Eine wesentliche Aufgabe der Psychiatrie liegt im nichtinvasiven Identifizieren der kognitiven Defizite und der der Psychopathologie zugrunde liegenden Mechanismen auf Gen-, Zell- und Systemebene. Die funktionelle Magnetresonanztomographie erlaubt, funktionelle Aktivierungslandkarten im Gehirn während perzeptueller, kognitiver und emotionaler Prozesse nichtinvasiv räumlich und zeitlich hoch aufgelöst abbzubilden. Ihr zunehmender Einsatz in der psychopharmakologischen Evaluation könnte das künftige medizinische Handlungsspektrum besonders hinsichtlich detaillierter Rückschlüsse auf das Wirkprinzip neu entwickelter Substanzen im menschlichen Gehirn sowie dem rationaleren Einsatz therapeutischer Ressourcen entscheidend erweitern.

Gerade im Bereich der Neurowissenschaften hat sich gezeigt, dass sich über eine reine Analyse von Körperflüssigkeiten (z. B. Liquor), elektrischer bzw. magnetischer Phänomene oder postmortal erhobener Befunde weder die physiologischen noch pathologischen Funktionszustände des ZNS auf Systemebene hinreichend abbilden lassen. In diesem Zusammenhang spielen die methodischen Entwicklungen der Magnetresonanztomographie seit geraumer Zeit eine immer größere Rolle. Neben der verfeinerten morphologischen Quantifizierung über die voxelbasierte Morphometrie (VBM) ermöglichen die Weiterentwicklungen der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT), die MRT-spektroskopische Bildgebung (MRSI) sowie die Diffusionstensorbildgebung (DTI), eine nichtinvasive Untersuchung nicht nur metabolischer und mikrostruktureller Parameter, sondern—auf Systemebene—auch funktioneller Abläufe mit bisher ungeahnten Einblicken in die Konnektivität und Plastizität des menschlichen Gehirns.

Seit kurzer Zeit wird die fMRT in der Grundlagenforschung auch verstärkt zur Betrachtung regional spezifischer Hirnaktivität unter psychopharmakologischen Substanzen wie Antipsychotika eingesetzt. Dabei werden sowohl Effekte nach einmaliger Medikamentengabe als auch adaptive Prozesse unter chronischer Applikation in Tierexperimenten, bei Gesunden und bei an Schizophrenie erkrankten Patienten in unterschiedlichen Krankheitsphasen evaluiert. Die Ergebnisse erlauben Rückschlüsse auf hirnphysiologische und psychopharmakologische Prozesse, die beispielsweise im Rahmen präklinischer Wirksamkeitsstudien, Responderanalysen und der Erforschung pathogenetischer Fragestellungen schizophrener Erkrankungen relevant sein können.

Im Folgenden sollen Methodik und relevante Ergebnisse bisheriger fMRT-Studien aus der Schizophrenieforschung unter besonderer Berücksichtigung von Medikationseinflüssen zusammengefasst und um eigene Befunde erweitert werden. Darüber hinaus werden derzeitige Grenzen der Methode in ihrer klinischen Anwendung diskutiert sowie zukünftige Perspektiven des Verfahrens aufgezeigt.

fMRT und Antipsychotika

Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)

Mit der fMRT steht seit den 1990er Jahren ein Verfahren zur Verfügung, das nichtinvasiv Einblick in die Arbeitsprozesse des lebenden Gehirns ermöglicht [24]. Sie nutzt die Eigenschaften der „neurovaskulären Kopplung“ zur indirekten Analyse zentralnervöser Aktivierungszustände. Nach diesem biologischen Grundprinzip reagieren die Blut zuführenden Gefäße des zentralen Nervensystems auf eine lokale Erhöhung neuronaler Feuerungsraten mit einer reflektorischen Erweiterung. Neben der Zunahme des regionalen zerebralen Blutflusses (rCBF) ändern sich auch die Oxygenierungseigenschaften des Bluts: Der lokale O2-Partialdruck steigt mit einer Zeitverzögerung von etwa 2–5 s deutlich über das Ausmaß des tatsächlichen metabolischen Bedarfs an (Überkompensation). Der nachfolgend erhöhte intrakapillare Konzentrationsgradient bedingt eine erhöhte Sauerstoffsättigung der aktivierten Gewebeanteile. Wie schon in den 1930er Jahren gezeigt werden konnte, unterscheiden sich die magnetischen Eigenschaften des oxygenierten Hämoglobins von denen des Desoxyhämoglobins (diamagnetisch vs. paramagnetisch). Die lokale Variation der Magnetfeldhomogenität in Abhängigkeit von der Sauerstoffsättigung verschiedener Gehirnbereiche wird bei der Untersuchung im Magnetresonanztomographen als eine Art „natürliches Kontrastmittel“ genutzt. Dieser so genannte „BOLD-Kontrast“ (von „blood oxygenation level dependent“) aktivierter Areale äußert sich in Form einer lokalen Signalerhöhung in den MRT-Bildern. Unter Einsatz standardisierter Stimulationsparadigmen können so die lokalen Veränderungen neuronaler Erregungszustände indirekt erfasst und nach statistischer Analyse in Form von Aktivierungslandkarten dargestellt werden. Die räumliche Auflösung der funktionellen Magnetresonanztomographie liegt in Abhängigkeit von der Messsequenz bei etwa 1,5 mm×1,5 mm×3 mm. Die zeitliche Auflösung ist physiologisch durch das komplexe räumlich-zeitliche Dispersionsmuster (so genannter „hämodynamischer Filter“) des Gefäßbetts auf etwa 200 ms limitiert.

Trotz intensiver Grundlagenforschung [20] sind die exakten Zusammenhänge zwischen neuronaler Aktivität, erhöhtem rCBF, rCBV, pO2, pCO2 und den Signalveränderungen in der fMRT noch nicht vollständig geklärt. Das BOLD-Signal ist aufgrund der Komplexität der Interaktion auch nicht ganz mit den PET-Ergebnissen vergleichbar, möglicherweise werden zusätzliche physiologische Abläufe abgebildet.

Neuere Studien an Primaten mit simultaner Ableitung der Elektrophysiologie und des BOLD-Signals bestätigen einen direkten Zusammenhang zwischen dem Anstieg von Letzterem und der neuronalen Aktivität [20, 21, 22]. Der Zeitverlauf der hämodynamischen Antwortfunktion entspricht grob dem durch einen Tiefpass gefilterten Neuronensignal. Der oft auftretende „undershoot“ beim Abklingen des BOLD-Signals wird auf eine Inhibition des neuronalen Signals zurückgeführt. In diese Richtung weisen auch die jüngeren Arbeiten über negative BOLD-Signale [29], welche die bisherige Erklärung durch den so genannten „blood stealing“-Effekt als alleinige Ursache in Frage stellen und eher für relevante direkte neuronale Inhibitionseffekte sprechen. Eine weitere Erklärungsmöglichkeit wäre eine Kontrolle der die Arteriolen umgebenden glatten Muskulatur durch Neurotransmitter im Sinne einer kontrollierten Blutverteilung („active blood redistribution“). Die beiden letztgenannten Aspekte haben gerade für psychiatrische und psychopharmakologische Fragestellungen hohe Relevanz.

Tierexperimentelle Befunde

Im Tierexperiment hat die fMRT-Methode bei Feldstärke über 4 T schon lange ihre hohe Sensitivität und Validität demonstrieren können: Die mechanische Stimulation eines einzelnen Schnurrbarthaars einer Ratte führt zur spezifischen Kortexaktivierung, die sich valide mit BOLD-fMRT lokalisieren lässt [33]. Auch die elektrophysiologisch charakterisierte Area 18 (V2) des visuellen Systems kann bei entsprechender Stimulation exakt im Katzenmodell reproduziert werden [16].

Im Rahmen der Evaluation pharmakologischer Effekte wurden insbesondere die Wirkungen von Dopaminagonisten und -antagonisten auf die neuronale Aktivität untersucht (Tabelle 1). Erste Studien belegten dabei den Nutzen der Methode als indirekten Indikator der dopaminergen Neurotransmission durch Validierung mit anderen funktionellen Verfahren wie PET und Mikrodialyse [12]. In Untersuchungen zur Wirkung des Dopamin-D1/D2-Agonisten Apomorphin bzw. des Dopamintransporterantagonisten CFT konnten mit Hilfe der fMRT dopaminerge Effekte im nigrostriatalen, mesolimbischen und mesokortikalen System bei wachen und anästhesierten Rhesusaffen bzw. bei Ratten [12, 34] nachgewiesen werden, wobei sich die neuronale Antwort unter Anästhesie deutlich verringerte. Ebenso wie vorausgegangene Studien zur visuellen Stimulation verdeutlichen diese Ergebnisse somit auch die Notwendigkeit differenzierter Anästhesieprotokolle sowie geeigneter Analysemethoden zur Kontrolle von Bewegungsartefakten bei der Untersuchung pharmakologischer Fragestellungen im fMRT-Tiermodell.

Tabelle 1 fMRT-Befunde zur pharmakologischen Modulation des dopaminergen Systems
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Auch der tierexperimentelle Einsatz von Dopaminantagonisten mit fMRT lieferte bereits nützliche Hinweise zur Wirksamkeit pharmakologischer Substanzen und deren potenzieller Nebenwirkungen. Neben dem anatomischen Wirkungsort wurde dabei v. a. der zeitliche Wirkungsverlauf des zu prüfenden Pharmakons beleuchtet. Unter chronischer Haloperidolapplikation konnten beispielsweise längerfristige Aktivitätsveränderungen in den Basalganglien, dem Thalamus, den Amygdalae und frontalen kortikalen Arealen im Vergleich zur Akutwirkung im Rattenhirn beobachtet werden. Dieser Befund spiegelt möglicherweise die zeitverzögerten Behandlungseffekte bei an Psychose erkrankten Menschen wider [14]. fMRT-Studien zur Akutwirkung atypischer Substanzen wie Sulpirid dokumentierten darüber hinaus einen Aktivitätsanstieg im Frontalkortex, was sich über die Blockierung präsynaptischer D2-Rezeptoren erklären lässt. Solche Ergebnisse liefern somit einen weiteren Beitrag für das Verständnis des klinischen Nutzens dieses atypischen Dopaminantagonisten in der Behandlung der schizophrenen Negativsymptomatik und der Depression. Im Zusammenhang mit beiden Krankheitsbildern wurden wiederholt verminderte Frontalhirnaktivitäten beschrieben („Hypofrontalität“), deren Restaurierung ein therapeutisches Ziel darstellt.

Zusammenfassend stehen diese tierexperimentellen fMRT-Befunde in Einklang mit der bekannten Wirkungsentfaltung von Dopaminagonisten und traditionellen Neuroleptika im dopaminergen System. Darüber hinaus spiegeln sie—wenn auch indirekt—eine mit anderen Methoden belegte günstige Wirkung von atypischen Antipsychotika auf die Funktion des präfrontalen Kortex wider.

Wirkungen von Antipsychotika auf das menschliche Gehirn

Akute Effekte

Dank der Nichtinvasivität der fMRT-Methode gelingt es zunehmend, auch Probanden für psychopharmakologische Forschungsvorhaben zu gewinnen. Gerade Untersuchungen an Gesunden ermöglichen das differenzierte Studium psychotroper Substanzwirkungen auf neuronale Funktionslandkarten beim Menschen. Das dopaminerge System ist dabei auch in der bildgebenden Forschung am Menschen das am meisten untersuchte Neurotransmittersystem. Studien zur Akutwirkung am Gesunden verdeutlichen die Sensitivität der Hirnprozesse bereits für die Einmalgabe einer auf Dopamin wirkenden Substanz und unterstreichen die Notwendigkeit von Studien an medikamentenfreien Patientengruppen z. B. im Rahmen pathogenetischer Fragestellungen.

In einer plazebokontrollierten fMRT-Studie konnte beispielsweise der akut stimulierende Effekt des Dopaminagonisten Metamphetamin bzw. der inhibierende Effekt des Benzodiazepins Diazepam auf das BOLD-Signal bei gesunden Probanden nachgewiesen werden [17]. Dabei zeigte sich nach Metamphetamininjektion sowohl eine umschriebene Aktivierung in subkortikalen und frontotemporalen Regionen als auch im Zerebellum, wie es bereits am Rattenmodell beobachtet werden konnte [12]. Diazepam führte dagegen, passend zu seinem inhibitorisch-GABAergen Effekt, zu einer globalen kortikalen Aktivierungsabnahme. Darüber hinaus dokumentierte die Studie einen sichtbaren, wenn auch nicht signifikanten Plazeboeffekt, der sich in einer leichten Aktivierungszunahme äußerte und von den Autoren auf die durch das experimentelle Setting ausgelöste Erwartungshaltung zurückgeführt wurde [17]. Die Bedeutung des Plazeboeffekts auf Hirnfunktion ist zwischenzeitlich auch im Zusammenhang von Schmerzverarbeitung und Angstreduktion mittels fMRT belegt [32]. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Notwendigkeit entsprechender Kontrollbedingungen bei fMRT-Studien am Menschen.

In der Erforschung antidopaminerg wirkender Substanzen kommt den Neuroleptika aufgrund ihrer Verbreitung im klinischen Alltag ein besonderer Stellenwert zu. Die Evaluation hirnphysiologischer Prozesse infolge akuter neuroleptischer Medikation mit Hilfe bildgebender Verfahren eröffnet einen wesentlichen Zugang zum Verständnis pathogenetischer und prognostischer Faktoren psychotischer Symptome. In einer PET-Untersuchung an gesunden männlichen Probanden wurde nach akuter Haloperidolgabe ein signifikant geringerer Glukoseumsatz in Neokortex, limbischem System, Thalamus und Basalganglien beobachtet [2]. In einer eigenen fMRT-Studie [5] wurden 6 gesunde Männer vor, 1 und 24 h nach i. v. Gabe von 5 mg Haloperidol (pro 70 kg KG) mit einem robusten visuo-akustischen Stimulationsparadigma [10] und mit einer motorischen Aufgabe (sequenzielle Fingeroppositionsaufgabe) untersucht. Wir beobachteten akute BOLD-Veränderungen bei der visuo-akustischen Stimulation im mittleren okzipitalen Gyrus sowie dem lingualen Gyrus bzw. eine akute Reduktion der Aktivierung in primären und höheren sensomotorischen Kortizes bei der Motorikaufgabe ohne messbare Performanceeffekte. Nach 24 h trat jeweils Restaurierung ein. Die Befunde unterstreichen die Notwendigkeit, mögliche Interaktionen durch akute Medikation bei klinischen Studien zu kontrollieren.

Längerfristige Behandlungseffekte

In letzter Zeit werden vermehrt auch fMRT-Studien zur Untersuchung längerfristiger adaptiver Effekte antipsychotischer Medikamente auf funktionelle Netzwerke durchgeführt [11] (Tabelle 1). Dabei fokussieren die Studien häufig auf die differenziellen Wirkungs- und Nebenwirkungsmechanismen unterschiedlicher Neuroleptika.

In einer eigenen Untersuchungsreihe wurde beispielsweise im Blockdesign die Aktivitätslandkarte bei einer sequenziellen Fingeroppositionsaufgabe bei neuroleptikanaiven Ersterkrankten sowie stabil atypisch- bzw. typisch neuroleptisch medizierten schizophrenen Patienten und Kontrollprobanden untersucht [7, 8]. Im Gegensatz zum katatonen schizophrenen Subtyp [23] zeigten die erstmals erkrankten paranoiden Patienten keine Aktivierungsänderung in den sensomotorischen Kortizes und im supplementmotorischen Areal (SMA) im Vergleich zu Kontrollen. Längerfristige Neuroleptikagaben scheinen dieses motorische Aktivierungsmuster zu modifizieren. So konnte im Querschnitt in einer mit „traditionellen“ Neuroleptika (Haloperidol, Fluphenazin) behandelten Patientengruppe in Übereinstimmung mit oben genannter Probandenmessung eine signifikante Aktivierungsminderung der beschriebenen motorischen Areale im Vergleich zu Gesunden nachgewiesen werden. Das BOLD-Signal der Patienten unter atypischen Antipsychotika (Clozapin) war dagegen nur im SMA reduziert. Hinweise für messbare Performanceunterschiede als Erklärungsfaktoren der obigen Befunde fanden sich nicht. Das unterschiedliche Rezeptorprofil und die unterschiedliche Affinität der eingesetzten Dopaminantagonisten und ihr verstärkender Einfluss auf die Filterfunktion des Thalamus könnten die beobachtete Modulation kortikaler Aktivierungsmuster jedoch gut erklären.

Diese Untersuchungsbefunde waren allerdings durch das Querschnittdesign und die heterogene Medikamentenanamnese mit traditioneller Vorbehandlung der atypischen Behandlungsgruppe in ihrer Aussagekraft stark reduziert. Wir untersuchten deshalb longitudinal mit diesem sehr robusten motorischen Paradigma sowohl neuroleptikanaive Patienten unter Monotherapie mit dem atypischen Präparat Olanzapin (n=8) sowie vorher unbehandelte Patienten unter Monotherapie mit dem selektiven D2/D3-Antagonisten Amisulprid (n=9) und verglichen die Kollektive mit gesunden Kontrollen. Hierbei bestätigte sich die Robustheit des Paradigmas: Es ließ sich keine signifikante Reduktion in der BOLD-Antwort longitudinal bei den Gesunden feststellen. Gleiches galt für die atypisch behandelten Patienten sowohl unter Olanzapin als auch unter Amisulprid (Abb. 1). Unsere Befunde stehen in gutem Einklang mit aktuellen Daten, die unter 8-wöchiger Olanzapinbehandlung ebenfalls keine Aktivitätsminderung fanden, [3]. Insgesamt sprechen die Befunde in Übereinstimmung mit der klinischen Erfahrung und dem Wirkprofil dafür, dass im Gegensatz zu Haloperidol weder Olanzapin noch Amisulprid einen ungünstigen Effekt auf das kortikale motorische Netzwerk bei an Schizophrenie Erkrankten zu haben scheinen. Gleichzeitig wird deutlich, dass eine relevante Aussagekraft über den Einfluss von Medikamenten auf funktionelle Landkarten in prospektiven Studien, evtl. im Cross-over-Design, mit robusten Paradigmen zu erreichen ist.

Abb. 1
figure 1

Vergleich von gesunden Kontrollen und Patienten mit Schizophrenie (n=9) unter Amisulpridmedikation (im Durchschnitt 400 mg) bei motorischer Fingeroppositionsaufgabe, Gabe von Amisulprid beeinflusst Aktivierungsmuster in primären und höheren sensomotorischen Kortizes, bei sequenzieller Fingeropposition nicht messbar

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Ähnliche Fragestellungen wurden auch durch Einsatz einer kognitiven Aufgabe geprüft, wo sich sogar eine Normalisierung zuvor gestörter präfronto-parietaler Aktivierungsmuster nach Umstellung einer Gruppe typisch medizierter chronisch schizophrener Patienten auf das atypische Antipsychotikum Risperidon zeigte [15]. Im intraindividuellen Vergleich konnte insbesondere eine verstärkte Aktivierung im präfrontalen Kortex sowie dem posterioren Parietallappen bei der Bearbeitung einer verbalen Arbeitsgedächtnisaufgabe nachgewiesen werden. Dieses Ergebnis steht in Einklang mit früheren Befunden, indem es die kritische Bedeutsamkeit des präfrontalen Kortex für die Vermittlung von Arbeitsgedächtnisleistungen und damit für die neuropsychologischen Defizite schizophrener Patienten unterstreicht. Außerdem verdeutlicht es den differenziellen Effekt des traditionellen Neuroleptikums Haloperidol verglichen mit atypischen Antipsychotika auf die Frontalhirnfunktion. Vergleichbare Ergebnisse wurden von unterschiedlichen Arbeitsgruppen zwischenzeitlich auch für Olanzapin, Clozapin und Quetiapin im Vergleich zu Haloperidol bei unterschiedlichen fMRT-Paradigmen berichtet. Übereinstimmend damit erbrachte auch eine eigene Querschnittuntersuchung an medizierten chronisch schizophrenen Patienten eine stärkere Beteiligung präfrontaler und posteroparietaler Hirnareale bei der Integrationsleistung einfacher visuo-akustischer Informationen in der Atypikagruppe im Vergleich zu der typisch neuroleptisch medizierten Patientengruppe [8]. Diesen Befund konnten wir im Sinne eines normalisierenden Effekts im vorher gestörten frontoparietalen Netzwerk [10] im Anschluss in einer prospektiven Untersuchung an 8 neuroleptikanaiven Patienten unter Monotherapie mit Olanzapin (mittlerer BPRS vor Behandlung: 50, nach mindestens 12-monatiger Behandlung mit durchschnittlicher Dosis 11,5 mg, BPRS: 22, WCST: 4,8 Kategorien, 17±16 Perseverationsfehler, CPT: 6±5 Fehler) replizieren (Abb. 2).

Abb. 2
figure 2

Passive visuo-akustische Stimulation: a neuroleptikanaive Patienten mit Erstmanifestation einer Schizophrenie (paranoider Subtyp), b gleiche Patienten mehr als 12 Monate später unter stabil eingestellter Monotherapie mit Olanzapin, c Vergleich zwischen unbehandelten Patienten und gesunden Kontrollen, d Vergleich zwischen Patienten unter Olanzapin und unbehandelt, Befund spricht für restaurierenden Effekt von Olanzapin auf frontoparietale Hirnfunktionen

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Aufbauend auf dem Modell der „kognitiven Dysmetrie“ der Schizophrenie [1], das eine Dysfunktion im zerebellär-thalamisch-präfrontalen Regelkreis postuliert, untersuchten Stephan et al. [30] auch den Effekt antipsychotischer Medikation auf die zerebelläre funktionelle Konnektivität bei schizophrenen Patienten vor und nach 3-wöchiger Behandlung mit Olanzapin. Dabei zeigte sich eine normalisierende Wirkung des atypischen Antipsychotikums auf die zerebelläre funktionelle Konnektivität. Auch eine Untersuchung des Einflusses der schizophrenen Erkrankung und ihrer medikamentösen Behandlung auf die effektive Konnektivität im Rahmen einer Arbeitsspeicheraufgabe (so genannte „2-back“) unterstrich den Nutzen der fMRT-Methode in der Abbildung differenzieller psychopharmakologischer Effekte [27]. Besonders interessant ist jedoch der neue Ansatz, fMRT mit Genotypisierung und Modulation durch Antipsychotika zu kombinieren, um die Varianz in den Ergebnissen zu reduzieren. Dabei zeigte sich beispielsweise, dass an Schizophrenie Erkrankte sowohl klinisch als auch funktionell den größten funktionellen und neuronalen Profit durch Olanzapinbehandlung im Hinblick auf Arbeitsspeicherfunktionen hatten, wenn sie Met/Met-Allel-Träger des COMT-Gens waren [4].

Trotz dieser interessanten Befunde auf Systemebene ist die Frage, wie atypische Antipsychotika auf Zellebene wirken, immer noch nicht vollständig geklärt: In diesem Zusammenhang wird die Hypothese der schnellen Dissoziation zur Erklärung atypischer Wirkungen diskutiert. Eine schnellere Dissoziation atypischer im Vergleich zu typischen Neuroleptika erlaube danach intrinsischen dopaminergen Signalen trotz des Vorhandenseins des D2-Rezeptor-Antagonisten noch wirksam zu werden, was sich günstig auf die Funktion auswirke. Eine andere mögliche Erklärung für die atypische Wirkung liegt in einer regionalen Spezifität des Antagonismus. Atypische Neuroleptika zeigen extrastriatal beispielsweise eine besonders hohe Affinität zu D2/D3-Rezeptoren im Temporallappen bzw. weisen ein ausgeglicheneres Verhältnis der Blockade von D1- und D2-Rezeptoren im Frontalhirn auf. Ein neues atypisches Profil wird auch dem Antipsychotikum Aripiprazol, das in vitro sowohl dopaminantagonistische als auch intrinsische dopaminagonistische Wirkungen (partieller Dopaminagonismus) hat, zugesprochen. Dies soll dazu führen, dass einerseits ein zu hoher Dopamintonus (z. B. mesolimbisch) abgeschwächt, ein zu niedriger Dopamintonus (z. B. mesokortikal) eher ausgeglichen wird, weshalb diese neu zugelassene Substanz auch als „Dopaminstabilisator“ bezeichnet wird.

Grenzen und zukünftige Möglichkeiten

Durch Eingrenzung des Suchbereichs erlauben die bildgebenden Verfahren eine erste grobe Annäherung zum Verständnis biologischer Abläufe unter psychopharmakologischer Intervention. Von Befürwortern der Methoden wird dabei eingebracht, dass damit absehbar in der präklinischen Phase neue Substanzen einer „klinischen“ Prüfung unterzogen werden können und sich somit frühzeitig Rückschlüsse auf pharmakodynamische Eigenschaften, Nebenwirkungsprofile oder charakteristische Respondermerkmale ziehen lassen [19]. In diesem Zusammenhang sei jedoch daran erinnert, dass die fMRT auch heute noch eine sehr junge Bildgebungsmethode darstellt. Sie befindet sich in der Phase der Methodenweiterentwicklung, in der Grenzen und Möglichkeiten ständig weiter ausgelotet werden müssen. In dieser Phase sind die Befürworter leicht dazu geneigt, die Bedeutung der Methode für den klinischen Alltag zu überschätzen, wohingegen die Kritiker sie eher unterschätzen. Vergleichbares galt vor Jahren für die Computertomographie, die Ultraschalltechniken oder die PET. Fallstricke der neuen Methodik betreffen dabei nicht nur das Kontrollieren von Bewegungsartefakten oder von psychologischen Interferenzvariablen, sondern auch die exakte Designspezifikation, die standardisierte Datenanalyse und die technischen Grenzen der Hardware.

Aus unserer Einschätzung kann heute als sicher gelten, dass insbesondere mit fMRT in Verbindung mit einer differenzierten klinischen sowie neuropsychologischen Befundung ein wesentlicher Beitrag für die Identifizierung relevanter funktioneller Netzwerke und deren Modulation durch Psychopharmaka geleistet werden kann. In Kombination mit weiteren Verfahren wie z. B. MRT-Spektroskopie, Positronenemissionstomographie oder Magnetenzephalographie ergeben sich damit neue Möglichkeiten zum nichtinvasiven endophänotypischen Charakterisieren von Individuen. Offen bleiben dabei jedoch die (epi)genetischen, molekularen und zellulären Mechanismen, die der Wirksamkeit und dem Risiko für Nebenwirkungen psychopharmakologischer Intervention zugrunde liegen und prognostischen Wert haben. Größeren Erfolg zur Lösung dieses Problems im Vergleich zum alleinigen Einsatz von MRT-Methoden verspricht nach unserer Einschätzung nur ein multimodaler Untersuchungsansatz, der sich neben der oben beschriebenen endophänotypischen Charakterisierung zusätzlich um das Identifizieren von spezifischen genetischen Variationen (so genannter „single nucleotide polymorphism“, SNP) einschließlich deren Modulation durch Umweltfaktoren bemüht. Erste Ansätze hierzu bestehen [4, 13].

Außerdem ist es notwendig, Hypothesen, die sich aus humanen Befunden mit Psychopharmaka ableiten lassen, über Tierexperimente auf ihre Validität zu überprüfen. Damit wird die Hoffnung genährt, dass sich auch in der Psychiatrie absehbar weitere Möglichkeiten ergeben, pathogenetische Aspekte zu untersuchen und einen Beitrag zur Ätiologie seelischer Erkrankungen zu leisten, um daraus für den einzelnen Betroffenen ein besser konfiguriertes Therapiekonzept zu entwickeln.

Fazit für die Praxis

Alle dargestellten Befunde aus der funktionellen Bildgebung sprechen dafür, dass so genannte atypische Antipsychotika im Vergleich zu traditionellen Neuroleptika längerfristig weniger die normale Hirnfunktion stören bzw. einen größeren Beitrag zur Teilrestaurierung bzw. partiellen Normalisierung funktioneller Störungen leisten können, auch wenn die Effektstärke in Übereinstimmung mit Daten zu neuropsychologischen Defiziten gering ist. Die Befunde aus der fMRT passen gut zu Ergebnissen aus der metabolischen und strukturellen Bildgebung, die ebenfalls einen vergleichbaren differenziellen Effekt zwischen Neuroleptika und atypischen Antipsychotika zeigen [9, 28]. Trotz einer Reihe von offenen Fragen im Hinblick auf den genauen Wirkmechanismus der Atypika auf neuronaler Ebene kann heute außerdem konstatiert werden, dass atypische Antipsychotika im Hinblick auf ihre Wirksamkeit den traditionellen Neuroleptika vergleichbar sind, jedoch ein günstigeres—wenn auch noch nicht befriedigendes—Nebenwirkungsprofil, aufweisen, und sich günstiger auf die subjektive Lebensqualität der Patienten auswirken.