Doping hat sich in den letzten Jahren zu einem zunehmenden Problem des modernen Leistungs- und Hochleistungssports entwickelt [36]. Insbesondere die Dopingfälle der letzten Wochen und Monate haben uns vor Augen geführt, dass im Leistungssport mit allen erdenklichen Mitteln versucht wird, die sportliche Leistungsfähigkeit zu steigern. Bedingt durch die gesteigerte Zahl an Dopingkontrollen im Leistungssport wenden Sportler und deren Umfeld immer ausgefeiltere Methoden an, um bei Dopingkontrollen nicht positiv getestet zu werden [10, 18].

Wachstumshormon (HGH) und Erythropoietin (EPO) sind aufgrund der kurzen Halbwertszeit dieser Substanzen nur schwer kontrollierbar [6, 32]. Zuverlässige Testverfahren sind derzeit nicht gegeben. Aber auch anabole Substanzen, vor allem anabol-androgene Steroide (AAS) und die neue Gruppe der selektiven Androgenrezeptormodulatoren (SARMs) können je nach Applikationsart und Applikationsmenge nicht oder nur bedingt in Dopingkontrollen nachgewiesen werden [4, 10]. Insbesondere der Skandal um das von Viktor Conte geleitete Balko-Labor in den Vereinigten Staaten hat gezeigt, dass nur geringe chemische Modifikationen notwendig sind, um AAS zu erzeugen, die in Dopingkontrollen nicht nachgewiesen werden können [10]. Ein weiteres, nicht zu unterschätzendes Problem wird mit großer Wahrscheinlichkeit in nicht allzu ferner Zukunft auftreten: Die rasche Entwicklung im Bereich der Gentherapie und Genomforschung wird auch dazu führen, dass diese Methoden im Sport zur Leistungssteigerung missbraucht werden [1, 37].

Doping ist jedoch nicht nur ein Problem des Leistungs- und Hochleistungssports, sondern auch ein zunehmendes Problem des Freizeit- und Fitnesssports [35]. Aufgrund der schon aus wirtschaftlichen Gründen im Freizeitsport nicht durchführbaren Dopingkontrollen werden hier vornehmlich kostengünstigere, seit vielen Jahren auf dem Markt erhältliche AAS oder Clenbuterol zur Leistungssteigerung eingesetzt, meist jedoch in Dosierungen, die therapeutische Höchstmengen um ein Mehrfaches überschreiten [35].

Doping ist nicht nur ein Problem des Leistungs- und Hochleistungssports, sondern auch des Freizeit- und Fitnesssports

Neben den bereits genannten Wirkstoffen werden noch viele weitere Substanzen zu Dopingzwecken oder zur Verschleierung des Dopings missbraucht und sind deshalb in der Liste der verbotenen Substanzen und Methoden aufgeführt [39]. Die folgenden Ausführungen sollen sich jedoch auf die am häufigsten eingesetzten Substanzgruppen der Peptidhormone und der anabolen Substanzen sowie auf die zukünftigen Möglichkeiten des Gendopings beschränken.

Anabole Substanzen

Anabole Substanzen werden entsprechend der Klassifikation der World Anti-Doping Agency (WADA) in AAS und andere anabole Substanzen unterteilt [39]. In die letztere Gruppe fallen verschiedene Beta-2-Agonisten, insbesondere Clenbuterol. Offen ist derzeit noch, worunter SARMs fallen.

Anabol-androgene Steroide (AAS)

AAS stellen die am häufigsten zur Leistungssteigerung im Sport eingesetzten Substanzen dar [31, 35]. Sie werden vor allem wegen ihrer muskelaufbauenden und regenerationsfördernden Wirkungen eingesetzt [15]. Hauptvertreter sind die synthetisch hergestellten Wirkstoffe Nandrolon, Metandienon und Stanozolol, aber auch das körpereigene Steroidhormon Testosteron [16]. Die synthetischen AAS leiten sich in ihrer chemischen Grundstruktur im Wesentlichen vom Testosteron ab und sind nur an wenigen Stellen chemisch verändert. Testosteron und synthetische AAS unterscheiden sich bezüglich ihrer androgenen und anabolen Wirkpotenz, wobei die synthetischen AAS meist eine höhere anabole und eine niedrigere androgene Wirkung aufweisen als Testosteron [19, 27].

Die Nachweisdauer nach Applikation der einzelnen Wirkstoffe in Dopingkontrollen ist sehr variabel. Je nach Substanz, Applikationsart und Wirkstoffmenge können AAS für Stunden bis Monate in Dopingkontrollen nachgewiesen werden [4]. Zunehmender Beliebtheit erfreuen sich Testosteronpflaster, die eine kontinuierliche, niedrig dosierte Wirkstoffabgabe im Organismus gewährleisten und damit in Dopingkontrollen schwerer nachgewiesen werden können. Nebenwirkungen der AAS sind Virilisierungserscheinungen bei Frauen, Gynäkomastie bei Männern, Leberschäden, Schädigungen des kardiovaskulären Systems sowie psychotrope Nebenwirkungen [2, 19, 29]. Auf dem Schwarzmarkt erhältliche Substanzen weisen darüber hinaus die Problematik von Verunreinigungen auf, was zusätzlich gesundheitliche Risiken mit sich bringt [31].

Als so genanntes Designersteroid, welches ausschließlich zu Dopingzwecken entwickelt wurde, ist Tetrahydrogestrinon (THG) zu nennen [18]. THG wurde künstlich aus Gestrinon modifiziert und gilt als potente anabole Substanz [18]. Nebenwirkungen sind aufgrund fehlender klinischer Erprobung nicht abzuschätzen. THG wurde erstmals 2003 in Dopingkontrollen entdeckt. Ermittlungen der amerikanischen Strafverfolgungsbehörden zufolge ist zu vermuten, dass THG jahrelang von Spitzensportlern benutzt wurde, ohne dass dies in Dopingkontrollen zu positiven Analysen geführt hatte [10, 18]. Erst nach entsprechender Modifizierung der Analysemethoden konnte THG in Dopingkontrollen nachgewiesen werden [10].

Beta-2-Agonisten

Die Gruppe der Beta-2-Agonisten – Wirkstoffe, die insbesondere in der Ashmatherapie Anwendung finden – wird im Sport vor allem wegen ihrer anabolen Nebenwirkungen missbraucht [5]. Hauptvertreter in Deutschland ist Clenbuterol, welches im Vergleich zu anderen Beta-2-Agonisten eine höhere anabole Potenz besitzen soll [5].

Die Nachweisdauer in Dopingtests wird je nach applizierter Wirkstoffmenge und Applikationsart mit wenigen Tagen bis zu Wochen angegeben. Als Nebenwirkungen können Tachykardien, Arrhythmien und Angina-Pectoris-Anfälle auftreten [17]. Beschrieben wurden darüber hinaus Elektrolytveränderungen im Blut, Hypoglykämien und Muskeltremor.

Selektive Androgenrezeptormodulatoren (SARMs)

Seit 2004 werden zunehmend Studien zu SARMs pubiziert [12, 22, 40]. SARMs wirken hauptsächlich anabol, während ihre androgenen Wirkungen weitaus geringer ausgeprägt sind als bei den meisten AAS [12]. 1998 berichteten Dalton et al. erstmals über einen Wirkstoff, der zwar an den Androgenrezeptor bindet, jedoch keine herkömmliche Steroidstruktur aufweist und eine Bindungsaffinität besitzt, die bis zu 10fach höher ist als die des Testosterons [12].

Bisher sind lediglich Ergebnisse von Studien an Tieren bekannt [22, 40], sodass die möglichen Nebenwirkungen auf den menschlichen Organismus noch nicht abgeschätzt werden können. Als mögliche Indikationsgebiete für den Einsatz von SARMs werden vor allem die Osteoporosetherapie sowie Muskeldefizite bei Testosteronmangelzuständen angesehen [22].

Aufgrund der stark ausgeprägten anabolen Wirkkomponente scheinen SARMs für den Missbrauch im Sport geradezu prädestiniert zu sein.

Durch herkömmliche Dopinganalyseverfahren lassen sich SARMs nicht nachweisen. Thevis et al. berichteten in einer unlängst publizierten Studie über einen möglichen Nachweis von SARMs mittels Massenspektrometrie [38].

Peptidhormone

Die WADA fasst in der Gruppe der Peptidhormone Wachstumshormon (HGH), „insulin-like growth factor 1“ (IGF-1), Erythropoietin (EPO) sowie Gonadotropine, weitere Wachstumsfaktoren, Insulin und Kortikotropine zusammen [39]. Die folgenden Ausführungen beschränken sich auf HGH, IGF-1 und EPO.

Wachstumshormon (HGH)

HGH ist ein aus 191 Aminosäuren aufgebautes Peptidhormon, welches seit den 80er-Jahren des letzten Jahrhunderts gentechisch hergestellt werden kann [13]. HGH wirkt über Somatomedine, die in der Leber gebildet werden. Im Leistungssport wird HGH vor allem wegen seiner anabolen Wirkungen eingesetzt [32].

Die Nebenwirkungen von HGH decken sich zum Teil mit denen anaboler Steroide. Darüber hinaus kommt es bei der Anwendung von HGH zu erhöhten Blutzuckerspiegeln, was bei längerfristigem Gebrauch zur Induktion eines Diabetes mellitus oder zu gestörter Glukosetoleranz führen kann [8]. Aus diesem Grunde wird die Gabe von HGH beim Doping nicht selten mit der Applikation von Insulin kombiniert. Weitere Nebenwirkungen sind Wachstumsprozesse und Schädigungen knöcherner Strukturen und innerer Organe [20].

Der missbräuchliche Nachweis von HGH im Sport gestaltet sich schwierig, da HGH vom Organismus selbst produziert wird und das gentechisch hergestellte HGH in seiner Peptidstruktur mit körpereigenem HGH identisch ist. Im Gegensatz zu EPO besitzt HGH keine Kohlenhydratseitenketten, über die extern zugeführtes und körpereigenes HGH differenziert werden könnten [33]. Darüber hinaus weist HGH eine sehr kurze Halbwertszeit auf, was die Nachweisbarkeit dieser Substanz zusätzlich einschränkt.

Grundsätzlich existieren 2 Verfahren zum Nachweis von HGH [7, 34], jedoch wurde bisher nur die Methode von Strasburger et al. [7] zugelassen. Ob und inwieweit mit Hilfe dieser Methode ein zweifelsfreier Nachweis von HGH möglich ist, bleibt offen. Jedenfalls ist den Autoren bisher weltweit kein Fall eines positiven Nachweises von HGH bekannt. Die deutschen Anti-Doping-Labors führen derzeit erfolgversprechende Studien für alternative HGH-Testverfahren durch. Die Gefahr für Sportler, positiv getestet zu werden, erscheint im Moment marginal.

„Insulin-like growth factor 1“ (IGF-1)

IGF-1 ist ein wachstumsförderndes Peptidhormon, das innerhalb von Stunden wieder abgebaut wird, wenn man es in den Muskel injiziert. Klinische Studien an Mäusen konnten zeigen, dass bei Tieren mit Muskeldystrophien die Erhöhung der IGF-1-Konzentration zu einer beschleunigten Muskelreparatur führen kann [26]. IGF-1 vermittelt die anabolen Effekte des HGH an der Muskulatur und führt insoweit zu ähnlichen Nebenwirkungen wie dieses.

In den vergangenen Jahren ist IGF-1 vermehrt auf dem Schwarzmarkt aufgetaucht. Die Wahrscheinlichkeit, dass es sich hierbei tatsächlich um IGF-1 handelt, ist äußerst gering. Bisher wird IGF-1 nur von wenigen Labors zu experimentellen Zwecken produziert. Als Arzneimittel ist IGF-1 nicht zugelassen. Das Ausmaß des Dopings mittels IGF-1 ist nach derzeitigem Kenntnisstand, wenn überhaupt, als gering einzuschätzen.

Der Nachweis von IGF-1 im Blutserum ist grundsätzlich möglich [11]. Die Methode zum Nachweis von HGH, die von der Arbeitsgruppe um Sönksen favorisiert wird, welche zum indirekten Nachweis von HGH u. a. IGF-1 bestimmt, wurde jedoch noch nicht von der WADA anerkannt [11].

Erythropoietin (EPO)

EPO, ein aus 165 Aminosäuren bestehendes Peptidhormon, enthält im Gegensatz zu HGH 4 Kohlehydratseitenketten. EPO wird vorwiegend in der Niere gebildet und fördert die Erythropoese. Klinisch indiziert ist die Gabe von EPO bei verschiedenen Formen der Anämie.

EPO wurde erstmals 1988 gentechnisch aus veränderten Hamsterzellen hergestellt. Es unterscheidet sich von humanem EPO nur geringfügig in den Kohlenhydratseitenketten (rekombinantes EPO). Ein Nachweisverfahren zum direkten Nachweis von rekombinantem EPO ist seit dem Jahr 2001 bei Dopingkontrollen im Einsatz [23]. Dieses basiert darauf, dass sich zwischen humanem und rekombinantem EPO geringfügige Unterschiede in den Kohlenhydratseitenketten zeigen, die sich elektrophoretisch mittels isoelektrischer Fokussierung darstellen lassen [23]. Das Nachweisverfahren scheint nicht unproblematisch, da die zum Nachweis von rekombinantem EPO verwendeten Antikörper Kreuzreaktionen mit anderen Proteinen zeigen, die sich insbesondere nach extensiven Ausdauerbelastungen im Urin finden [6]. Darüber hinaus waren sämtliche der 800 durch NADA, WADA und Sportfachverbände für Deutschland 2005 durchgeführten EPO-Kontrollen negativ [28].

Seit 2001 steht mit Darbepoetin alfa (NESP) ein neues, erythropoetisch wirksames Protein zur Verfügung, das gegenüber rekombinantem EPO eine geringfügig abweichende Aminosäurensequenz und zusätzliche Kohlenhydratketten aufweist [9, 14]. Diese Abweichungen können zu weiteren Schwierigkeiten beim Nachweis im Rahmen von Dopingkontrollen führen. 2004 wurde darüber hinaus das EPO-Produkt Dynepo (Epoetin delta) in den USA und Großbritannien im Markt eingeführt [14]. Das EPO-Analogon CERA („continuous eythropoiesis receptor activator“) befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung. Inwieweit diese Substanzen bereits Einzug im Sport gefunden haben, lässt sich derzeit nicht abgeschätzen.

Gendoping

In den letzten Jahren ist eine neue Form des Dopings in den Mittelpunkt des Interesses gerückt: das so genannte Gendoping. Hierunter wird die gezielte Zufuhr von ausgewählten Genen oder Genfragmenten in spezifische Gewebe oder Zellen mittels verschiedenster Methoden der somatischen Gentherapie verstanden. Diese Methoden können biologischer Art sein, wobei das Gen oder Genfragment über einen viralen oder nichtviralen Vektor in das Zielgewebe, beispielsweise die Muskulatur, eingebracht wird [1]. Weitere Methoden sind physikalischer Art und umfassen die direkte Injektion des Genes oder Genfragmentes in das Gewebe oder die Zelle mittels einer ultradünnen Kanüle oder einer „Genkanone“ [37]. Methoden biochemischer Art umfassen die Verwendung von Phospholipidvesikeln oder Liposomen, in denen die Gene oder Genfragmente enthalten sind und die dem Organismus zugeführt werden. Das Einbringen der Gene kann dabei im Körper selbst erfolgen (in vivo) oder an zuvor entnommenen Zellen des Körpers durchgeführt werden, die nach der genetischen Modifikation dem Körper wieder zu geführt werden (ex vivo), oder es wird eine Modifikation von nicht körpereigenen Zellen im Reagenzglas durchgeführt, die dann dem Körper nach erfolgter Modifikation zugeführt werden [1, 37].

Es wird erwartet, dass die effizienteste Methode des Gendopings in der Verwendung von genetisch veränderten viralen Vektoren liegt, die sich von den Retroviren, den Adenoviren oder den Lentiviren ableiten, replikationsdefizient sind und das Transgen, d. h. die Kodierungssequenz des gewünschten Genproduktes, enthalten. Die genetisch veränderten Viren werden dann in den Körper eingebracht, wo sie Zellen infizieren und die biochemische Maschinerie der Zelle rekrutieren, um das eingebrachte Transgen zu exprimieren. Über geeignete Gestaltung dieser Vektoren können eine lang andauernde Expression, eine niedrige Antivektorimmunität, zellspezifischer Tropismus und eine große Verpackungskapazität erzielt werden.

Sweeney et al. konnten mittels somatischer Gentherapie altersbedingte Muskelatrophie in Mäusen verhindern und sogar ein erheblich verstärktes Muskelwachstum induzieren. Dazu wurde das Gen für IGF-1 über das adenoassoziierte Virus direkt in die Mausmuskelzellen eingebracht. Diese Mäuse wiesen eine durchschnittlich um 15% größere Muskelmasse auf [3]. Das durch viralen Gentransfer exprimierte transgene IGF-1 findet sich nach Informationen der Experimentatoren lediglich im Muskel, nicht aber im Blut oder im Urin. Hinzu kommt, dass das transgene IGF-1 identisch mit der endogenen IGF1-Variante ist. In der Fachwelt gilt Gendoping selbst als nicht nachweisbar. Auf der Basis des bisherigen Stands der Technik wäre Gendoping höchstens indirekt nachweisbar aufgrund der physiologischen Veränderungen im Körper, die aus der Expression des Transgens resultieren [24, 30].

In der Fachwelt gilt Gendoping als nicht direkt nachweisbar

Entsprechend sind bislang auch noch keine Fälle von Gendoping bekannt geworden. Auf Grund der Fortschritte in der molekularen Therapie und der eindeutigen Tendenz von Spitzensportlern, auch zu Methoden der Leistungssteigerung zu greifen, deren Nebenwirkungen unbekannt sind, ist allerdings nicht sicher auszuschließen, dass Gendoping bereits praktiziert wird. Ein in der klinischen Erprobung befindliches Gentherapeutikum namens RepoxygenTM könnte v. a. im Ausdauerleistungssport angewendet werden. Hierbei handelt es sich um ein adenoassoziiertes Virus, welches das humane EPO-Gen vermittelt. RepoxygenTM kann per Injektion in das Muskelgewebe verabreicht werden, um dort die Synthese von EPO bei Absinken des Sauerstoffpartialdrucks zu induzieren. Die missbräuchliche Anwendung von RepoxygenTM ist als gefährlich einzustufen.

Gegenwart und Zukunftsperspektiven

Im Freizeit- und Fitnesssport wird aufgrund fehlender Dopingkontrollen in naher Zukunft keine wesentliche Änderung des Dopingverhaltens zu erwarten sein. Insbesondere aus finanziellen Gründen wird weiterhin der Gebrauch kostengünstigerer AAS älterer Generationen im Vordergrund stehen. Im Gegensatz hierzu kann davon ausgegangen werden, dass im Leistungs- und Hochleistungssport verstärkt Substanzen eingesetzt werden, die in Dopingkontrollen nicht oder nur schwer nachweisbar sind.

Gerade in Sportarten mit großer Medienwirksamkeit können Athleten und deren Manager beträchtliche, in den Bereich mehrerer Millionen Euro gehende Jahreseinnahmen erzielen, sodass es nicht verwundern kann, dass teilweise mit allen zur Verfügung stehenden Mitteln und Wegen versucht wird, die sportliche Leistungsfähigkeit weiter zu steigern [25]. Gleichzeitig haben sich die mächtigen, vom professionellen Sport geprägten Verbände einer fast grenzenlosen Vermarktung ausgeliefert, sodass die Selbstreinigungskräfte des Sports limitiert scheinen. Eine verstärkte staatliche Förderung des Anti-Doping-Kampfes ist daher dringend notwendig.

Es muss davon ausgegangen werden, dass beim Doping im Leistungssport v. a. auf Substanzen mit kurzen Halbwertszeiten wie HGH oder EPO zurückgegriffen wird, deren Nachweismöglichkeit bereits aus diesem Grunde begrenzt ist [6, 32]. Zudem weisen die bereits zugelassenen Testverfahren wie beispielsweise das Nachweisverfahren für EPO unter besonderen Bedingungen erhebliche Schwierigkeiten auf, die die Verwertbarkeit des Befundes im anschließenden Sanktionsverfahren beeinträchtigen können [6]. Neuere, bisher nur in Tierversuchen angewandte Substanzen wie SARMs können in den derzeit durchgeführten Dopingkontrollen nicht nachgewiesen werden. Gleiches gilt für den Bereich des Gendopings.

Dies soll jedoch nicht bedeuten, dass die Durchführung von Dopingkontrollen sinnlos ist. Ganz im Gegenteil werden bereits jetzt erhebliche Anstrengungen seitens der WADA und der Dopingkontrolllaboratorien unternommen, die Nachweismöglichkeiten unerlaubter Substanzen zu verbessern. Die WADA hat unlängst erneut Fördermittel im 6-stelligen Eurobereich für den Nachweis des Gendopings bereitgestellt.

Nicht außer Acht gelassen werden dürfen die möglichen gesundheitlichen Schäden aufgrund der Einnahme von Dopingsubstanzen. Während die typischen Nebenwirkungen von AAS, HGH und EPO bereits bekannt sind [2, 8, 19, 20, 29], können die möglichen Nebenwirkungen von Substanzen wie SARMs oder IGF-1, die bisher nur zur klinischen Forschung hergestellt werden, nicht abgeschätzt werden. Noch problematischer stellt sich die Situation für den möglichen Einsatz gentherapeutischer Methoden im Sport dar. In diesem Bereich sind die gesundheitlichen Risiken völlig offen. Es bleibt zu hoffen, dass präventive Anti-Doping-Maßnahmen, die eine intensive Aufklärung der Sportler über Risiken und Nebenwirkungen derartiger Substanzen und Methoden beinhalten, das Risiko des „dopenden“ Sportlers tatsächlich reduzieren können.