Obwohl zunehmend wirksame zielgerichtete Systemtherapien für die Behandlung chronisch entzündlicher Hauterkrankungen zur Verfügung stehen, sind diese nur unzureichend diagnostiziert und therapiert. Dies liegt daran, dass – basierend auf einer überholten Ontologie – die Komplexität und Heterogenität der Erkrankungen nicht ausreichend berücksichtigt wird. So stehen jenseits konventioneller Verfahren keine Biomarker in der Routineversorgung zur Verfügung. Diese sind jedoch dringend vonnöten, um personalisierte Medizin auch für den Formenkreis entzündlicher Hauterkrankungen zu implementieren.

Kurzer historischer Abriss

Die Erfolge der personalisierten Medizin basieren im Wesentlichen auf den Errungenschaften der molekularen Diagnostik. Mit der Entschlüsselung der Doppelhelixstruktur der DNA (Desoxyribonukleinsäure) durch Watson und Crick im Jahr 1953 [26] wurde der Grundstein für eine Reihe bahnbrechender Entdeckungen gemacht wie die DNA-Sequenzierung durch Sanger, die Entwicklung der Polymerasekettenreaktion (PCR) zur Vervielfältigung von Genen in vitro durch Mullis und nicht zuletzt der erfolgreiche Abschluss des „Human Genome Project“ im Jahr 2003, durch welches das menschlichen Genom mit seinen rund 25.000 Gene entschlüsselt und für die gesamte Forscherwelt zugänglich gemacht wurde. Im Zuge der raschen Weiterentwicklung molekular basierter Methoden wurden molekulare Verfahren für diagnostische Zwecke eingesetzt („diagnostics“), aber auch um Erkrankungen zu prognostizieren („prognostics“) sowie das Therapieansprechen auf bestimmte Medikamente vorherzusagen („theranostics“). Im Gegensatz zu anderen Disziplinen, wie z. B. die Hämatoonkologie, wurden im Bereich der Dermatologie nur zögerlich molekulare Verfahren in den klinischen Alltag integriert. Das lag nicht zuletzt daran, dass die Dermatologie lange als rein visuelles Fach galt, bei dem die Beschreibung der Morphologie („klinischer Blick“) im Vordergrund stand und Therapien nach dem Trial-and-error-Prinzip angewandt wurden, anstatt die zugrunde liegenden pathologischen Mechanismen zu ergründen. So werden beispielsweise Psoriasis (Schuppenflechte) und Pityriasis rosea (Röschenflechte) noch immer aufgrund des sich ähnelnden klinischen Bildes in der Kategorie der erythrosquamösen Erkrankungen gelistet, obwohl sich beide grundlegend hinsichtlich der Pathogenese und des klinischen Verlaufs unterscheiden. Ein erster Vorschlag zur Einteilung entzündlicher Hauterkrankungen anhand ihres Immunprofils mit unmittelbarer therapeutischer Konsequenz wurde jedoch erst kürzlich gemacht [9].

Als Paradebeispiel, dass auch die Dermatologie einen grundlegenden Wandel hin zur molekularen Diagnostik und personalisierten Medizin erfährt, gilt die höchst erfolgreiche Erforschung der Pathogenese des schwarzen Hautkrebses. So wird in Deutschland vor Verabreichung eines BRAF- oder MEK-Inhibitors bei metastasiertem Melanom bei jedem Patienten der positive Nachweis einer BRAF-V600-Mutation gefordert. Die in Deutschland gültige Arzneimittelliste für die personalisierte Medizin umfasst inzwischen 57 Wirkstoffe, für die eine molekulare Diagnostik vor Beginn der Behandlung verlangt oder empfohlen wird. Vier der Wirkstoffe auf der Liste sind zur Therapie des malignen Melanoms zugelassen und verdeutlichen die Bedeutung der personalisierten Medizin im Bereich der Dermatoonkologie. Während sich hier Diagnostik und Therapie erfreulicherweise in vergleichbarer Geschwindigkeit weiterentwickeln und basierend auf den Ergebnissen molekularer Tests maßgeschneiderte Therapien verordnet werden können, steckt die personalisierte Medizin im Bereich entzündlicher Hauterkrankungen noch in den Kinderschuhen. Obwohl in den letzten Jahren gerade für Psoriasis zahlreiche wirksame Biologika entwickelt wurden, gibt es bis dato weder zugelassene diagnostische Marker noch Marker, die eine Aussage über die Prognose der Erkrankung oder über das Therapieansprechen auf eines der vielen auf dem Markt verfügbaren Substanzen geben. Bei Therapieversagerquoten von bis zu 30 % und Jahrestherapiekosten von bis zu 30.000 € sind hier neue Entwicklungen jedoch dringend vonnöten.

Biomarker zur Erfassung der entzündlichen Aktivität

Entzündliche Hauterkrankungen stehen zunehmend im Fokus der Forschungsaktivitäten. So wurden in den letzten Jahren zahlreiche neue therapeutische Targets identifiziert, die in eine große Anzahl klinischer Studien mündeten und letztlich – am Beispiel der Psoriasis – zu einer Bandbreite an zugelassenen spezifischen Therapeutika führten. Jedoch können die gewonnenen Daten in klinischen Studien zur Wirksamkeit dieser Therapeutika oft nur unzureichend miteinander verglichen werden. Dies liegt zum einen daran, dass unterschiedliche klinische Scores zur Messung der Krankheitsaktivität verwendet werden, zum anderen aber auch daran, dass die Inter- und Intraobserverunterschiede bei der Bestimmung der recht zeitaufwendigen Scores ziemlich hoch sind [1, 6].

Daher wird zunehmend angestrebt, serologische Marker zu identifizieren, die verlässlich als Biomarker der Krankheitsaktivität eingesetzt werden können (Tab. 1). Für das atopische Ekzem beispielsweise untersuchten Thijs et al. in einer umfangreichen Metaanalyse die bis dato publizierten Serummarker des atopischen Ekzems und identifizierten TARC („serum thymus and activation-regulated chemokine“) als derzeit verlässlichsten Biomarker mit Korrelationskoeffizienten von 0,6. Weitere Marker wie CTAK („serum cutaneous T‑cell attracting chemokine“), sE-selectin, MDC („macrophage-derived chemokine“) und LDH (Laktatdehydrogenase) sowie IL(Interleukin)-18 wurden als weitere interessante Marker identifiziert, die jedoch noch in weiteren Studien validiert werden sollten [23].

Tab. 1 Vielversprechende Biomarker im Bereich entzündlicher Hauterkrankungen
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Für die Psoriasis mittlerweile mehrfach als Biomarker validiert wurde HBD-2 („human beta-defensin 2“). Serumlevel von HBD-2 korrelieren stark und signifikant mit dem Schweregrad der Psoriasis [16] und eignen sich auch als Biomarker, um das Therapieansprechen – wie z. B. gezeigt am Therapieansprechen auf Tofacitinib – zu evaluieren [17]. Darüber hinaus wurden für die Psoriasis neben Zytokinen auch metabolische Biomarker wie Resistin und Adiponektin beschrieben [2]. Ob Letztere auch dazu geeignet sind, eine Vorhersage über das individuelle Risiko von Psoriasis-Kranken für die Entwicklung von Komorbiditäten aus dem metabolischen Formenkreis, wie z. B. Atherosklerose etc., zu treffen, wird noch erforscht werden müssen. Für die Serumlevel von Psoriasin (S100A7) und Köbnerisin (S100A15) wurden schon erste Daten präsentiert, die eine Korrelation mit der Intima-media-Dicke der Karotiden zeigten. Darüber hinaus scheint Köbnerisin ein hilfreicher Marker zu sein, um subklinische Atherosklerose bei Psoriasispatienten aufzudecken.

Serumlevel von HBD-2 korrelieren stark und signifikant mit dem Schweregrad der Psoriasis

Doch auch seltenere entzündliche Hauterkrankungen stehen zunehmend im Fokus der Identifikation von Biomarkern. Wolk et al. konnten in Acne-inversa-Läsionen zeigen, dass Lipocalin-2 (LCN2) verstärkt von aktivierten Keratinozyten und Granulozyten freigesetzt wird und Serumlevel von LCN2 signifikant mit der Krankheitsschwere korrelieren [29]. Interessanterweise konnten die Autoren auch erhöhte Serumlevel von LCN2 bei Patienten mit pustulöser palmoplantarer Psoriasis (PPP) nachweisen. Dabei konnte gezeigt werden, dass LCN2 nicht nur mit dem Schweregrad der PPP korreliert, sondern dass die LCN2-Produktion in vitro durch IL-1β hochreguliert wird. Inhibition von IL-1 könnte daher insbesondere bei jenen Patienten vielversprechend sein, bei denen auch LCN2-Level erhöht sind [28].

Biomarker zur Vorhersage des Therapieansprechens

In den letzten rund 10 Jahren wurden zahlreiche spezifisch wirkende Systemtherapeutika zur Behandlung der Psoriasis zugelassen. Durch sie wurde die Behandlung der schweren Psoriasis im Vergleich zu den herkömmlichen, unspezifisch wirkenden Immunsuppressiva deutlich verbessert. So erreichen mit den neuesten Biologika bereits 80 % der Patienten eine PASI(Psoriasis Area and Severity Index)-Verbesserung um 90 %. Da jedoch nicht alle Patienten gleichermaßen auf die Therapie ansprechen und Biologika enorme Jahrestherapiekosten verursachen, liegt der Fokus der aktuellen Forschung darin, Biomarker zu identifizieren, mithilfe derer die Vorhersage des Therapieansprechens ermöglicht werden kann. Sazonovs et al. konnten kürzlich zeigen, dass die Immunogenität von TNF(Tumor-Nekrose-Faktor)-inhibierenden Therapien – klinisch in erster Linie erkennbar durch deren Wirkverlust – vom HLA(„human leukocyte antigen“)-Typ des Patienten abhängt [21]. So ist der HLA-DQA1(„human leukocyte antigen DQA1“)-Subtyp signifikant mit der Entwicklung von Antiköpern gegen die TNF-α-Inhibitoren Adalimumab und Infliximab bei der Behandlung des Morbus Crohn assoziiert. In Zukunft könnten vor Festlegung des Therapieregimes diejenigen Patienten herausgefiltert werden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht auf die beiden genannten Therapeutika dauerhaft ansprechen werden, und sie einer Alternativbehandlung zugeführt werden. Da das Phänomen der Entwicklung von Anti-Drug-Antibodies unter TNF-α-Therapie auch bei Patienten mit Psoriasis und der Psoriasisarthritis nicht selten auftritt, werden in naher Zukunft auch sicherlich hierzu Daten folgen. Auf Ebene von Einzelnukleotidpolymorphismen konnten Coto-Segura et al. bereits in einer kleineren Kohorte zeigen, dass CDKAL1-Genvarianten einen signifikanten Einfluss auf den Therapieerfolg mit TNF-Inhibitoren haben, wobei auch diese Daten in größeren Kohorten validiert werden sollten [7].

Ein anderer Ansatz wird mit der Identifikation prädiktiver, gewebespezifischer Marker unabhängig vom Genotyp verfolgt. Erst vor Kurzem gelang es Guttman-Yassky et al., durch die Stratifizierung der Basisexpression von IL-22 in läsionaler Haut eine Vorhersage zu treffen, ob Patienten mit atopischem Ekzem auf Fezakinumab (Anti-IL-22) ansprechen [4].

Diagnostische Marker

Je mehr spezifische Therapien zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen zur Verfügung stehen und auch zunehmend Unterschiede zwischen den Behandlungsregimes einzelner Entitäten jenseits der breit wirkenden Immunsuppressiva zutage treten, umso mehr Raum wird auch die Diagnostik, insbesondere die Molekulardiagnostik, dieser Erkrankungen einnehmen. Nachdem der Nachweis gelungen war, dass das Gen B-RafV600E bei einem Teil der Melanompatienten mutiert ist, wurde 2011 mit Vemurafenib nicht nur der erste BRAF-Inhibitor, sondern auch der erste BRAF-Assay zur molekularen Detektion von BRAF-Mutationen von der FDA (Food and Drug Administration) zugelassen. Diese Form der Companion Diagnostic wird auch bei entzündlichen Hauterkrankungen zunehmend eine Rolle spielen, nicht zuletzt aufgrund der enormen Kosten für Biologika, die durch ein Therapieregime nach dem Trial-and-error-Prinzip auf Dauer verursacht werden.

Im Fokus der Bemühungen, neue diagnostische Tools zu entwickeln, stehen v. a. die beiden Erkrankungen Psoriasis und Ekzem. Sie gehören nicht nur zu den häufigsten entzündlichen Hauterkrankungen, sondern sind auch klinisch und histologisch nicht immer klar voneinander zu unterscheiden, v. a. im Bereich der Kopfhaut und palmoplantar. Eine genaue Differenzierung von Psoriasis und Ekzem ist jedoch von grundlegender Bedeutung, da zugelassene Therapien zwar bei korrekter Diagnose effizient wirken, bei Fehldiagnose aber schaden können [15]. Versuche, die beiden Erkrankungen Psoriasis und Ekzem auf molekularer Ebene voneinander zu differenzieren, wurden bereits mehrfach unternommen [12, 14]. Da diese Klassifikatoren jedoch auf einer größeren Zahl zu untersuchender Gene beruhen und nicht prospektiv validiert wurden, sind sie noch nicht in eine klinische Anwendung überführt worden, sondern lediglich Gegenstand experimenteller Forschung.

Klassifikatoren sollen helfen, Psoriasis und Ekzem auf molekularer Ebene voneinander zu differenzieren

Im Gegensatz zu den großen Kohortenstudien, bei denen es aufgrund zahlreicher Confounder wie Geschlecht, Herkunft, Umwelteinflüsse etc. nicht gelungen ist, verlässliche Marker zur Unterscheidung beider Erkrankungen zu definieren, wurden von uns Patienten, die gleichzeitig sowohl an Psoriasis als auch an Ekzem erkrankt sind, untersucht. Durch den intraindividuellen Vergleich läsionaler Psoriasis- und Ekzemherde bei diesen Patienten konnten erstmals Gene, die unabhängig von genetischer Prädisposition und Umwelteinflüssen exprimiert werden, identifiziert werden [20]. Dabei zeigte sich, dass durch die Expression der beiden Gene NOS2 und CCL27 beide Erkrankungen am effektivsten voneinander differenziert werden konnten. Beruhend auf der Expression dieser beiden Gene wurde ein molekularer Test entwickelt, der sich gegenüber den derzeit zur Verfügung stehenden Verfahren überlegen zeigte [10]. So wurde ein Patient aufgrund klinischer und histologischer Diagnostik als Psoriasispatient eingeordnet. Jedoch verschlechterte sich dessen Hautbild nach Einleitung einer psoriasisspezifischen Therapie deutlich, und der Patient konnte dann – unter der Alternativdiagnose Ekzem – durch eine Ekzemtherapie in Remission gebracht werden. Retrospektiv konnte gezeigt werden, dass die mittels des molekularen Tests ermittelte Wahrscheinlichkeit des Patienten, an einem Ekzem zu leiden, bereits zum Zeitpunkt der Einleitung der Psoriasistherapie 100 % betrug.

Ein weiterer Klassifikator zur Unterscheidung von Psoriasis und Ekzem wurde erst vor Kurzem von Berekméri et al. vorgestellt. Allein durch die Bestimmung der Proteinlevel von IL-36Y aus nichtinvasiven Tapestripping-Proben konnten Psoriasis und Ekzem auch in unklaren Fällen voneinander unterschieden werden [3]. Interessanterweise schlugen auch bereits Wenzel et al. einen Klassifikator zur Unterscheidung von Psoriasis und Ekzem vor, der ebenfalls auf der Expression von IL-36y in der Immunhistochemie beruht. Jedoch konnten hier nur 15 von 21 Proben richtig zugeordnet werden, sodass IL-36 als Marker weiterer Validation hinsichtlich Sensitivität und Spezifität bedarf. Attraktiv scheint es jedoch zweifelsohne, mit nichtinvasiven Methoden eine diagnostische Einordnung zu ermöglichen.

Ausblick

Dass im Bereich entzündlicher Hauterkrankungen die Entwicklung robuster Biomarker und valider diagnostischer Tests der Entwicklung neuer Therapeutika deutlich hinterherhinkt, liegt im Wesentlichen an der Heterogenität und Komplexität entzündlicher Hauterkrankungen. Im Gegensatz zu Tumorerkrankungen mit Mutationen als klaren Endpunkten und einem stetigen Progress der Erkrankung sind Endpunkte entzündlicher Hauterkrankungen kaum definiert, die Krankheitsverläufe häufig schubweise rezidivierend und die molekularen Signaturen im Kontext einer komplexen Zusammenwirkung von Umwelt und Genetik unzureichend entschlüsselt. Der Erfolg der personalisierten Medizin im Bereich entzündlicher Hauterkrankungen basiert hier im Wesentlichen darauf, neue Ansätze der Stratifizierung von Patienten nach molekularen und klinischen Kriterien zu verfolgen (Abb. 1). Guttman-Yassky et al. stratifizierten beispielsweise Patienten mit atopischem Ekzem nach intrinsischer und extrinsischer Variante. Obwohl beide klinisch und histologisch nicht voneinander unterscheidbar sind, fanden die Forscher eine deutlich höhere Th2- und Th1-Aktivierung im extrinsischen atopischen Ekzem, während das intrinsische Ekzem – ähnlich wie Psoriasis – von Th22 und Th17 dominiert war [22]. Aufgrund dieser molekularen Ähnlichkeit mit Psoriasis könnte es daher durchaus Erfolg versprechend sein, intrinsische Ekzemvarianten wie die Psoriasis mit IL-17-Antagonisten zu behandeln, statt sie standardmäßig einer Ekzemtherapie zuzuführen. Auch für Psoriasis wurden Stratifizierungsversuche vorgenommen. Guinot et al. zeigten beispielsweise mit einem hypothesenfreien Clustering-Ansatz, dass Psoriasis keine einheitliche Entität ist, sondern aus mindestens 6 durch unterschiedliche klinische Attribute charakterisierte Subtypen besteht. Mithilfe der Einordnung in Subtypen, folgern die Autoren, könnte mehr Homogenität und damit eine höhere Qualität bei der Datenerhebung im Zuge genetischer und pharmazeutischer Studien erzielt werden [11].

Abb. 1
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Derzeitige und zukünftige Verfahren zur Stratifizierung und Therapie von Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen

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Die Realisierung der personalisierten Medizin im Bereich entzündlicher Hauterkrankungen ist also direkt an die Identifizierung von Biomarkern zur präzisen Unterscheidung gebunden. Bis zur Implementierung ist es für die meisten der beschriebenen Biomarker aber noch ein weiter Weg. Zunächst müssen diese prospektiv validiert werden, anschließend Systeme gefunden werden, mit denen ein kostengünstiger, möglichst wenig invasiver und weitgehend automatisierter Test zuverlässig gelingt. Solche Diagnostika müssen dann nach dem Medizinproduktegesetz zugelassen werden. Schließlich muss politisch die Voraussetzung geschaffen werden, dass diese Tests in der Klinik anwendbar sind; bisher sind nur Mutationsanalysen abrechenbar – und das nur durch Pathologen. Vorreiter auf dem Gebiet der molekularen Diagnostik entzündlicher Hauterkrankungen wird der durch unsere Arbeitsgruppe entwickelte Test zur Differenzialdiagnose von Psoriasis und Ekzem sein, der künftig als „Lab-on-a-chip“-System vollautomatisiert in Form einer Disk erhältlich sein wird. In Zeiten hochspezifischer effektiver Therapien ist die Realisierung der personalisierten Medizin wichtiger denn je. Es wird Zeit, die diagnostische Lücke zwischen Pathogenese und Therapie zu schließen.

Fazit für die Praxis

  • Für einen Durchbruch der Versorgung von Patienten mit chronisch entzündlichen Hauterkrankungen im Sinne der personalisierten Medizin sind neue Konzepte der Ontologie sowie Biomarker dringend nötig.

  • Ergänzend oder anstelle aufwendiger klinischer Scores werden in Zukunft Biomarker zur Beurteilung der Krankheitsaktivität herangezogen werden.

  • Inwieweit die Vorhersage des Therapieansprechens sowie des individuellen Risikoprofils möglich sein wird, ist davon abhängig, wie gut die Stratifizierung – basierend auf klinischen und molekularen Attributen – gelingen wird.