Bronchiale Provokationstests spielen eine wichtige Rolle in Funktionsdiagnostik und Therapie-Monitoring von obstruktiven Lungenerkrankungen. Sie dienen dem Nachweis der für das Asthma bronchiale charakteristischen bronchialen Hyperreagibilität (BHR), die aber auch bei anderen Atemwegserkrankungen und bei Gesunden auftreten kann. Nachdem in den letzten Jahren Untersuchungstechniken evaluiert, verändert bzw. neu entwickelt worden sind, legt die Arbeitsgruppe Lungenfunktion in der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (GPP) hiermit aktualisierte Empfehlungen zu Auswahl, Durchführung und Interpretation der wichtigsten Verfahren zur bronchialen Provokation im Kindes- und Jugendalter vor.

Vorbereitung, Indikationen und Kontraindikationen

Durch Provokation kann eine BHR objektiviert und ggf. quantifiziert werden, zur Asthmadiagnose ist allerdings zusätzlich eine typische Anamnese erforderlich. Häufige Indikationen zur Provokationstestung sind u. a. belastungsassoziierte Symptome, chronischer Husten oder rezidivierende Atemnotanfälle. Seltener kommt sie in der Indikationsstellung zur spezifischen Immuntherapie, bei gutachterlichen, epidemiologischen und wissenschaftlichen Fragestellungen zur Anwendung.

Vor der Provokation müssen Patient und Sorgeberechtigte befragt sowie über Testablauf und mögliche Komplikationen (z. B. Auslösung eines Asthmaanfalls, Sturz bei Laufbelastung) aufgeklärt werden. Körperliche Anstrengung kann zu einer verminderten Reagibilität führen und sollte vor dem Test vermieden werden.

Nach Gespräch, Einverständniserklärung und klinischer Untersuchung wird eine Lungenfunktionsprüfung als Ausgangswert durchgeführt. Eine Provokation ist kontraindiziert, wenn Anhaltspunkte für eine instabile Situation von Atmung (schwere Bronchialobstruktion, Hämoptyse oder Pneumothorax in den vergangenen 4 Wochen), Kreislauf (Karditis, unkontrollierte arterielle oder pulmonale Hypertonie, relevante linksventrikuläre Ausflussbahnobstruktion bzw. Herzrhythmusstörung) oder Stoffwechsel (entgleister Diabetes, Fieber) bestehen. Als Voraussetzung gelten weiterhin eine reproduzierbare Spirometrie, altersentsprechende Kooperationsfähigkeit (in der Regel ab 5 bis 6 Jahren gegeben), die Verfügbarkeit von Personal (ein Arzt und eine medizinische Fachkraft) sowie Maßnahmen zu Überwachung (Pulsoxymeter) und Notfallversorgung (Sauerstoff, Bronchodilatator, Beatmungsbeutel und -maske; [5, 13, 18]). Die Umgebungsbedingungen sollten notiert werden; bei einer Luftfeuchtigkeit > 50 % (bezogen auf 23 °C-Umgebungstemperatur) sinkt die Sensitivität des Belastungstests. Dieser wird daher idealerweise in einem klimatisierten Raum durchgeführt.

Bestimmte Medikamente müssen vor einer bronchialen Provokation pausiert werden, wenn die Testung nicht bewusst dem Therapie-Monitoring dient (empfohlene Karenzzeiten: Tab. 1).

Tab. 1 Karenzfristen vor bronchialer Provokation
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Eine Übersicht der derzeit zur Verfügung stehenden bronchialen Provokationsverfahren mit Angaben zur Machbarkeit für die verschiedenen Altersgruppen stellt Tab. 2 dar. Zusätzlich sind dort zusammenfassend die für die jeweilige Methode notwendigen Geräte und Inhalationslösungen aufgeführt. Im Folgenden werden die Methoden im Detail bewertet.

Tab. 2 Bronchiale Provokationsverfahren mit Angaben zur Machbarkeit für die verschiedenen Altersgruppen
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Unspezifische Provokationsverfahren

Bei den unspezifischen Provokationen unterscheidet man direkte und indirekte Verfahren: Histamin, Methacholin und Carbachol verursachen eine Bronchialverengung über die direkte Stimulation der Atemwegsmuskelzellenrezeptoren, während Belastung, Kälte oder Osmolaritätsänderung der periziliären Flüssigkeit indirekt eine Mediatorausschüttung mit dadurch vermittelter Bronchialobstruktion bewirken.

Generell gilt, dass direkte Provokationsverfahren besser zum Ausschluss einer BHR geeignet sind (z. B. bei chronischem Husten), während sich indirekte Tests besser zur Sicherung einer BHR eignen (z. B. Verdacht auf Belastungsasthma).

Methacholinprovokation

In den letzten Jahren hat die Methacholinprovokation die Provokation mit Histamin weitgehend ersetzt, da sie weniger Nebenwirkungen verursacht. Die Methacholinprovokation hat eine hohe Sensitivität und einen hohen negativen Vorhersagewert, d. h., ein negatives Ergebnis macht eine BHR sehr unwahrscheinlich. Es existieren unterschiedliche Protokolle zur Durchführung, die sich sowohl in den Geräten zur Inhalation (Düsenvernebler, Aerosolreservoire, Dosimeter) als auch in den Konzentrationen der Provokationslösung unterscheiden.

Bei dem klassischen Mehrkonzentrationsverfahren wird Methacholin in steigender Konzentration und gleichbleibender Inhalationsdauer inhaliert (gemäß Empfehlung der American Thoracic Society, [15]). Dieses Verfahren hat den Vorteil, mit definierten Protokollen in Studien ausreichend evaluiert worden zu sein, geht aber mit den Nachteilen der aufwendigen Durchführung und der Fehlergefahr durch Verwechslung der Inhalationslösungskonzentration einher. Im diagnostischen Praxis- oder Ambulanzalltag ist es deshalb wenig geeignet.

Beim Einkonzentrationsverfahren wird Methacholin in gleichbleibender Konzentration und steigender Inhalationsdauer (Kumulationseffekt) zur Inhalation verwendet. Vorteile dieses Verfahren sind die einfache Durchführung und die kürzere Messzeit, die zur Erfassung der kumulativen Medikamentenwirkung benötigt wird.

Anzustreben sind einheitliche bzw. standardisierbare Verneblersysteme und Inhalationsdosen, um die Vergleichbarkeit der Protokolle zu gewährleisten. Mit den Dosimetersystemen wird pro Atemzug eine definierte Aerosolmenge freigesetzt und damit eine bessere Reproduzierbarkeit der Testresultate erreicht.

Die Arbeitsgruppe Lungenfunktion der GPP empfiehlt das Protokoll für ein Einkonzentrationsverfahren nach Schulze et al. ([23]; Tab. 3), das im wissenschaftlichen Vergleich zu einem Mehrkonzentrationsverfahren zuverlässige Ergebnisse lieferte. Ein ähnliches dosimetrisches Protokoll wurde von Hagmolen of ten Have et al. [11] als reproduzierbar evaluiert.

Tab. 3 Beispiel für ein 4-stufiges Einkonzentrationsverfahren mit dem APS-Vernebler MedicAid
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Das Ergebnis wird als Dosis-Wirkung-Beziehung analysiert. Als PC20 wird die Methacholinkonzentration bezeichnet, die einen Abfall der Einsekundenkapazität (FEV1) um 20 % bewirkt. Da es bei einer positiven Reaktion zu einem individuellen und oft höheren FEV1-Abfall kommt, wird die PC20 mithilfe logarithmischer Interpolation bestimmt. Im Einkonzentrationsverfahren wird die für einen 20 %igen FEV1-Abfall nötige kumulative Methacholindosis als PD20 angegeben. Hieraus lässt sich der Schweregrad einer BHR als leicht, mittel oder schwer abschätzen. Nach Schulze et al. [23] wird die Reagibilität ab 1,0 mg kumulativer Gesamtdosis als normal erachtet; dies entspricht dem international gebräuchlichen Grenzwert von 8 mg/ml Methacholin im Mehrkonzentrationstest (Tab. 4).

Tab. 4 Einteilung der bronchialen Hyperreagibiltät (BHR) nach der kumulativen Methacholindosis mithilfe dosimetrischer Provokation
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Vielfach werden auch weitere Lungenfunktionsparameter gemessen wie z. B. MEF50, sRaw, sGaw, R5 oder X5. Für die meisten existieren jedoch bislang keine validierten Grenzwerte; sie sollten nur als Beobachtungsparameter betrachtet werden. Für den R5 hat ein Anstieg von 45–50 % die beste Übereinstimmung mit dem Abfall der FEV1 um 15–20 % gezeigt [24, 26].

Nach der Provokationstestung muss immer eine Bronchodilatation (z. B. mit Salbutamol) erfolgen. Körperliche Belastungen sind im direkten Anschluss an die Untersuchung zu vermeiden; eine verzögerte Spätreaktion tritt nach Methacholininhalation nicht auf.

Indirekte Provokationsverfahren

Laufbandbelastung

Belastungstests auf dem Laufband stellen eine realitätsnahe indirekte Methode zur Bestimmung der BHR dar. Darüber hinaus eignen sie sich zu einer Aussage über die körperliche Leistungsfähigkeit, zu Reproduzierung und Differenzialdiagnose anamnestisch angegebener Belastungsbeschwerden sowie zur Überprüfung von Therapieeffekten bei wiederholter Untersuchung [2].

In einer 2-minütigen Aufwärmphase bei 6 %iger Steigung und 3- bis 5-km/h-Gehtempo wird der Patient mit dem Ablauf vertraut gemacht. Es folgt die eigentliche Belastungsphase mit Laufen bei 6- bis 10-km/h-Bandgeschwindigkeit und Neigungsgraden von 10–20 % je nach individueller Fitness und Kooperation. Die Belastungsintensität wird meist schrittweise gesteigert und der Proband pulsoxymetrisch überwacht. Entscheidendes Kriterium für einen adäquaten Stimulus ist ein Herzfrequenzanstieg unter Belastung auf > 80 % der vorhergesagten Maximalfrequenz [220 Schläge/min minus Alter (Jahre)] für die Dauer von mindestens 4 und maximal 6 min. Die Testdauer beträgt somit etwa 7–10 min; zum Anfangs- und Endzeitpunkt sollten Herzfrequenz, Sauerstoff(O2)-Sättigung, Symptome und Auskultationsbefund notiert werden.

In der Praxis werden auch nichtstandardisierte Laufbelastungen durchgeführt, wie etwa Treppensteigen oder Rennen auf ebener Strecke. Diese können durchaus klinische Symptome wie Luftnot, Husten, Giemen oder Stridor und Lungenfunktionsveränderungen sichtbar machen. Da die Belastungsintensität aber hierbei nicht objektivierbar ist und stark von der Patientenkooperation (Lauftempo, Pausen) abhängt, ist die Aussagekraft eines negativen Befunds stark begrenzt.

Es wird empfohlen, Lungenfunktionsuntersuchungen 5, 10, 15 und 20 min nach Testende durchzuführen [5, 13]. Bei jeder klinisch und/oder spirometrisch relevanten obstruktiven Reaktion sollten ein Bronchodilatationstest mit Inhalation von 200–400 µg Salbutamol und eine Verlaufsmessung nach weiteren 10 min angeschlossen werden.

Als Zielparameter wird die größte Veränderung der FEV1 (und ggf. des Atemwiderstands) in Prozent des Ausgangswerts angegeben. Zur Beurteilung können keine etablierten Referenzwerte herangezogen werden, sondern lediglich Expertenempfehlungen und einzelne Studienergebnisse [10]. In den Empfehlungen der European Respiratory Society und der deutschen „Nationale VersorgungsLeitlinie Asthma“ wird ein FEV1-Abfall > 10 % als Kriterium einer belastungsinduzierten Bronchokonstriktion angegeben [13, 17], dies geht jedoch bei Reihenuntersuchungen von Kindern und Jugendlichen mit einer niedrigen Spezifität einher (häufig falsch-positiv). Die „Global Initiative for Asthma“ (GINA 2014, [9]) empfiehlt einen FEV1-Abfall von 12 % als „Cut-off“-Wert, die deutsche Atemwegsliga 15 % [4]. Letzteres reduziert allerdings die Sensitivität des Tests (mehr falsch-negative Ergebnisse). Eine 1999 publizierte und um eigene Daten ergänzte Metaanalyse beschreibt die optimale Sensitivität (63 %) und Spezifität (94 %) bei einem FEV1-Grenzwert von − 13 % [10]. Für klinische Fragestellungen empfehlen die Autoren einen Cut-off-Wert von > 13 %igem FEV1-Abfall und/oder einen 100 %igen Widerstandsanstieg. Die abschließende ärztliche Bewertung muss auch die A-priori-Wahrscheinlichkeit von Asthma nach Anamnese und Atopiestatus, evtl. belastungsinduzierte Symptome und die Kooperation bei der Lungenfunktion nach Belastung berücksichtigen (für die Spirometrie relevanter als für die Bodyplethysmographie).

Steroidnaive Patienten mit Asthma bronchiale und einem exhalierten Stickstoffmonoxid(NO)-Messwert < 25 ppb zeigten keine belastungsinduzierte Bronchokonstriktion im Laufbandtest; dieser Parameter kann somit die differenziertere Indikationsstellung zur Belastungstestung unterstützen [14].

Zusammenfassend ist die bronchiale Provokation mithilfe der Laufbelastung ein wertvoller und sensitiver Test bei klinischem Verdacht auf Asthma bronchiale und unauffälliger Lungenfunktion in Ruhe sowie bei belastungsassoziierter Symptomatik. Dazu sollten, wann immer möglich, ein standardisiertes Laufbandprotokoll verwendet sowie auf eine adäquate Belastungsdauer und -intensität geachtet werden.

Hyperventilation von trockener kalter Luft (Kaltluftprovokation)

Die Kaltluftprovokation ist eine ältere, ausreichend standardisierte, gut reproduzierbare Methode zur BHR-Messung. Da das in der spärlichen Literatur zur Methode verwendete Gerät RHES® der Fa. Jaeger nicht mehr verfügbar ist, wird die Methode hier nicht näher beschrieben. (Protokolle sind bei den Autoren des vorliegenden Beitrags erhältlich.)

Hypertone Kochsalzprovokation

Die Provokation mithilfe hypertoner Kochsalzlösung ist eine herkömmliche, gut standardisierte Methode, die sich als sehr sicher erwiesen hat [12]. Sie ist technisch nicht aufwendig und hat sich besonders für epidemiologische Studien bewährt [20].

Zur Durchführung dieses Tests inhaliert der Patient 4,5 %ige NaCl-Lösung mithilfe eines Ultraschallverneblers nach einem standardisierten Protokoll [19]. Im Anschluss an die FEV1-Ausgangsmessung beginnt der Patient mit der ersten Inhalationsperiode (4,5 %ige NaCl-Lösung über 30 s), aufrecht sitzend und mit einer Nasenklemme versehen. Jeder Inhalationsperiode folgt eine FEV1-Messung; die darauffolgenden Inhalationsperioden betragen 1, 2, 4 und 8 min. Die Inhalation wird beendet, wenn die FEV1 um mehr als 15 % vom Ausgangswert abfällt oder eine kumulative Inhalationsdauer von 15,5 min erreicht wurde. Die Gesamtmenge des vernebelten Aerosols wird durch Abwiegen des Aerosolbehälters samt Verneblerschläuchen vor Beginn und nach der letzten Inhalationsstufe ermittelt. Diejenige Menge hypertoner Kochsalzlösung, die einen FEV1-Abfall um 15 % gegenüber dem Ausgangswert bewirkt (PD 15 ), wird durch lineare Interpolation der letzten beiden Inhalationsperioden errechnet. Kommt es nicht zum 15 %igen FEV1-Abfall, wird als Maß der BHR die Wirkung-Dosis-Ratio angegeben (maximaler FEV1-Abfall in Prozent, vernebelte Gesamtmenge in Milliliter). Alternativ kann die unterschiedliche Inhalationsmenge je nach Größe und Alter des Kindes über Berechnung und Angabe der PT15 erfolgen als jener kumulativen Inhalationszeit, die bis zum 15 %igen FEV1-Abfall verstrichen ist.

Bei einzelnen Kindern kommt es während der Inhalation zu Husten, der jedoch meist nur von kurzer Dauer ist. Dies kann sogar hilfreich sein, da das abgehustete induzierte Sputum auf Entzündungszellen und Mediatoren untersucht werden kann [27].

Eukapnische Hyperventilation

Insbesondere bei Sportlern wird die eukapnische Hyperventilation (EVH) als Methode der Wahl zur Diagnose eines „exercise-induced asthma“ (EIA) empfohlen [1] und vom Olympischen Komitee anerkannt. Sensitivität und Spezifität der Methode sind als gleichwertig gegenüber einer Methacholinprovokation bei EIA beschrieben worden [7]. Die EVH mit trockener Luft ist eine den physiologischen Bedingungen sehr ähnliche Bronchoprovokationsmethode. Dabei wird über 6 min ein trockenes, mit 5 %igem Kohlenstoffdioxid (CO2) angereichertes Gasgemisch bei Raumtemperatur hyperventiliert, mit dem Ziel einer Minutenventilation von 30 • FEV1. Der Nutzen scheint hoch, klinische Studien stehen allerdings erst ab dem Jugendalter zur Verfügung.

Mannitol

Mannitol gehört zu den Alkoholzuckern und kann wie hypertone Kochsalzlösung aufgrund seiner osmotischen Aktivität zur indirekten Bronchoprovokation verwendet werden [6]. Die Sicherheit des Mannitolprovokationstests (MPT) wurde in einer großen Studie gezeigt: Häufigste Nebeneffekte sind Husten während der Testung sowie Kopf-, Halsschmerzen und Husten in den Stunden nach der Testung [3]. Die diagnostische Wertigkeit zum Nachweis einer BHR ist mit der eines Provokationstests mit 4,5 %iger Kochsalzlösung vergleichbar.

Mannitol ist in Australien und einigen europäischen Ländern zur BHR-Testung zugelassen und wird als Aridol® durch die Fa. Pharmaxis vertrieben. Es wird in Hartkapseln zu 0, 5, 10, 20 oder 40 mg Mannitol mitsamt Inhalationsgerät geliefert; ein detailliertes Provokationsprotokoll ist in der Fachinformation enthalten. Der MPT ist positiv, wenn es entweder bei einer kumulativen Dosis von ≤ 635 mg Mannitol zu einem FEV1-Abfall von 15 % oder mehr bezogen auf den Ausgangswert (0 mg) oder zu einem FEV1-Abfall von 10 % zwischen einzelnen Dosisschritten kommt. Die BHR auf Mannitol wird als PD15 (im Milligramm) ausgedrückt, die Reaktivität auch als „response dose ratio“ (finaler FEV1-Abfall in Prozent geteilt in die totale kumulative Mannitoldosis, die zum FEV1-Abfall geführt hat).

Zusammenfassend ist der MPT ist ein praktikabler indirekter Provokationstest, der eine gute klinische Wertigkeit in der Asthmadiagnostik hat.

Adenosin-5’-Monophosphat

Adenosin-5’-Monophosphat (AMP) scheint über die Degranulation von Mastzellen zur Freisetzung von Histamin und Leukotrienen mit der Folge einer Bronchialobstruktion zu führen. Mehrere Studien zeigten eine Korrelation zwischen der AMP-Provokation-Dosis und dem exhalierten Stickstoffmonoxid [16].

Adenosin-5’-Monophosphat ist nicht offiziell für die inhalative Applikation zugelassen; daher ist seine klinische Verwendung limitiert. In verschiedenen Studien konnten jedoch gute Erfahrungen mit der Sicherheit und Effektivität des Präparats im bronchialen Provokationstest gesammelt werden [16, 25].

Spezifische bronchiale Allergenprovokation

Bronchiale Allergenprovokationen sind in der Asthmaforschung gut etabliert und ermöglichen die Beurteilung von neuen antiallergischen und -asthmatischen Medikamenten an relativ kleinen Probandengruppen [8, 22]. Im klinischen Alltag können sie bei unklarer Zuordnung einer klinischen Symptomatik sinnvoll sein.

Die Allergenprovokation erfolgt ähnlich wie die Applikation von Pharmaka am einfachsten über ein Dosimetersystem [22]. Dabei werden lyophilisierte Allergene in 0,9 %iger NaCl-Lösung in steigenden Konzentrationen vernebelt. Ein detailliertes Protokoll steht bei den Autoren zur Verfügung.

Bei bis zu 90 % der Patienten ist eine asthmatische Spätreaktion zu erwarten [21]; daher sind nach der Provokation engmaschige Verlaufsmessungen notwendig. Bei Provokationen mit Schimmelpilzen wird die stationäre Überwachung empfohlen; bei Milbenprovokation kann die Nachbeobachtung zu Hause erfolgen, wenn ein detaillierter Notfallplan vorliegt.

In geübten Händen ist die bronchiale Allergenprovokation sicher, allerdings ist ihre Anwendung im Kindesalter wenigen speziellen Fragestellungen vorbehalten.

Empfehlungen zur Auswahl der Provokationsmethode

Die Eignung eines Provokationsverfahrens richtet sich primär nach der klinischen Symptomatik (Abb. 1). Bei belastungsassoziierten respiratorischen Symptomen und normaler Lungenfunktion sollte die Abklärung möglichst mithilfe einer Laufbandbelastung erfolgen. Dabei sollten ein standardisiertes Laufbandprotokoll verwendet sowie auf adäquate Belastungsdauer und -intensität geachtet werden. Die bronchiale Provokation mithilfe der Laufbelastung eignet sich zur Bestätigung einer BHR allerdings besser als zu ihrem Ausschluss. Daher ist im Fall eines negativen Testergebnisses und einer weiterhin unklaren Diagnose die Durchführung eines weiteren Provokationsverfahrens an einem neuen Termin sinnvoll (z. B. Provokation mit hypertoner Kochsalzlösung oder Methacholin). Die eukapnische Hyperventilation bietet eine gute Alternative zur Laufbandbelastung und kann insbesondere bei Patienten gewählt werden, für die neuromuskuläre oder orthopädische Kontraindikationen zur Laufbandbelastung vorliegen.

Abb. 1
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Empfehlungen zur Auswahl der Provokationsmethode. BHR bronchiale Hyperreagibilität, EVH eukapnische Hyperventilation

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Dominiert eine andere Symptomatik als z. B. chronischer Husten und liegen primär keine belastungsassoziierten respiratorischen Symptome vor, kann je nach Verfügbarkeit in der Klinik/Praxis eine Laufbandbelastung, eine Methacholinprovokation oder ein alternatives indirektes Provokationsverfahren gewählt werden. Bei der Methacholinprovokation empfehlen die Autoren das Einkonzentrationsverfahren. Die altbewährte hypertone Kochsalzinhalation und der „neue“ Mannitolprovokationstest sind Alternativen zur Untersuchung einer BHR. Bei negativem Ergebnis einer Laufbandbelastung sollte auf jeden Fall eines der weiteren Provokationsverfahren angewendet werden. Bei unauffälliger Methacholinprovokation ist eine BHR zwar unwahrscheinlich, aber je nach klinischer Symptomatik sollte ebenfalls ein anderes Provokationsverfahren zusätzlich gewählt werden.

Fazit für die Praxis

Entscheidend für die Auswahl des Provokationsverfahrens ist das anamnestische und klinische Beschwerdebild des Patienten. Bei der Interpretation der Testresultate müssen neben den genannten Grenzwerten auch die klinischen Symptome berücksichtigt werden, um eine Über- und Unterdiagnose von BHR zu vermeiden.