Verfahren“ interagieren. Durch Verwendung von Ultraschallkontrastmitteln konnte eindeutig gezeigt werden, dass eine Verstärkung des Farb- und Powerdopplersignals erzielt werden kann und dadurch die Detektion und Lokalisation des Prostatakarzinoms verbessert werden konnte. Dadurch ist es möglich, gezielte Biopsien durchzuführen, und es konnte gezeigt werden, dass mit einer reduzierten Biopsiezahl die gleiche Detektionsrate wie mit systematischen Biopsien mit bis zu doppelt so hohen Biopsiestanzen erreicht werden konnte [14, 15, 16]. Weiter wurde demonstriert, dass durch Verwendung von Harmonic-imaging-Verfahren die Eigenschaften der Ultraschallkontrastmittel signifikant verbessert werden können. Hier kann einerseits eine kontinuierliche Untersuchung bzw. eine Untersuchung mit verzögertem Bildaufbau, ein sog. „intermittent imaging“, verwendet werden [19]. Diese Verfahren haben ein großes Potenzial in der Erkennung der Prostatavaskularisation und der Tumorangiogenese. Es konnte nachgewiesen werden, dass die kontrastmittelverstärkte Sonographie in der Lage ist, eine sehr hohe Korrelation mit der immunhistochemisch bestimmten Mikrogefäßdichte zu erzielen und dadurch auch zukunftsweisend ist für das Tumorgrading und -staging [29]. Als Zukunftsaspekte sind spezielle „targeted“ Ultraschallkontrastmittel derzeit intensiv in Entwicklung. Diese Kontrastmittel binden selektiv am Prostatakarzinom und sollen dadurch eine exakte Trennung von Prostatakarzinom- und normalem Prostatagewebe ermöglichen.
Die kontrastmittelverstärkte Sonographie der Prostata ist noch am Anfang und es liegen nur erste klinische Ergebnisse vor. Es ist sicherlich notwendig, hier ausgedehntere klinische Studien und insbesondere Multicenterstudien durchzuführen. Das Potenzial dieser Technik erscheint jedoch sehr groß, und es scheint möglich, dadurch die Detektion und Lokalisation des Prostatakarzinoms deutlich zu verbessern.
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Frauscher, F., Pallwein, L., Klauser, A. et al. Ultraschallkontrastmittel und Prostatakarzinom. Radiologe 45, 544–551 (2005). https://doi.org/10.1007/s00117-005-1193-2
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DOI: https://doi.org/10.1007/s00117-005-1193-2