For as long as I can remember I was frighteningly, although often wonderfully, beholden to moods. Intensely emotional as a child, mercurial as a young girl, first severely depressed as an adolescent and then unrelentingly caught up in the cycles of manic-depressive illness by the time I began my professional life I became, both by necessity and intellectual inclination, a student of moods. Dr. Kay Redfield Jamison, in: „An unquiet mind“

Was Dr. Jamison in ihrem Buch beschreibt ist typisch für den Beginn bipolarer Störungen mit Stimmungsschwankungen und Depressionen in der Adoleszenz und dem frühen Erwachsenenalter. Häufig, so auch bei ihr, werden Betroffene und Ärzte längere Zeit unsicher sein, ob sich hier eine Erkrankung entwickelt und wenn ja, welche. Erhebungen zeigen, dass es im Mittel 9 Jahre dauert, bis die Diagnose bipolare Störung korrekt gestellt und somit der Grundstein für eine adäquate Behandlung gelegt wird [1, 37]. Da die Erkrankung in der Regel rezidivierend und häufig auch chronisch verläuft, geht sie über die vielen Krankheitsjahre mit erheblichen individuellen und sozioökonomischen Konsequenzen einher und in etwa 15% der Fälle steht ein Suizid am Ende des kurzen Lebens. All dies sind Gründe, das Potenzial einer frühestmöglichen Identifizierung von bereits Erkrankten und von Hochrisikopersonen für die Entwicklung bipolarer Störungen zu untersuchen. Ziele einer frühen Intervention sind die Reduktion bestehender Symptome, die Verbesserung oder Stabilisierung des funktionellen Niveaus, die Verhinderung oder Verzögerung der Erstmanifestation, die Minimierung des Erkrankungsschweregrades, die Verkürzung unbehandelter Krankheitsphasen sowie die positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufs [4, 10, 27, 16].

Während Früherkennungsmaßnahmen bei vergleichbar folgenreichen somatischen Erkrankungen heute ubiquitär und im Versorgungsalltag angekommen sind, gibt es bei den psychiatrischen Erkrankungen bislang nur wenige Initiativen, welche vor allem im Rahmen von Forschungsprojekten umgesetzt werden. Modellcharakter haben dabei die seit Mitte der 1990er Jahre auch in Deutschland gegründeten Früherkennungszentren für Psychosen (http://www.fetz.org), welche ihren Fokus auf der frühzeitigen Erkennung und Behandlung von Vorstufen schizophrener Erkrankungen haben. Hierbei wurde gezeigt, dass nach Entwicklung und Einsatz valider Untersuchungsskalen Hochrisiko- bzw. „Prodromal“-Kriterien definiert werden können [14] und dass 20–30% dieser Hochrisikopatienten innerhalb von 1 bis 3 Jahren in das Vollbild einer Psychose übergehen [25]. Des Weiteren konnte belegt werden, dass eine frühe Intervention mit psychotherapeutischen und/oder psychopharmakologischen Methoden die Symptomatik im Prodrom, also der dynamischen Periode zwischen einer eher stabilen prämorbiden Phase und der Erstmanifestation, vermindern und das Auftreten des Vollbildes einer Psychose zeitlich aufschieben konnte [34, 41]. Dies scheint auf den ersten Blick wenig spektakulär, kann im Einzelfall für den Betroffenen jedoch sehr viel bedeuten, wenn z. B. ein Schulabschluss oder die erfolgreiche Beendigung einer Ausbildung dadurch (noch) erreicht werden können. Ob die Entwicklung zum Vollbild der Erkrankung verhindert werden kann, ist letztlich noch nicht abschließend geklärt, auch aufgrund (zu) kleiner Fallzahlen und (zu) kurzer Laufzeiten. Um dies weiter zu untersuchen, werden aktuell große multizentrische Studien (wie bspw. PREVENT, [6]) durchgeführt.

In den letzten Jahren wurde der Fokus über die Psychosefrüherkennung im engeren Sinne hinaus auf die Erkennung von Frühphasen in der Entwicklung bipolarer Störungen erweitert. Drei Überlegungen lassen vermuten, dass sich die Früherkennung bipolarer Störungen komplexer gestaltet:

  • Lange Zeit ging man davon aus, dass die Erkrankung mit einer sehr plötzlich einsetzenden manischen Phase beginnt und damit wenig Chance besteht, Personen mit Risiko lange genug vor Einsetzen der Manie zu identifizieren. Einige retrospektive Studien lieferten bereits vor mehreren Jahren Hinweise auf mögliche Prodromalsymptome (s. unten), jedoch wurden diese bis heute nur in Ansätzen systematisch untersucht. Jedoch bleibt die Schwierigkeit, bipolare Prodromalsymptome auch vor einer depressiven ersten Phase (womit die bipolare Störung am häufigsten beginnt) genauer zu bestimmen und zu erkennen.

  • Anders als bei den Psychosen, bei denen ein eher lineares Fortschreiten unterschwelliger Positivsymptomatik Fokus der Früherkennung ist, müssen bei den bipolaren Störungen mehrere Symptome verschiedener Qualitäten und Dimensionen (z. B. Schlaf, Stimmung, Antrieb; s. auch nachstehend unter Risikokonstellationen) gleichzeitig beobachtet werden, die sich im Übergang von Vorstufen der Erkrankung zur Manifestation teils episodisch verändern. Zusätzlich können bei der Entwicklung der bipolaren Störung mehrere Symptome sogar in Anteilen überschwellig auftreten, ohne dass ein Übergang zu einem bipolaren „Psychoseäquivalent“ vorliegt, für das ein einziges syndromales positives psychotisches Symptom ausreicht. Demgegenüber ist bei der Manieentwicklung selbst das Vorliegen mehrerer überschwelliger Symptome bei unzureichender Anzahl oder Dauer noch immer als „prodromal“ zu werten.

  • Größere Schwankungen z. B. der Stimmungslage und des Antriebs sind in der Allgemeinbevölkerung weit verbreitet. Daher ist die Abgrenzung zu Vorstufen von bipolaren Störungen allein auf phänomenologischer Ebene erschwert, und eine zeitige, zusätzliche Untersuchung von potenziellen Biomarkern (wie z. B. von endokrinen Markern und solchen, die mit Veränderungen der zirkadianen Rhythmik assoziiert sind) sogar noch bedeutsamer als beim psychotischen Prodrom.

Zur Förderung von Kooperationen in diesem neuen Forschungsfeld wurde 2008 das Netzwerk „Network for Early Recognition and Intervention in Bipolar Disorders“ (NERIBID) mit Wissenschaftlern aus Dresden (Michael Bauer, Andrea Pfennig, Karolina Leopold), Bochum (Georg Juckel, Seza Özgürdal), Hamburg (Martin Lambert), Köln (Andreas Bechdolf), Hamm (Martin Holtmann), Lausanne (Phillippe Conus), New York (Christoph Correll) und Würzburg (Andreas Reif) gegründet. Synergien sollen gestärkt und für die Erarbeitung gemeinsamer wissenschaftlicher und klinischer Standards sowie die Planung und Durchführung gemeinsamer Studienprojekte genutzt werden. Erste gemeinsame Schwerpunkte waren die Aufarbeitung des aktuellen Forschungsstands, die Durchführung einer retrospektiven Erhebung bei Patienten mit bipolarer Störung einschließlich deren Angehörigen zu Prodromalsymptomen und zugrunde liegenden bzw. begleitenden Persönlichkeitsmerkmalen, die gemeinsame (Weiter)entwicklung von Früherkennungsinstrumenten sowie die Planung und Umsetzung einer ersten klinischen Studie zu Möglichkeiten der Frühintervention.

Zum aktuellen Forschungsstand der Früherkennung bipolarer Störungen

In einer Reihe retrospektiver Studien wurden Patienten mit bipolaren Störungen (und teilweise deren Angehörige) befragt, wann welche Symptome früh aufgetreten sind, die mit der späteren Diagnose in Verbindung gesehen wurden. Dabei sind u. a. die Studien von Lish et al. [33], Hirschfeld et al. [29] (die Studienpopulationen von Lish et al. 1994 und Hirschfeld et al. 2003 überlappen sich teilweise), Egeland et al. [20], Fergus et al. [23], Berk et al. [10], Correll et al. [16], Rucklidge et al. [40] und Özgürdal et al. [36] zu erwähnen. Die Ergebnisse zeigen, dass in einer Vielzahl, wenn nicht der Mehrzahl, der Fälle dem manischen Vollbild eine Prodromalphase vorausgeht, die sich aus affektiven und kognitiven Symptomen sowie Verhaltensauffälligkeiten zusammensetzt. Diese Symptomkomplexe können dabei aus attenuierten oder subsyndromalen Manifestationen der späteren bipolaren Störung bestehen und/oder aus Krankheitszeichen, die nicht mit den derzeitig verwendeten diagnostischen Kriterien überlappen. Beschriebene Symptome gliedern sich in

  1. 1.

    unspezifische Allgemeinsymptomatik, subjektive Beeinträchtigung und Funktionsverlust,

  2. 2.

    subsyndromale oder syndromale depressive Verläufe und

  3. 3.

    subsyndromale (hypo-)manische Erscheinungsbilder mit entweder einer zu geringen diagnostischen Symptomanzahl, Symptomschwere und/oder einer zu kurzen Symptomdauer (s. auch Tab. 1).

Limitationen der retrospektiven Untersuchung ergeben sich u. a. durch die Tatsache, dass die vorliegende Erkrankung bei Betroffenen und Angehörigen die Attribuierung von fraglichen Symptomen vor Einsetzen der bipolaren Störung verändern kann. Aber auch die lange Zeitspanne zwischen Auftreten und Erfassung früher Symptomatik verschlechtert die Qualität und Validität der erhobenen Daten.

Tab. 1 Übersicht über in aktuellen Modellen abgebildeten möglichen Risikofaktoren für die Entwicklung bipolarer Störungen
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Demgegenüber bieten prospektive Studien eine verlässlichere, jedoch ressourcenintensivere Alternative, frühe Symptomatik zu untersuchen, die dem Vollbild der bipolaren Störung vorangeht. Diese werden an gesunden Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit oder ohne (bekannte) Risikofaktoren (wie bspw. Familienangehörige mit bipolarer Störung, bereits selbst erlebte depressive Episode, subklinische manische Symptomatik oder das Vorliegen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung [ADHS] in der Anamnese) durchgeführt. Wichtige Studien sind hierzu u. a. Akiskal et al. 1985 [1, 29], Akiskal et al. 1995 [2], Angst et al. 2003 [3], Egeland et al. 2003 [21] und Shaw et al. 2005 [43], Reichart et al. 2005 [38] und Hillegers et al. 2005 [28], Kochman et al. 2005 [31], Duffy et al. 2007 [18] und Duffy et al. 2010 [19] sowie Beesdo et al. 2009 [8] und Tijssen 2010 [44].

Die Ergebnisse von prospektiven Studien mit Risikopersonen lieferten interessante Ergebnisse (s. auch Tab. 1). Beispielsweise ergab die prospektive Untersuchung von Kindern mit einem an einer bipolaren Störung erkrankten Elternteil, dass häufig unspezifische Ängstlichkeit oder eine Angststörung sowie bei einem kleineren Teil Schlafstörungen dem Auftreten affektiver Symptome und der späteren Manifestation einer bipolaren Störung vorausgingen [18, 19]. Die Ergebnisse sind wahrscheinlich jedoch nur für den Teil der Patienten gültig, der diese speziellen Risikofaktoren trägt (was bei der familiären Belastung bspw. nur ca. 10% der an einer bipolaren Störung erkrankten Patienten ausmacht). Die wenigen prospektiven Studien mit Stichproben Jugendlicher und junger Erwachsener aus der Allgemeinbevölkerung hatten ein breites Untersuchungsspektrum und konnten daher für die einzelne psychiatrische Erkrankung nicht detailreich genug erheben, welche möglichen Frühsymptome wann und wie schwer bestanden. Zukünftig könnte es sich lohnen, relevante Veränderungen zu definieren und diese als Indikatoren mitzuerheben. Allerdings ist die Übergangsrate zur bipolaren Störung bei unselektierten Kohorten selbst bei langer Untersuchungsdauer gering, weshalb ressourcenintensive, prospektive Studien sich eher auf eine Population mit bestehenden Risikofaktoren fokussieren sollten.

Die Ergebnisse der retro- und prospektiven Studien gingen in die Entwicklung von Modellen und Früherkennungsinstrumenten für bipolare Störungen ein (s. folgender Absatz). Eine ausführlichere Darstellung der Evidenz aus den genannten retro- und prospektiven Studien findet sich bei Leopold et al. [32], eine detaillierte Übersicht zu prospektiven Studien an Populationen mit einzelnen potenziellen Risikofaktoren wie bspw. Schlafstörungen bei Ritter et al. [39].

Modelle für Risikokonstellationen für die Entwicklung bipolarer Störungen

In Zusammenschau der Ergebnisse der oben genannten Studien und der klinischen Erfahrung der im Netzwerk aktiven Wissenschaftler entstanden Modelle zu Risikokonstellationen für die Entwicklung bipolarer Störungen:

In den Arbeiten von Correll et al. [15, 16] werden vor allem Charakteristika des Manieprodroms beschrieben, die mittels der dafür entwickelten Bipolar Prodrome Symptom Scale-Retrospective (BPSS-R) erhoben werden. Dieses entwickelt sich im Mittel über 18 Monate, häufig anfangs langsam und eher stufenförmig und spät dann mit relativ plötzlicher Dynamik. Hauptsächlich werden unspezifische Symptome (wie Leistungsabfall, Stimmungsschwankungen, Wutausbrüche, sozialer Rückzug und oppositionelles Verhalten), unterschwellige manische Symptome (wie Gereiztheit/Wut, Gedankenrasen, vermehrte Energie/zielgerichtete Aktivität), unterschwellige depressive Symptome (wie niedergedrückte Stimmung und Anhedonie) und unterschwellige gemischte Symptome (wie Ablenkbarkeit und psychomotorische Agitiertheit) berichtet. Attenuierte psychotische Symptome traten häufig erst unmittelbar vor Manifestation einer (psychotischen) Manie auf ([15], s. auch [13]). Aufgrund der Erfahrungen mit der BPSS-R-Skala wurde ein prospektives Interview und Ratinginstrument (BPSS-P) entwickelt, das in Kürze validiert zur Verfügung stehen wird (C. Correll, persönliche Kommunikation). Parallel dazu wurden, ausgehend von Risikopersonen für Psychosen, die im Verlauf statt einer schizophrenen Erkrankung eine bipolare Störung entwickelten, Kriterien für ein Prodrom vor einer ersten manischen Phase formuliert [7]. Hier werden ebenfalls eine positive Familienanamnese, ein junges Alter bei Auftreten der Symptomdynamik und psychopathologische Charakteristika (wie unterschwellige manische, depressive und zyklothyme Symptomatik) kombiniert. In einer aktuell vor der Veröffentlichung stehenden prospektiven Studie wurden diese Kriterien validiert und erlauben die Einschätzung eines relativ maniefernen oder manienahen Risikostatus [5]. Zusätzlich wurde die Entwicklung eines Risikoindex vorgeschlagen, der distale Risikofaktoren und mehr proximale subsyndromale Symptomkomplexe mit einem Punktwertsystem vereint [12], hierfür steht eine Validierung allerdings noch aus.

In einem umfangreicheren Ansatz wurden jüngst Risikokonstellationen definiert, die zusätzlich noch vor oder parallel zum Manieprodrom bestehen können und somit eventuell eine noch frühere Identifikation von Risikopersonen ermöglichen könnten [32]. Hauptrisikofaktoren sind dabei eine genetische Vulnerabilität (positive Familienanamnese für affektive oder schizoaffektive Störungen), zunehmende Stimmungsschwankungen bzw. Zyklothymie und das erwähnte (Hypo)manieprodrom. Nebenfaktoren sind spezifische Schlaf- und Tagesrhythmusstörungen sowie Substanzgebrauch, Verdachtsdiagnose einer oder aktuell/anamnestisch diagnostizierte ADHS, Beeinträchtigung des psychosozialen Funktionsvermögens (vor allem in sozialen Beziehungen), eine manifeste oder anamnestische affektive Störung (ohne die Kriterien einer bipolaren Störung zu erfüllen) sowie Angst bzw. Ängstlichkeit. Die Charakteristika Ausprägung der Kreativität und dissoziative Symptome werden aktuell miterfasst, tragen jedoch (noch) nicht zum Risikoprofil bei. Aktuell werden diese Risikokonstellationen in Validierungsstudien des Erfassungsinstruments EPIbipolar geprüft [27].

Um den in Studien [22, 31] gefundenen Anhalt für einen Einfluss spezifischer klinischer und Persönlichkeitsmerkmale auf das Risiko für die Entwicklung bipolarer Störungen detailliert zu untersuchen, wurden diese bei mit der BPSS-R (s. oben) charakterisierten Patienten mit bipolaren Störungen in drei Kliniken von Netzwerkpartnern erhoben (für eine Zwischenanalyse s. auch [30]).

In Tab. 1 findet sich eine Übersicht möglicher Risikofaktoren, die aufgrund der genannten Evidenz und der klinischen Erfahrung der Netzwerkmitglieder in den beschrieben Modellen aufgegriffen wurden.

Forschungsstand zu Frühinterventionen bei Risikopersonen

Nun ergibt sich die berechtigte Frage nach Möglichkeiten der Frühintervention bei Vorliegen eines der vorgenannten (Hoch-)Risikostatusmerkmale. Ausreichende Evidenz fehlt hierzu weitgehend. Die wenigen publizierten psychopharmakologischen Studien wurden an Risikopersonen mit bereits erheblicher Symptomatik durchgeführt. Unter einer nichtverblindeten Gabe von Valproat [11, 42] bzw. Quetiapin [17] kam es zur Symptombesserung; aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe sind diese Effekte jedoch schwer zu interpretieren. Die placebokontrollierte Gabe von Lithium [26] bzw. Valproat [24] führte nicht zu besseren Ergebnissen im Vergleich zu Placebo.

Die Entscheidung für eine Interventionsstrategie muss nach gründlicher Aufklärung und Beratung der Betroffenen individuell und symptomorientiert unter Abwägung von Nutzen und Risiken erfolgen. Hier sollten wir aufgrund der noch wenigen Validitätsdaten mit risikoarmen Therapiemöglichkeiten beginnen und können von den Erfahrungen der Frühintervention bei Psychosen profitieren (bei denen sich im Sinne eines „Stagings“ ein Trend hin zu risikoärmeren Interventionsformen zeigt) [9]. Da die Evidenz psychotherapeutischer Interventionen bei Risikopersonen für die Entwicklung bipolarer Störungen sehr spärlich ist (aktuell liegt nur eine publizierte Studie zur familienfokussierten Therapie aus der Gruppe um D. Miklowitz vor [35]), indirekte Evidenz jedoch vermuten lässt, dass eine kognitive Verhaltenstherapie (angepasst an die Bedürfnisse der Risikopopulation) wirksam sein könnte, haben die Autoren zu dieser Frage eine randomisierte DFG-geförderte klinische Studie konzipiert, die aktuell mit den Netzwerkpartnern umgesetzt wird (EarlyCBT, http://www.germanctr.de).

Ausblick

Perspektivisch ist ein Schwerpunkt des NERIBID-Netzwerkes, zur weiteren Aufklärung der Ursachen und Risikofaktoren für die Entwicklung bipolarer Störungen zielführend beizutragen. Die von Netzwerkmitgliedern (mit-)entworfenen Früherkennungsinstrumente sollen weiterentwickelt und die Risikokriterien auf ihre Vorhersagekraft hin untersucht werden. Gemeinsame Studienprojekte, u. a. für Strategien zur frühzeitigen Intervention, sollen umgesetzt und neue geplant werden. Letztlich gilt es zu klären, ob die Früherkennung von Risikostadien für die Entwicklung von bipolaren Störungen möglich ist und wenn ja, ob und welche Frühinterventionen sinnvoll sind. Sollte dies möglich sein, muss geklärt werden, wie die aktuell meist im Rahmen von Forschungsvorhaben realisierten Früherkennungsinitiativen pragmatisch in der Versorgung etabliert werden können. Wie immer in der beginnenden Phase eines neuen Forschungsbereiches hängen Ausmaß und Geschwindigkeit des Fortschritts unter anderem auch von der Größe prospektiv untersuchter Kohorten sowie bereitgestellter Forschungsmittel ab. Im Zusammenhang mit den noch immer weitgehend nur moderaten Ergebnissen derzeit vorhandener Interventionen für bestehende schwere psychische Erkrankungen lässt der gegenwärtig erkennbare Fokus auf Prävention in der Psychiatrie hoffen, dass diesem Feld genügend Aufmerksamkeit geschenkt wird, sodass klinisch relevante Ergebnisse schnell genug erzielt und gewinnbringend in der Versorgung umgesetzt werden können.