Im deutschsprachigen Raum befinden sich knapp 17 Mio. Frauen in der Postmenopause, weitere 8 Mio. in der Perimenopause. 2008 wurden 55.000 Spitalsentlassungen von Frauen in der Perimenopause mit einer affektiven Störung dokumentiert, die Zahl der Betroffenen liegt jedoch höher [2]. Phasen erhöhter hormoneller Fluktuation im Leben der Frau können zu psychischen Veränderungen führen [3]. Die Wirkung von Sexualhormonen auf das Gehirn wird derzeit intensiv mit modernsten Bildgebungsmethoden erforscht. Es besteht die Notwendigkeit für standardisierte therapeutische Leitlinien für psychische Beschwerden in der Perimenopause.

Im Jahr 1934 publizierte Werner die erste kontrollierte Studie mit Östrogen (Theelin-Injektionen) bei Depression und nahm dadurch den bis heute diskutierten Therapieansatz mit Hormonsubstitution bei depressiven Verstimmungen in der Perimenopause vorweg [31]. Die Auswirkungen dieser Phase erhöhter hormoneller Fluktuation auf die weibliche Psyche kann heute auf molekularer Ebene mittels moderner bildgebender Verfahren des Gehirns untersucht werden. Die neurobiologischen und endokrinen Hintergründe dieser Wechselwirkungen werden in aktuellen Studien beleuchtet, um Effekte der Steroidhormone auf Neurotransmittersysteme nachzuweisen, die in der Pathogenese der Depression eine maßgebliche Rolle spielen.

Definitionen

Die natürliche Menopause ist definiert als das permanente Aussetzen der Menstruation, resultierend aus dem physiologischen Nachlassen der ovariellen Funktion. Ihr Eintritt wird nach 12 aufeinander folgenden Monaten der Amenorrhö ohne pathologische Ursache festgestellt [15]. Die Perimenopause entspricht dem Übergang der reproduktiven Phase der Frau in die Menopause. Laut World Health Organisation (WHO) erstreckt sich die Perimenopause über die 2 bis 8 der Menopause vorausgehenden Jahre bis zu einem Jahr nach der letzten monatlichen Blutung und dauert durchschnittlich 4 Jahre (mittleres Alter 51,3 Jahre) [3]. Die „Postmenopause“ bezeichnet den Lebensabschnitt der Frau nach der Menopause, gerechnet ab 12 Monaten nach der letzten natürlichen Regelblutung.

Insbesondere die Perimenopause zeichnet sich durch erhebliche hormonelle Veränderungen aus: Die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) und follikelstimulierenden Hormons (FSH) erfolgt in dieser Phase noch teilweise episodisch, die Plasmakonzentrationen der Gonadotropine steigen jedoch mit Fortschreiten des menopausalen Übergangs, bis es in der Menopause schließlich zu einer tonischen Erhöhung von LH und FSH kommt. Die Produktion der Steroidhormone Östrogen und Progesteron unterliegt in der Perimenopause deutlichen Schwankungen, die letztendlich in chronisch erniedrigten Östrogen- und Progesteronkonzentrationen im Plasma münden [21]. Die Perimenopause wird von einer Reihe körperlicher Beschwerden begleitet, die insbesondere in Zusammenhang mit dem diese Phase kennzeichnenden Östrogenentzug stehen [3]. Vorherrschend sind dabei vasomotorische Symptome, die sich als Hitzewallungen, Schweißausbrüche (insbesondere nachts), Schwindel und Palpitationen äußern [15]. Darüber hinaus kommt es auch zu einem gehäuften Auftreten psychischer Symptome wie Insomnie, Stimmungsschwankungen, depressiven Verstimmungen, Verlust der Tatkraft und kognitiven Leistungseinschränkungen, die an die veränderte hormonelle Fluktuation dieser Phase gekoppelt sind [3].

Epidemiologie

Zirka 25 Mio. Frauen in Deutschland, Österreich und der Schweiz sind über 45 Jahre alt, und damit sind fast 50% der weiblichen Bevölkerung im deutschsprachigen Raum in der Peri- bzw. Postmenopause [2]. Knapp 55.000 von 216.000 Patientinnen, die im Jahre 2008 im deutschsprachigen Raum aufgrund einer affektiven Störung (ICD-10-Klassifikation F30–F39) stationär aufgenommen wurden, waren zwischen 45 und 54 Jahren alt, dies entspricht 25% der Betroffenen [2]. Diese Zahlen legen nahe, dass die Konzentrationsveränderungen der Sexualhormone während des menopausalen Übergangs für psychiatrische Erkrankungen prädisponieren. In den vergangenen Jahren haben zahlreiche Studien diesen Zusammenhang untersucht und gezeigt, dass vor allem in Perioden hormoneller Schwankungen ein erhöhtes Risiko für Stimmungslabilität besteht, während dieses Risiko bei chronisch erhöhter oder verminderter absoluter Hormonkonzentration (z. B. chronisch niedrige Östrogenspiegel in der Postmenopause) nicht nachweisbar ist [23]. Andererseits wird während der reproduktiven Phase eine Häufung der depressiven und Angstsymptomatik prämenstruell wie auch peri- und postpartal beobachtet [3]. Interessant in diesem Zusammenhang ist auch, dass sich der deutliche Prävalenzunterschied von Depression zwischen Männern und Frauen erst ab der Pubertät bemerkbar macht und nach dem 50. Lebensjahr nahezu verschwindet [3].

Risikofaktoren für eine depressive Erkrankung in der Perimenopause

Einige Studien konnten in den vergangenen Jahren Risikofaktoren identifizieren, die mit einem erhöhten Auftreten von affektiven Störungen bzw. depressiven Symptomen in der Perimenopause einhergehen (Tab. 1). Ein häufig genannter Risikofaktor für depressive Verstimmungen sind vasomotorische Symptome, insbesondere Nachtschweiß und Hitzewallungen. Verschiedene Theorien versuchen das gemeinsame Auftreten von psychischem Missbefinden und vasomotorischen Symptomen zu erklären: Eine der Theorien ist die sog. „Domino-Theorie“, die besagt, dass die durch z. B. Hitzewallungen hervorgerufenen Beschwerden zu körperlichen Störungen führen können, wie beispielsweise Schlafstörungen, was sich wiederum negativ auf die Stimmung und die psychische Gesundheit auswirken kann [23]. Eine andere Theorie wäre die „Östrogenentzugstheorie“, die das starke Absinken des Plasmaspiegels von Östrogen als ursächlich für das Auftreten psychischer Störungen ansieht.

Eine positive frühere Anamnese für affektive Störungen scheint ebenso für das Auftreten von Depressionen in der Perimenopause zu prädisponieren. Dies betrifft mehr als die Hälfte der Frauen, die im menopausalen Übergang an Depression leiden [17]. Psychische Beschwerden in dieser Phase treten außerdem häufiger bei Frauen auf, die bereits in reproduktiven Jahren eine erhöhte Sensitivität für endokrine Schwankungen zeigten und beispielsweise unter der prämenstruellen dysphorischen Störung (PMDD) oder einer Depression peri- oder postpartal litten [17]. Einige Studien finden außerdem einen Zusammenhang zwischen verfrühter Menopause und/oder verlängerter Perimenopause (> 27 Monate) mit affektiven Störungen [3].

Tab. 1 Risikofaktoren für affektive Störungen in der Perimenopause [3, 21]
Full size table

Prämenstruelle dysphorische Störung und postpartale Depression

Erhöhte hormonelle Schwankungen sind nicht nur charakteristisch für die Perimenopause, sie treten auch im Rahmen des menstruellen Zyklus sowie bei Müttern peri- bzw. postnatal auf. Diese Phasen gehen ebenfalls mit einer erhöhter Vulnerabilität für depressive Symptome einher [32]. Zirka 5–8% aller Frauen leiden unter einer PMDD, die insbesondere innerhalb der 6 Tage vor Einsetzen der Regelblutung mit Depressionen, Angstzuständen, erhöhter Reizbarkeit und Aggressivität, Antriebslosigkeit oder im Gegenteil mit Hyperaktivität einhergeht [34]. Die postpartale Depression betrifft bis zu 15% der Mütter und ist definiert als eine schwere depressive Störung, die innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Geburt des Kindes auftritt [18].

Einfluss der Steroidhormone auf die Neurotransmission

Östrogen und Progesteron sind Steroidhormone, die entweder direkt an der Zellmembran die Neurotransmission beeinflussen können, z. B. über Membranrezeptoren an den Neuronen oder Ionenkanälen, oder indirekt durch Bindung an nukleäre Rezeptoren, wo sie als Transkriptionsfaktoren in die Genregulation eingreifen. Östrogen bindet an zwei östrogenspezifische Rezeptoren, Östrogenrezeptor α und β (ERα und ERβ), die in unterschiedlicher Verteilung im Gehirn exprimiert sind. Östrogen- und Progesteronrezeptoren (ER, PR respektive) finden sich im gesamten Gehirn, in besonders hoher Dichte jedoch in Hirnregionen, die bei der Emotionsverarbeitung von Bedeutung sind, wie Amygdala, Hypothalamus und präfrontaler Kortex, und in Arealen, die in Kognition und Gedächtnis eine wichtige Rolle spielen, wie dem Hippokampus [5]. ERα wird insbesondere in den hypothalamischen Kerngebieten und der Amygdala, ERβ im Kleinhirn, dem Hypothalamus, dem sensorischen und präfrontalen Kortex sowie ebenfalls in der Amygdala exprimiert. Die ovariellen Steroidhormone beeinflussen über ihre Rezeptoren neuroregulatorische Systeme im Gehirn, die bei der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen eine maßgebliche Rolle spielen, wie z. B. das serotonerge Neurotransmittersystem [5].

Neurosteroide

Neurosteroide können im Gehirn aus Steroidhormonen wie Progesteron synthetisiert werden und üben rasche, nicht genomische Effekte auf die neuronale Erregbarkeit aus, u. a. über verschiedene Rezeptoren des glutamatergen und GABAergen Systems [20]. Zu ihnen zählen beispielsweise die Hormone Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Allopregnanolon (ALLO). Bestimmte Neurosteroide modulieren über die Bindung an den γ-Aminobuttersäure-A-Rezeptor (GABAA) die GABAerge Neurotransmission und üben eine sedative und anxiolytische Wirkung aus [20]. Einige Studien weisen darauf hin, dass Neurosteroide eine Rolle in der Pathogenese der PMDD spielen, da bei den Betroffenen eine verminderte Konzentration ALLO im Gegensatz zu Gesunden nachgewiesen werden konnte [4]. Neurosteroide werden auch mit der Entstehung affektiver Störungen in Verbindung gebracht: Im Tiermodell der Depression wurden verminderte ALLO-Werte festgestellt und exogene Verabreichung von ALLO zeigte antidepressive Effekte [30]. Bei postmenopausalen Frauen scheint das Auftreten depressiver Symptome mit sehr niedrigen bzw. kaum nachweisbaren DHEA-S-Konzentrationen im Blut assoziiert zu sein [33].

Steroidhormone und Serotonin

Zahlreiche Studien mit Positronenemissionstomographie (PET) sowie genetische und pharmakologische Studien konnten Veränderungen in der Serotonin(5-HT)-Transmission bei depressiven Patienten nachweisen [6]. Eine besondere Bedeutung wird dem inhibitorischen Serotonin-1A(5-HT1A)- und dem exzitatorischen Serotonin-2A(5-HT2A)-Rezeptor zugeschrieben, die eine Schlüsselrolle in der serotonergen Signalregulation spielen und deren Dichte im Gehirn depressiver Patienten verändert ist [9, 14]. Pharmakologisch wichtig ist zudem der Serotonintransporter (5-HTT), dessen Aufgabe es ist, Serotonin aus dem synaptischen Spalt zurück in das Neuron zu befördern, und der ein Angriffsziel für die meisten Antidepressiva, wie auch die Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRIs), ist [16].

In Tierstudien konnte ein hoher Grad an Kolokalisation von 5-HTT/5-HT1A/5-HT2A-Rezeptoren und ER/PR in limbischen und kortikalen Hirnarealen nachgewiesen werden [1]. Präklinische Studien konnten zeigen, dass eine Gabe von Sexualhormonen nach Ovariektomie eine Verringerung der 5-HT1A-Rezeptordichte in den Raphekernen und damit eine Aufhebung der Autoinhibition durch den 5-HT1A-Rezeptor verursacht [10]. Abb. 1 veranschaulicht die Verteilung des 5-HT1A-Rezeptors im menschlichen Gehirn. Genauso wie Steroidhormonrezeptoren, ist auch der 5-HT1A-Rezeptor in Regionen der emotionalen Regulation und Kognition verstärkt exprimiert. Sumner et al. zeigten einen Einfluss von Östrogen auf die 5-HT2A-Rezeptorbindung und mRNA-Expression im weiblichen Rattenhirn [26]. In genetischen Studien gibt es Hinweise darauf, dass Östrogen die mRNA-Expression des 5-HTT in der Amygdala, dem Hypothalamus, dem dorsalen Raphekern und im Hippokampus moduliert und weiters auch die Aktivität und Bindung des 5-HTT verändert [19]. Mittels moderner Bildgebungsstudien im menschlichen Gehirn wurde ein reduziertes 5-HT1A-Rezeptor-Bindungspotenzial (BP) bei Frauen mit postpartaler Depression festgestellt [12]. Bei postmenopausalen Frauen konnte mithilfe des Tracers [18F]Altanserin in Übereinstimmung zu den präklinischen Daten ein erhöhtes 5-HT2A-Rezeptor-BP nach Gabe von Östrogen und Progesteron ermittelt werden [13]. Lanzenberger et al. zeigten mittels PET eine negative Korrelation von Progesteronplasmaspiegel und 5-HT1A-BP in der Amygdala und im orbitofrontalen Kortex (Abb. 1, [8]). Diese Resultate legen nahe, dass Komponenten des serotonergen Systems durch Östrogen und Progesteron beeinflusst werden und damit zu einer erhöhten Vulnerabilität für affektive Störungen führen könnten.

Abb. 1
figure 1

Verteilung des Serotonin-1A-Rezeptors im menschlichen Gehirn. Triplanare Darstellung der Schichten, korrespondierende Regionen sind mithilfe des blauen Fadenkreuzes zuordenbar. Die Farbtabelle gibt das Bindungspotenzial des Serotonin-1A-Rezeptors an. Die Graphen zeigen die negative Korrelation von Progesteronplasmaspiegel und Serotonin-1A-Rezeptor-Bindungspotenzial in der Amygdala und im orbitofrontalen Kortex

Full size image

Wirksamkeit der Hormonersatztherapie

Die Hormonersatztherapie (HET) mit Östrogen und Progesteron sollte erst nach einer intensiven Nutzen-Risiko-Abwägung bzw. in Abwesenheit von Risikofaktoren wie kardiovaskulären Erkrankungen oder einer malignen Erkrankung in der Anamnese (Mammakarzinom) begonnen werden [28]. Die Östrogentherapie kann nachweislich körperliche Symptome und insbesondere vasomotorische Symptome reduzieren, außerdem wirkt sie lokal appliziert der vaginalen Atrophie und somit auch sexuellen Störungen und der Dranginkontinenz entgegen. Gleichzeitig steigert die Behandlung mit Östrogen jedoch das Risiko, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken. Die zusätzliche Gabe von Progesteron unterstützt die Wirkung von Östrogen vor allem hinsichtlich Hitzewallungen und Nachtschweiß, und sie wirkt als Schutz für Gebärmutterkrebs, steigert aber gleichzeitig das Risiko für Brustkrebs [28].

Einige longitudinale Studien beschreiben die therapeutische Wirksamkeit der Hormonersatztherapie mit Östrogen- und Progesteronpräparaten bei Frauen in der Perimenopause mit affektiven Störungen. Ein signifikanter antidepressiver Effekt konnte vor allem bei perimenopausalen Frauen mit Depressionen mit transdermal verabreichtem Östrogen erzielt werden [28]. Drei unabhängige Studien mit Frauen in der Perimenopause konnten bei ca. 60% der Probandinnen eine Remission der depressiven Symptome mittels Östrogentherapie erzielen [24]. Dem gegenüber konnte jedoch kein therapeutischer Effekt von Östrogen in der Postmenopause nachgewiesen werden [11].

Ein gutes Therapieansprechen auf Östrogenpräparate findet sich insbesondere bei Frauen, die zusätzlich unter Hitzewallungen und vermehrtem Schwitzen leiden. Die HET scheint sich günstig auf therapieresistente Depression in der Perimenopause auszuwirken, indem sie in Kombination mit Antidepressiva deren Wirkung verstärkt [17]. Die Gabe von Fluoxetin und HET zeigte eine bessere Wirkung bei postmenopausalen Frauen mit Depressionen als Fluoxetin oder HET allein. Progesteronpräparate hingegen dürften zwar die Wirkung von Östrogen hinsichtlich körperlicher Beschwerden in der Perimenopause unterstützen, die depressiven Symptome jedoch sogar zu verstärken [17]. Progesteron scheint allerdings in der Behandlung der PMDD aufgrund der Wirkung über Neurosteroide eine größere Rolle zu spielen [25].

Selektive Östrogenrezeptormodulatoren

In diesem Kontext sollte auch die Klasse der selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERM), die sowohl agonistische als auch antagonistische Effekte am ER haben, nicht unerwähnt bleiben. Tamoxifen und Raloxifen sind Vertreter dieser Substanzgruppe, die vor allem als adjuvante Therapie bei Mammakarzinomen zum Einsatz kommt [25]. Zu den Nebenwirkungen dieser Therapie zählen Symptome ähnlich den typischen Beschwerden in der Perimenopause wie Hitzewallungen, Nachtschweiß sowie Veränderungen des Befindens [25].

Die Studienergebnisse bezüglich Tamoxifen und Depression sind inkonsistent, es gibt aber Evidenz, dass die antagonistischen Effekte der SERM auf den ER zu einer verminderten Neurotransmitteraktivität u. a. im serotonergen System und so zu depressiven Symptomen führen [27]. Im Gegensatz dazu zeigten aktuelle Studien, dass Raloxifen keinen negativen Einfluss auf die Befindlichkeit gesunder postmenopausaler Frauen hat, sondern sogar als Augmentationstherapie zur antidepressiven Behandlung postmenopausaler Frauen infrage kommt [7]. Weitere Studien mit depressiven peri- und postmenopausalen Frauen müssten jedoch durchgeführt werden, um diese Ergebnisse zu untermauern.

Wirksamkeit von Antidepressiva

Einige Studien mit peri- und postmenopausalen depressiven Patientinnen zeigten, dass SSRIs wie z. B. Citalopram und Escitalopram auch während dieser Phasen als Monotherapie eine wirksame und nebenwirkungsarme Behandlungsstrategie darstellen [3]. Auch für Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin konnte eine gute Wirksamkeit in der Perimenopause nachgewiesen werden [5, 22]. Bei Frauen mit therapierefraktärer Depression konnten SSRIs in Kombination mit HET Erfolge erzielen [23]. Zahlreiche Studien betonen auch die positiven Effekte der Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) wie z. B. Venlafaxin in der Behandlung von Depressionen und Angststörungen in der Perimenopause, da sie abgesehen von den psychischen Symptomen auch vasomotorische Symptome günstig beeinflussen [17]. Trizyklische Antidepressiva (TZA) konnten bei postmenopausalen Frauen positive Effekte in Kombination mit HET bei psychischen Beschwerden erzielen, jedoch verbunden mit einer Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen. Tendenziell reagieren Frauen in der Postmenopause besser auf TZA als Frauen in reproduktiven Jahren [17].

Die Wirkungsweise und Effektivität der SSRI bei affektiven Störungen scheint u. a. auch abhängig von der modulierenden Wirkung der Neurosteroide zu sein. Uzunova et al. stellten fest, dass bei depressiven Patienten die Gabe von Fluoxetin zu einem Anstieg des ALLO im Liquor entsprechend den ALLO-Konzentrationen der gesunden Kontrollgruppe führt. Weiters konnte eine Korrelation zwischen dem Ausmaß des ALLO-Konzentrationsanstiegs und dem Absinken der Punkteanzahl in der Hamilton-Ratingskala für Depression durch die antidepressive Therapie festgestellt werden [29].

Behandlung affektiver Störungen in der Perimenopause

Der Einfluss von Hormonen auf Psyche und Gehirn stellt ein wichtiges Thema der Forschung dar, es sind jedoch weitere longitudinale Studien mit großen Probandenkollektiven erforderlich, um standardisierte Richtlinien zur Behandlung psychischer Beschwerden in der Perimenopause festzulegen. Die aus den bisher veröffentlichten Studien gewonnenen Informationen sind in Tab. 2 zusammengefasst. Östrogenpräparate allein sollten erst nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung mit einem Facharzt für Frauenheilkunde und nicht für längere Zeiträume zur Behandlung erstmaliger in der Perimenopause auftretender depressiver Symptome eingesetzt werden. Progesteron unterstützt die Wirkung von Östrogenpräparaten in Hinblick auf vasomotorische Symptome, kann jedoch psychische Beschwerden verstärken. Bei therapierefraktären depressiven Patientinnen besteht die Möglichkeit, eine Kombinationstherapie aus HET und Antidepressiva (insbesondere SSRI) zu beginnen. Bei rezidivierenden depressiven Episoden mit Exazerbation in der Perimenopause ist anfänglich eine Dosisanpassung des Antidepressivums sinnvoll, möglich ist auch der Versuch einer Kombinationstherapie mit HET. Alternativ kann die Umstellung auf ein anderes Antidepressivum (SNRI, TZA) eine Therapieoption darstellen. Insbesondere der Einsatz von SNRIs wird als nebenwirkungsarme Alternative zur HET für Patientinnen mit somatischen Beschwerden in der Perimenopause diskutiert [32].

Tab. 2 Pharmakotherapie bei affektiven Störungen in der Perimenopause [3, 21, 23]
Full size table

Fazit für die Praxis

  • Anhand der Phasen des reproduktiven Zyklus der Frau, die häufig von Stimmungsschwankungen begleitet sind, wird ersichtlich, dass Sexualhormone auf unser Gehirn wirken. Dies geschieht über indirekte (Genregulation) und direkte (Membranrezeptoren) Effekte auf verschiedene Neurotransmittersysteme und insbesondere Serotonin. Auch Neurosteroide beeinflussen die Befindlichkeit der Frau in der Postmenopause.

  • Durch die Beeinflussung des serotonergen Systems mittels Antidepressiva kann man den hormonell bedingten psychischen und somatischen Beschwerden der Frau entgegenwirken. Die größte Rolle in der Behandlung psychischer Beschwerden in der Perimenopause spielen die SSRI und SNRI.

  • In Zukunft sind weitere longitudinale Studien insbesondere bei Frauen in der Perimenopause durchzuführen, um Daten zur Wirksamkeit von Antidepressiva und der Hormonersatztherapie auf affektive Störungen in der Perimenopause weiter zu erforschen und schließlich international standardisierte Behandlungsrichtlinien festzulegen.