Zusammenfassung
Obwohl die allergenspezifische Immuntherapie, deren 100-jähriges Jubiläum wir dieses Jahr feiern, die derzeit einzige kausale Therapie im Bereich Allergologie darstellt, ist man bei der Behandlung von Patienten mit atopischer Dermatitis (AD), einer der häufigsten chronisch entzündlichen Hauterkrankungen bei Kindern und Erwachsenen, eher zurückhaltend. Dies liegt v. a. daran, dass die Anzahl kontrollierter Studien zur allergenspezifischen Immuntherapie (SIT) bei AD sehr gering ist und die Literatur vornehmlich von sehr heterogen gestalteten, zumeist nicht kontrollierten Studien oder Einzelfallbeschreibungen dominiert wird. Dennoch existiert eine Subgruppe von Patienten mit AD, bei denen Allergene einen nachweislichen Triggerfaktor der ekzematösen Hautläsionen darstellen und die daher möglicherweise von einer allergenspezifischen Immuntherapie profitieren könnten. In diesem Beitrag möchten wir einen Überblick über die aktuelle Datenlage zur allergenspezifischen Immuntherapie bei der AD geben.
Abstract
Although allergen-specific immunotherapy, which celebrates its 100-year anniversary this year, represents the only potentially corrective or curative therapy available in the field of allergy, this therapeutic option is rarely employed in patients with atopic dermatitis (AD), one of the most common chronic inflammatory skin diseases. The reason is the relatively low number of controlled studies and a high number of uncontrolled studies or case reports with quite heterogenous study designs focusing on the value of SIT in AD in the literature. However, since allergens clearly impact on the initiation and impairment of AD as well as flare-up of eczematous skin lesions in a subgroup of patients, selected patients might benefit from SIT as an additional therapeutic option. In this overview, we summarize the current data and provide a state-of-the-art view on the value of SIT in AD.
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Die atopische Dermatitis (AD) betrifft etwa 10–20% der Kinder sowie 1–3% der Erwachsenen und stellt damit eine der häufigsten chronisch entzündlichen Hauterkrankungen dar [1].
Dieser Beitrag stellt eine Aktualisierung von früheren Übersichtsarbeiten der Autoren zum selben Thema dar. Aus Gründen der besseren Lesbarkeit werden manchen Passagen aus diesen älteren Arbeiten inhaltlich wiederholt [1, 2, 3, 4, 5].
Rolle von Allergenen bei der atopischen Dermatitis
Die atopische Dermatitis (AD) weist eine multifaktoriell bestimmte Genese auf, die von einer genetischen Prädisposition und vielfältigen Modifikationen auf Ebene des angeborenen sowie erworbenen Immunsystems und deren Zusammenspiel mit Umweltfaktoren reguliert wird [2, 3]. Dabei nimmt die reduzierte Hautbarriere der Patienten mit AD eine zentrale Rolle ein, da sie die Voraussetzung dafür ist, dass exogene Stimuli wie Allergene oder auch mikrobielle Bestandteile überhaupt in tiefere Hautschichten eindringen und Kontakt zu immunkompetenten Zellen aufnehmen können [4]. Bei etwa 80% der erwachsenen Patienten sind Sensibilisierungen gegenüber Allergenen nachweisbar [1]. Dabei spielen u. a. sowohl saisonale als auch perenniale Aeroallergene eine wichtige Rolle als Triggerfaktoren der Erkrankung und können allergische Reaktion vom Soforttyp sowie v. a. an der Haut auch allergische Reaktionen vom verzögerten Typ auslösen [5]. Klinisch nachweisen lässt sich die Relevanz des Allergens für die Ekzementwicklung mithilfe des Atopie-Patch-Tests, bei dem es 24–72 h nach Allergenapplikation bei sensibilisierten Patienten zur Ausprägung eines Ekzems im Testareal kommt [6].
Sowohl dendritische Zellen in der Haut als auch allergenspezifische T-Zellen spielen hierbei eine zentrale Rolle. Vor allem epidermale dendritische Zellen, die bei Patienten mit AD den hochaffinen IgE-Rezeptor auf ihrer Zelloberfläche exprimieren, wie Langerhans-Zellen und inflammatorische dendritische epidermale Zellen (IDECs) scheinen in der Lage zu sein, über allergenspezifisches IgE Allergene zu binden, zu internalisieren und in den Lymphknoten an naive T-Zellen zu präsentieren und diese T-Zellen zu primen und zu aktivieren [7]. Dabei konnte man mithilfe von sequenziellen Biopsien aus Atopie-Patch-Test-Läsionen zeigen, dass es innerhalb von 24–48 h zur Einwanderung von IDECs sowie T-Zellen in die Haut kommt und dass dieser Mechanismus direkt mit der Ekzementwicklung und Verstärkung der allergischen Entzündungsreaktion in der Haut einhergeht [8, 9]. Allergenspezifische T-Zellen lassen sich in den tieferen Schichten der läsionalen Haut nachweisen [10]. Diese sind in der Mehrzahl CD4+ und nur wenige T-Zellen sind CD8+ [11]. Im Initialstadium der AD produzieren diese Th-Zellen vornehmlich IL-4, IL-5 und IL-13, während im chronischen Stadium auch die Produktion des Th1-Zytokins IFN-γ nachweisbar ist [12].
Immunologische Wirkmechanismen und klinische Effekte der spezifischen Immuntherapie
Die allergenspezifische Immuntherapie (SIT) stellt die einzige kausale Behandlungsform Immunglobulin-E (IgE)-vermittelter Sensibilisierungen dar und findet bei Patienten mit allergischer Rhinitis, mildem Asthma sowie Insektengiftallergie bereits erfolgreich in der klinischen Praxis Anwendung. Dabei wird im Sinn eines Langzeiteffektes eine allergenspezifische Toleranz gegenüber dem Symptome verursachenden Allergen ausgelöst. Die subkutane Applikation der Allergene stellt die klassische Form der SIT dar, die durch die Möglichkeit der sublingualen Applikation von Allergenen in Form von Sprays, Tropfen oder Tabletten ergänzt wird [13]. Zudem gibt es noch in der Entwicklung befindliche Ansätze, beispielsweise mit dem Ziel der epikutanen [14] oder intranodalen Allergenapplikation [15].
Die subkutane Applikation der Allergene stellt die klassische Form der SIT dar
Eine Vielzahl von immunologischen Mechanismen und deren Zusammenspiel wird bei der SIT für die Toleranzentwicklung verantwortlich gemacht. In der initialen Phase der SIT scheinen v. a. Tachyphylaxie sowie Anergie verschiedener Immunzellen, die durch die repetitive Allergengabe in einem kurzen Zeitraum erzielt wird, dazu zu führen, dass insbesondere die Effektorzellen allergischer Reaktionen keine oder nur eine abgeschwächte Reaktion zeigen und das Allergen trotz starker Sensibilisierung des Individuums vertragen wird [16, 17]. In der zweiten Phase kommt es dann v. a. zur Induktion regulatorischer T-Zellen aus Th2-Zellen, die die tolerogenen Botenstoffe Interleukin (IL)-10 und „transforming-growth factor (TGF)-β“ freisetzen [18, 19]. Die verstärkte Produktion dieser löslichen Faktoren unter SIT führt zum einen zu einer Verschiebung der Antikörperproduktion durch B-Zellen vom IgE in Richtung IgG4 und IgA sowie zur Suppression der Funktion von Mastzellen, Basophilen und Eosinophilen. Darüber hinaus schwächen die induzierten regulatorischen T-Zellen die Immunantwort der T-Helferzellen (Th)-2-Zellen ab, sodass die für das Überleben und die Aktivität notwendigen Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 nicht mehr in gleichem Maße produziert werden. Auch andere Th-Subtypen wie Th1-, Th17- und Th22-Zellen werden durch die regulatorischen T-Zellen vermutlich beeinflusst [20]. Neben Veränderungen im Blut kommt es auch lokal im Bereich der Schleimhäute der Atemwege zu Veränderungen wie der Zunahme von regulatorischen T-Zellen, der Abnahme des lokalen IgE und Zunahme des lokalen IgA in der nasalen Mukosa [21].
Zusammenfassend geht man also davon aus, dass es im Rahmen der allergenspezifischen Immuntherapie über die Anergie von Immunzellen, Induktion regulatorischer T-Zell-Subtypen und der Modulation der Zytokine im Mikromilieu der Zellen zu einer veränderten Antikörperproduktion von B-Zellen und letztendlich zur Entwicklung von allergenspezifischer Toleranz kommt.
Klinische Studien haben zudem Hinweise dafür erbracht, dass über die SIT auch ein nach Abschluss der Behandlung weiter bestehender, den Krankheitsverlauf positiv modulierender Effekt zu erzielen ist und in einigen Fällen durch frühzeitigen Einsatz der SIT auch präventive Effekte im Sinne der Risikominderung bei der Entstehung weiterer Sensibilisierungen oder der Verschlechterung eines allergischen Asthma bronchiale erreichbar sind [22, 23].
Warum benötigen wir die SIT bei Patienten mit AD
Ein zentrales Element im Krankheitsmanagement der AD ist die Identifizierung von Triggerfaktoren und konsekutiv die Vermeidung dieser Provokationsfaktoren [24]. Eine vollständige Allergenvermeidung lässt sich jedoch im Alltag nicht für alle Allergenarten zufriedenstellend erzielen, was am Beispiel der Hausstaubmilbenallergene sehr gut zu illustrieren ist: Hausstaubmilbenallergene sind im häuslichen Bereich weit verbreitet und stellen ganzjährig, aber v. a. in der Heizperiode der kalten Jahreszeit eine wichtige Allergenquelle dar. Auch wenn sich durch konsequente Encasingmaßnahmen der Allergengehalt im eigenen häuslichen Bereich bei konsequenter Durchführung gut kontrollieren lässt, ist die Allergenreduktion zum einen oftmals nur von begrenzter klinischer Relevanz und zum anderen die Exposition außerhalb des häuslichen Bereiches wie am Arbeitsplatz, den Kindergärten und Schulen nach wie vor hoch, sodass die Strategie der Allergenvermeidung in der täglichen Praxis nur denkbar schwer in allen Lebensbereichen umsetzbar ist und als alleinige Maßnahme daher selten ausreicht [25]. AD-Patienten mit ausgeprägter Sensibilisierung gegenüber Hausstaubmilbenallergenen könnten deshalb von einem therapeutischen Ansatz wie der SIT profitieren.
Eine vollständige Allergenvermeidung lässt sich nicht für alle Allergenarten zufriedenstellend erzielen
Auch saisonale Allergene wie Birken- und Gräserpollenallergene können die Ekzementwicklung bei einigen AD-Patienten negativ beeinflussen und zu einer Verschlimmerung der Erkrankung v. a. innerhalb der Pollensaison führen. In diesem Zusammenhang scheint in einigen Fällen möglicherweise auch eine höhere Besiedlung der Haut von AD-Patienten mit starken Sensibilisierungen gegenüber Birkenpollenallergenen mit Staphylococcus aureus eine Rolle als weiterer, den Krankheitsverlauf verschlechternder Kofaktor zu spielen [26]. Darüber hinaus können Birkenpollenallergen-kreuzreaktive Nahrungsmittel bei Birkenpollen-allergischen AD-Patienten zusätzlich eine Verschlechterung der AD begünstigen [27, 10]. Birkenpollen-spezifische T-Zellen lassen sich in den ekzematösen Hautläsionen dieser AD-Patienten nachweisen und zeigen den direkten Zusammenhang zwischen der Aufnahme Birkenpollen-assoziierter Nahrungsmittel und der Ekzementwicklung auf. Dies bedeutet, dass auch bei AD-Patienten mit Sensibilisierungen gegenüber Birken- oder Gräserpollenallergen oder kreuzreaktiven Nahrungsmitteln ein positiver Einfluss auf die AD und deren Krankheitsverlauf erzielt werden könnte.
Datenlage zur SIT bei AD
Bislang ist die SIT bei Patienten mit reiner AD ohne allergische Rhinitis oder allergisches Asthma nicht zugelassen. Dies liegt zum einen an den noch nicht in ausreichendem Maße vorliegenden kontrollierten Studien sowie der Tatsache, dass man lange Zeit annahm, dass es im Rahmen der SIT zu einer Exazerbation und Verschlechterung der AD kommen könnte. Darüber hinaus ist die Vielzahl der AD-Patienten nicht mono-, sondern multipel sensibilisiert, sodass die diagnostische Herausforderung in der Auswahl des Allergens mit höchster oder hoher Krankheitsrelevanz besteht.
Die diagnostische Herausforderung besteht in der Auswahl des Allergens mit hoher Krankheitsrelevanz
In einer im Jahr 2006 durchgeführten systematischen Analyse aller bis dahin veröffentlichten Arbeiten zu diesem Thema konnten 5 placebokontrollierte Studien eruiert werden, die aufgrund des Designs vergleichbar waren [28]. In all diesen Studien konnte ein positiver Effekt der SIT auf die AD festgestellt werden. In Bezug auf die übrigen Fallbeschreibungen und Anwendungsbeobachtungen wurde in keiner Studie eine drastische Verschlechterung der AD durch die SIT beschrieben.
In den meisten Veröffentlichungen wurden positive Effekte der SIT auf die AD beschrieben. Dennoch ist zu bedenken, dass negative Ergebnisse in diesem Zusammenhang möglicherweise nicht publiziert wurden und dass bei invasiven Verfahren wie der SIT immer ein starker Placeboeffekt, der bei etwa 30% liegen dürfte, zu erwarten ist. In der Mehrzahl der Arbeiten wurde der subkutane Applikationsweg gewählt [28]. Nur in einzelnen Studien wurde der Effekt der sublingualen Applikationsweise der SIT bei AD-Patienten erprobt, und die daraus resultierenden Daten ergaben sehr unterschiedliche Ergebnisse [28, 29], sodass die Datenlage zum Stellenwert der sublingualen SIT bei der AD noch nicht ausreichend ist, um Schlussfolgerungen ziehen zu können.
In der bisher relevantesten publizierten Studie zur subkutanen SIT wurden erwachsene Patienten mit schwerer AD und Hausstaubmilbensensibilisierung mit einem aktiven Placebo sowie 2 verschiedenen Konzentrationen eines Verumpräparates behandelt. Hier konnten mit beiden gewählten Dosierungen des Verumpräparates eine signifikante Verbesserung des SCORAD als Marker für die Krankheitsausprägung sowie auch eine signifikante Reduktion des Verbrauchs topischer und systemischer Medikamente unter SIT erzielt werden [30].
In einer weiteren, bislang nicht publizierten Multicenterstudie, die erstmals während des EAACI-Kongresses 2011 in Istanbul präsentiert wurde, wurden über 100 Patienten mit atopischer Dermatitis über 1 Jahr in einem prospektiven, randomisierten Design subkutan mit Hausstaubmilben mit einem Depotpräparat mit dem gleichen Allergenextrakt wie in der zuvor zusammengefassten Studie desensibilisiert. Leider kam es in der Placebogruppe zu einer relativ starken Besserung des Ekzemscores von fast 20%, die nicht signifikant unterschiedlich von dem Effekt des Hausstaubmilbenextrakts war, wobei in dieser Studie Pimecrolimus, Prednikarbat, Levocetirin und Methylprednisolon als „Rescue-Medikation“ eingesetzt werden durften und nicht auszuschließen ist, dass es durch die konsequente topische Therapie in dem Studiensetting zu einer Verbesserung des Gesamtbildes in beiden Gruppen kam, sodass der Effekt der SIT nicht mehr deutlich genug war. Subgruppenanalysen zeigten in dieser Studie auch keine Unterschiede zwischen der Verum- und der Placebogruppe.
In einer weiteren prospektiven Studie mit einem Depigoid-Hausstaubmilbenextrakt mit ähnlichem Design waren Placebogruppe und Verumgruppe hinsichtlich der Ekzembesserung zwar am Ende der 1-jährigen Behandlungsphase ebenfalls gleichermaßen gebessert, jedoch profitierte die Untergruppe der schwer betroffenen Patienten mit atopischer Dermatitis (SCORAD >50 Punkte) in dieser Gruppe signifikant mehr von der Behandlung als die Placebogruppe (Sager et al., Abstract auf dem EAACI Kongress 2011). Die Tendenz eines guten Effektes der SIT insbesondere bei schwer betroffenen Patienten mit AD zeichnete sich auch in vorherigen Studien ab.
In einer nicht kontrollierten Studie wurden in einem von der Patientenauswahl ähnlich gestalteten Studiendesign Patienten innerhalb von 3 Wochen mit einem Hausstaubmilbenallergoid aufdosiert und dann für einen Zeitraum von insgesamt 6 Monaten mit der Erhaltungsdosis behandelt. In dieser Studie kam es schon während der Aufdosierungsphase zu einer signifikanten Verbesserung des SCORAD mit weiterer Reduktion im Verlauf der Therapie. Auch konnte eine signifikante Abnahme des allergenspezifischen IgE und Zunahme des allergenspezifischen IgG4 im Serum der Patienten unter SIT beobachtet werden [31].
Des Weiteren nahmen in der Subgruppe der Patienten mit besonders ausgeprägter AD und SCOARD >35 die Konzentrationen der Serumfaktoren, die mit der Krankheitsaktivität der AD korrelieren, wie „chemokine (C-C motif) ligand“ (CCL)17, CCL22 und IL-16 signifikant ab. Auch für die Therapie mit saisonalen Allergenen ergab eine erste Pilotstudie, die bei erwachsenen AD-Patienten mit ausgeprägter Birkenpollensensibilisierung durchgeführt wurde, positive Effekte auf die Krankheitsausprägung gemessen am SCORAD sowie die Lebensqualität der Patienten [32].
Offene Fragen zur SIT bei AD
Es gibt jedoch noch eine Reihe von Aspekten, die im Zusammenhang mit der Anwendung der SIT bei Patienten mit AD kritisch zu betrachten sind.
Die Auswahl der Patienten, die von einer SIT profitieren könnten, stellt nach wie vor eine diagnostische Herausforderung dar. Bislang basierte die Selektion auf dem Vorhandensein von allergenspezifischem IgE in ausreichender Höhe, nachweisbar im Haut-Prick-Test und im Serum mittels Radioallergosorbent-Test (RAST)-Verfahren, sowie dem klinischen Zusammenhang zwischen Allergenexposition und Verschlechterung der Symptome. Der Atopie-Patch-Test wurde in einigen Studien als ergänzendes diagnostisches Hilfsmittel hinzugezogen. Die Anzahl der Fälle war jedoch nicht ausreichend, um eine endgültige Aussage darüber zu treffen, ob die Selektion der Allergene mit diesem diagnostischen Tool optimiert werden kann.
Die Beobachtung, dass es bei der Behandlung einer einzelnen Sensibilisierung bei multipel sensibilisierten Patienten, wie es bei den AD-Patienten der Fall ist, zu einer vergleichsweise starken Verbesserung der Erkrankung kommt, spricht zusammen mit dem positiven Einfluss der SIT auf verschiedene Serumfaktoren, die als Indikatoren für die Krankheitsaktivität angesehen werden, dafür, dass neben allergenspezifischen möglicherweise auch unspezifische, positiv das Immunsystem der AD-Patienten modulierende Effekte durch die SIT erzielt werden könnten.
Insbesondere Patienten mit sehr schweren Verlaufsformen der AD profitieren von der SIT
Vor allem Patienten mit sehr schweren und ausgeprägten Verlaufsformen der AD scheinen von der SIT zu profitieren, während bei Patienten mit milden Varianten in den meisten Fällen nur mäßige Erfolge erzielt werden können.
Zudem ist bei der multifaktoriell beeinflussten Erkrankung zu bedenken, dass positive Effekte der SIT vermutlich v. a. in der allergenrelevanten Zeit zu beobachten sein werden, während andere Kofaktoren die Erkrankung sowohl innerhalb als auch v. a. außerhalb dieser saisonalen Einflüsse dominieren könnten.
Die Patientencompliance, in Bezug auf das konsequente Durchführen einer Basistherapie und begleitenden topischen sowie systemischen Therapie ist ausschlaggebend für die Verträglichkeit der Therapie insbesondere in der Aufdosierungsphase und während der Allergensaison. Langzeitbeobachtungen über den Einfluss der SIT auf den Gesamtverlauf der AD und die weitere Entwicklung von anderen Erkrankungen des atopischen Formenkreises liegen bislang ebenfalls noch nicht vor.
Fazit für die Praxis
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Die SIT könnte eine effektive kausale Therapieoption für eine Subgruppe von Patienten mit AD darstellen.
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Die Selektion der geeigneten Patienten einerseits sowie die Auswahl des relevantesten Allergens beeinflussen den therapeutischen Effekt und Erfolg der SIT.
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Weitere multizentrische, placebokontrollierte Studien an phänotypisch gut charakterisierten, umfangreichen Patientenkollektiven sind notwendig, um alle noch offene Fragen zum Stellenwert der SIT bei der AD suffizient beantworten zu können.
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Interessenkonflikt
Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Wissenschaftliche Projekte: Alk Abello, Leti Pharma; Vortragshonorare: Alk Abello, Bencard Allergy Therapeutics.
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Novak, N., Werfel, T. Spezifische Immuntherapie und atopische Dermatitis. Hautarzt 62, 650–656 (2011). https://doi.org/10.1007/s00105-011-2158-1
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