Die Pubertät ist nicht nur ein Abschnitt menschlichen Lebens, der mit dem hormonellen Erwachen im menschlichen Körper assoziiert ist, sondern sie stellt auch das Alter dar, in dem Acne vulgaris, eine Erkrankung des menschlichen Talgdrüsenfollikels, die häufigste Erkrankung des Menschen überhaupt ist [64]. Rund 70–95% aller Jugendlichen weisen Akneläsionen auf [21], betroffen sind insbesondere Gesichts- und oberer Stammbereich. Die Inzidenz der Erkrankung weist ein Maximum im Alter von 15–18 Jahren auf. Bei der Mehrzahl der Patienten erfolgt nach der Pubertät eine spontane Rückbildung, wobei die Erkrankung in 10% der Fälle über das 25. Lebensjahr hinaus persistiert.

Entstehung der Akne

Um angesichts variierender klinischer Bilder und unterschiedlicher Manifestationsalter (Abb. 1) geeignete Therapieschemata ansetzen zu können, sind gute Kenntnisse über die Pathogenese der Erkrankung sowie Möglichkeiten zur gezielten symptomatischen oder sogar ätiologischen Therapie unabdingbare Voraussetzungen [80]. Traditionell wird behauptet, dass zur Akneentstehung verschiedene Faktoren beitragen, unter anderem eine erhöhte Talgdrüsenaktivität mit Seborrhö, gestörte follikuläre Differenzierung und verstärkte Verhornung, weiterhin mikrobielle Hyperkolonisation sowie Entzündungsreaktionen mit den entsprechenden immunologischen Abläufen [76].

Abb. 1
figure 1

Verschiedene klinische Gesichter der Acne vulgaris. (Aus [65], mit freundl. Genehmigung des Thieme-Verlags)

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Die tatsächlichen ätiologischen Faktoren der Erkrankung sollen so vielfältig wie die klinischen Erscheinungsbilder sein [28, 64, 69]. Genetische Studien erbrachten Hinweise auf das Vorhandensein erblicher Faktoren. Bei Frauen üben ein unregelmäßiger Menstruationszyklus und die Schwangerschaft einen Einfluss auf den Verlauf der Akne aus [76]. Das Klima einschließlich Luftfeuchtigkeit und UV-Strahlung sowie andere Umweltfaktoren können im Einzelfall eine Rolle spielen. Akne kann durch zahlreiche Medikamente ausgelöst oder verschlechtert werden. Der Einfluss psychischer Faktoren wie Stress auf die Pathogenese der Akne konnte bislang nicht bewiesen werden, sie sind jedoch im Verlauf der Krankheit oftmals von Belang [13]. Aktuelle experimentelle Daten weisen auf die Beteiligung von zirkulierenden stressassoziierten Faktoren (Neuropeptide) bei der Entwicklung von entzündlichen Prozessen im Talgdrüsenfollikel hin [66, 74]. Hormonelle diätetische Faktoren wie Wachstumshormon und das Insulin-Wachstumsfaktor-ähnliche Protein-1 (IGF-1) in Milch wurden neuerdings erneut beschuldigt [33]. Allerdings sind falsche Behauptungen über die Pathogenese der Erkrankungen nicht nur bei Laien, sondern auch bei fortgeschrittenen Medizinstudenten verbreitet, wie eine Studie aus Australien zeigen konnte [23].

Androgene, Hautlipide und regulierende Neuropeptide sind an dem multifaktoriellen Prozess der Akneentstehung beteiligt

Neue Forschungsergebnisse haben die klassische Sicht zur Aknepathogenese durch die Identifizierung übergeordneter Mechanismen, die zur Entwicklung von Akneeffloreszenzen führen, deutlich geändert. Androgene, Hautlipide und regulierende Neuropeptide scheinen an diesem multifaktoriellen Prozess beteiligt zu sein [28, 64, 69]. Erbliche Faktoren sollen eine wichtige, aber indirekte Rolle bei der Entstehung der Akne spielen [24, 34].

Unterbrechung des zyklischen Prozesses des Talgdrüsenfollikels

Eine Hyperproliferation des follikulären Epithels führt zur Bildung von Mikrokomedonen. Diese stellen die initiale Akneeffloreszenz dar, sie kommen aber auch in der normal aussehenden Haut vor [35]. Wie das Haar könnte auch der Talgdrüsenfollikel einem zyklischen Prozess unterliegen, der eine natürliche Resolution der Mikrokomedonen als Ergebnis hat ([16]; Abb. 2).

Abb. 2
figure 2

Natürlicher zyklischer Prozess im Talgdrüsenfollikel (Mikrokomedo). Unkontrollierte Überstimulation oder Fehler der negativen Feedback-Regulation können zur Entwicklung von klinisch relevanten Akneeffloreszenzen, nämlich Komedonen und entzündlichen Papeln, führen. (Mod. nach [69])

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Führen molekulare und zelluläre Vorgänge zur Überstimulation der Mikrokomedogenese, z. B. durch Hormone, so kann möglicherweise der Prozess der natürlichen Resolution unterbrochen werden: Die Unterbrechung des normalen zyklischen Prozesses im Talgdrüsenfollikel kann für die Entwicklung von Akneläsionen verantwortlich sein.

Genetische Faktoren verursachen einen Überschuss der Androgenaktivität in der Pubertät, der aknerelevante Veränderungen des Talgdrüsenfollikels auslösen kann

Tatsächlich verursachen genetische Faktoren einen Überschuss der Androgenaktivität in der Pubertät, der aknerelevante Veränderungen des Talgdrüsenfollikels auslösen kann (Abb. 3). Neuroendokrine Regulationsmechanismen, Produkte follikulärer Bakterien, proinflammatorische sebozytäre Lipide sowie Nahrungslipide und Rauchen wirken dabei wahrscheinlich als Kofaktoren, welche die entzündlichen Prozesse verstärken können.

Abb. 3
figure 3

Moderne Aspekte der Aknepathogenese. Androgene, Liganden der Peroxisomproliferation-aktivierenden Rezeptoren (PPAR), regulierende Neuropeptide mit hormoneller und nichthormoneller Aktivität und Umweltfaktoren führen zu Hyperseborrhö, epithelialer Hyperproliferation im Ductus seboglandularis und dem Akroinfundibulum und zur Expression von proentzündlichen Chemokinen/Zytokinen, die die Entwicklung von Komedonen und entzündlichen Effloreszenzen stimulieren. (Aus [69])

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Genetik

Der positive Zusammenhang von familiärer Häufigkeit und Schweregrad der Akne [21, 22], obligates Auftreten der Akne bei homozygoten Zwillingen [60] und auffällige Häufung bei heterozygoten Zwillingen [26] sind seit Längerem bekannt. Allerdings gibt es auch interessante, neue Erkenntnisse über eine direkte genetische Assoziation der Akne mit androgen- und lipidassoziierten Erkrankungen, beispielsweise

  • tritt Neugeborenenakne bei familiärem Hyperandrogenismus auf [6];

  • sind eine abnormale Aktivität der Steroid-21-Hydroxylase sowie CYP21-Genmutationen akneassoziiert [37];

  • wurden identische Talgdrüsensekretionsraten bei homozygoten, aber nicht bei heterozygoten, Zwillingen gemessen [60];

  • wurden bei Zwillingen mit Akne, aber nicht bei Zwillingen ohne Akne, niedriges Apolipoprotein-A1 im Serum [5], niedriger Gehalt an essenziellen Fettsäuren in den Wachsestern des Talgs und niedrige Werte von epidermalen Acetylceramiden [49] nachgewiesen;

  • wurde ein erhöhtes Risiko für schwere Akne bei einer Akneanamnese mehrerer Familienmitglieder und insbesondere der Mutter des Patienten berechnet [21].

Bestimmte geschlechtsassoziierte Gene, unter anderem auch der Fibroblasten-Wachstumsrezeptor-2 (FGFR-2), könnten die Entwicklung einer Akne fördern [10, 34].

Funktionskontrolle des Haar-Talgdrüsen-Apparats durch Androgene

Peripher wirkende Androgene kontrollieren die Funktion der follikulären Keratinozyten und der Talgdrüsenzellen durch die Bindung an die Androgenrezeptoren [78]. Der Ligand-Rezeptorprotein-Komplex wird vom Zytoplasma an den Zellkern transportiert, wo er seine molekulare Aktivität durch Bindung an eine spezielle Promotor-Genregion (Androgen-responsive-Element) ausübt. Von den verschiedenen Zellen des Haar-Talgdrüsen-Apparates besitzen die Talgdrüsenzellen die höchste Dichte an Androgenrezeptoren, gefolgt von den follikulären Keratinozyten. Da Androgenrezeptoren sowohl in basalen als auch in differenzierenden Talgdrüsenzellen nachgewiesen wurden, sind Androgene an der Regulation der Zellproliferation und der Lipogenese beteiligt. Darüber hinaus ist die Talgdrüse selbst Ort der Synthese aktiver Androgene, während die Keratinozyten Androgene inaktivieren [12, 67, 68]. Alle Enzyme, die für die Transformation der adrenalen Androgene Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S) und Dehydroepiandrosteron (DHEA) notwendig sind, wurden in der Talgdrüse nachgewiesen (Abb. 4). Obwohl die Haut ein steroidogenes Gewebe ist und die Talgdrüsenzellen Androgene aus zirkulierenden Lipiden synthetisieren können [52], sind DHEA-S/DHEA unter normalen Bedingungen die Hauptquelle von Androgenen für den Haar-Talgdrüsen-Apparat [9, 19, 61]. DHEA-S wird in der Talgdrüse – wie auch systemisch – in DHEA durch das sehr verbreitete Enzym Steroidsulfatase metabolisiert. DHEA wird in Androstendion und Testosteron durch die Enzyme 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase-Δ5–4-Isomerase und 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase-Typ-2 (Androstendion) bzw. -3 und -5 (Testosteron) umgewandelt. Beide metabolischen Wege wurden in Talgdrüsenzellen beschrieben [8, 12, 40]. Dabei handelt es sich um metabolische Schritte, die bei der Haut überwiegend in der Talgdrüse stattfinden, in der die genannten Enzyme lokalisiert sind. 5α-DHT, welches das potenteste Androgen im Gewebe darstellt, wird aus Testosteron und Androstendion intrazellulär mithilfe des Enzyms 5α-Reduktase-Typ-1 gebildet [9, 19].

Abb. 4
figure 4

Intrazellulärer Androgenmetabolismus. DHEA-S Dehydroepiandrosteronsulfat, DHEA Dehydroepiandrosteron, A-dion Androstendion, 5α-A-dion 5α-Androstendion, A Androsteron, T Testosteron, 5α-DHT 5α-Dihydrotestosteron, A-diol Androstandiol, Δ5-3β-HSD 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase-Δ5–4-Isomerase, 17β-HSD 17β-Hydroxysteroiddehydrogenase, 3α-HSD 3α-Hydroxysteroiddehydrogenase, AR Androgenrezeptor. (Adaptiert aus [80])

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Androgene, Talgsynthese und Akne

Die Talgdrüse ist ein Zielorgan für Androgene, die – direkt oder indirekt – eine Vergrößerung der Talgdrüsen und eine erhöhte Sebumexkretionsrate bewirken. Der Beginn der Akne fällt häufig mit der Adrenarche [79] zusammen, und zwar mit Beginn der Synthesesteigerung von Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), eines Vorstoffes von Testosteron, durch die Nebennierenrinde [30, 48]. Man kann daher annehmen, dass die primäre Stimulation der Talgdrüse über den adrenalen Kortex erfolgt, später dann über die Hoden und Ovarien. Allerdings weisen die meisten Aknepatienten keine erhöhten Androgenblutspiegel auf. Stattdessen zeigen Talgdrüsenzellen aus Akneregionen eine höhere Ansprechbarkeit auf Androgene als Talgdrüsenzellen aus anderen Körperarealen [2].

Androgene spielen eine wesentliche Rolle in der Aknepathogenese

Wie aus klinischen Beobachtungen bekannt, spielen Androgene eine wesentliche Rolle in der Aknepathogenese – sowohl bei der Zunahme des Talgdrüsenvolumens als auch bei der Talgproduktion [38]. Aknepatienten haben gegenüber gesunden Vergleichspersonen eine gesteigerte Sebumproduktion [64, 69, 78]. Der Schweregrad der Akne ist im Allgemeinen proportional zur produzierten Talgmenge. Bei Hyperandrogenämie bzw. Hyperandrogenismus kommt es zu gesteigerter Talgproduktion und schwerer Akne [32]. Die befallene Haut besitzt eine höhere Androgenrezeptordichte [42] und höhere 5α-Reduktase-Aktivität [51] als die nichtbefallene Haut. Antiandrogene reduzieren die Synthese sebozytärer Lipide und verbessern die Akne [72, 80]. Eine Androgen-unempfindliche Haut besitzt keine funktionellen Androgenrezeptoren, produziert keinen Talg und entwickelt keine Akne [25]. Darüber hinaus stimulieren Androgene die Proliferation der Keratinozyten des Ductus seboglandularis und des Akroinfundibulums [15, 79].

Lipide und Akne

Die lokale Anwendung der essenziellen Fettsäure Linolsäure über 1 Monat konnte eine fast 25%ige Reduktion der Mikrokomedonen erreichen [29]. Andererseits stimulieren Arachidonsäure und andere langkettige proinflammatorische ω-6-Fettsäuren die IL-8- und IL-6-Synthese [31] sowie die Synthese sebozytärer Lipide [4, 62] in kultivierten menschlichen Sebozyten. Eine Hemmung von Leukotrien-B4 in vivo reduziert die proinflammatorischen Talgdrüsenfettsäuren und damit die Zahl entzündlicher Akneeffloreszenzen [70, 73]. Wir konnten nachweisen, dass der Arachidonsäuremetabolismus bei Aknepatienten durch eine Aktivierung der 5-Lipoxygenase auf der gesamten Haut erhöht ist, während eine Aktivierung der Ciclooxygenase-2 lediglich bei Akneeffloreszenzen vorliegt [4]. Andererseits ist Ciclooxygenase-2 an der PPARγ-regulierten Prostaglandin-2-Synthese in humanen Sebozyten beteiligt [63].

Lipide, Androgene und Liganden der Peroxisomproliferation-aktivierenden Rezeptoren

In-vitro-Experimente mit talgdrüsenähnlichen Zellen der Ratte [39] haben gezeigt, dass die sebozytäre Lipidsynthese in Anwesenheit von Androgenen und durch Liganden von Peroxisomproliferation-aktivierenden Rezeptoren (PPAR) gemeinsam stimuliert wird. Diese Ergebnisse wurden in menschlichen Talgdrüsenzellen bestätigt [31]. Tatsächlich sind menschliche Talgdrüsen sowohl mit Androgenrezeptoren [17] als auch mit PPAR üppig ausgestattet [4, 11, 62]. Unter den verschiedenen PPAR-Subtypen sind besonders PPARα und PPARγ bei der Regulation der Lipidsynthese beteiligt [4]. Das bei der Entstehung von Akneeffloreszenzen beteiligte 5-Lipoxygenase-Produkt Leukotrien-B4 ist einer der stärksten natürlichen PPARα-Liganden [4]. Interessanterweise sind synthetische Antidiabetika, die PPAR-Liganden Thiazolidindione und Fibrate, in der Lage, die Talgsekretionsrate bei Diabetikern zu erhöhen [58].

Diät und Akne

Bei Eskimos, den Einwohnern der Okinawa-Insel und Chinesen wird im Zusammenhang mit dem Wechsel ihrer Ernährungsgewohnheiten häufiger Akne beobachtet [11, 41, 47]. Die verwestlichte Ernährung schließt eine niedrige Menge an ω-3-Fettsäuren und antioxidativen Vitaminen sowie höhere Mengen von proinflammatorischen ω-6-Fettsäuren ein [33]. Das Verhältnis ω-6-/ω-3-Fettsäuren in der westlichen Ernährung beträgt 20:1 im Gegensatz zu einem 1:1-Verhältnis in traditionellen Ernährungsschemata [44].

Insgesamt bleibt die Rolle der Ernährung bei Akne immer noch strittig, auch wenn in neuester Zeit die Hypothese der Rolle der Ernährung bei der Akneentstehung attraktiver geworden ist [1, 33, 46]. Cordell et al. [14] haben berichtet, dass es bei den Kitava-Insulanern in Papua-Neuguinea und den Ache-Jägern in Paraguay keine Aknepatienten gibt. Die existierenden Daten beantworten allerdings noch nicht die Frage, ob dies an den Genen oder an der Ernährung liegt [33, 54]. Süße und ölhaltige Speisen wurden als Risikofaktoren für die Entwicklung einer schweren Akneform nachgewiesen [21].

Neuropeptide und Akne

Es gibt deutliche Hinweise, dass regulierende Neuropeptide (mit hormoneller und nichthormoneller Aktivität) die Entwicklung der klinischen Entzündung bei Akne kontrollieren können [66]. In der Haut von Aknepatienten lassen sich zahlreiche immunreaktive Nervenfasern nachweisen, die Substanz-P exprimieren [57]. Außerdem wurde in näher stehenden undifferenzierten Talgdrüsenzellen über die Expression neutraler Endopeptidase berichtet [55, 57]. Ex-vivo-Versuche demonstrierten, dass Substanz P eine dosisabhängige Expression der neutralen Endopeptidase in den Talgdrüsen verursacht. Neben der neutralen Endopeptidase exprimieren Talgdrüsenzellen auch andere Ektopeptidasen, nämlich Dipeptidylpeptidase-IV (CD26) and Aminopeptidase-N (CD13), deren Hemmung Proliferation, Lipidsynthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine reguliert [55].

Eine Behandlung von Sebozyten mit IL-1β führte zu signifikanter Zunahme der IL-8-Freisetzung [7, 75]. Eine Koinkubation der Zellen mit α-Melanozyten-stimulierendem Hormon (α-MSH) hemmte dosisabhängig die IL-8-Expression [7]. Ferner konnten wir zeigen, dass das Kortikotropin freisetzende Hormon (CRH) die Synthese von Talgdrüsenlipiden in vitro [74] und die Freisetzung von IL-6 und IL-8 [27] stimuliert, wobei wir in aknebeteiligter Haut eine erhöhte CRH-Expression nachweisen konnten [20]. Andererseits fördert das adrenokortikotrope Hormon (ACTH) die Synthese und Freisetzung von adrenalem Dehydroepiandrosteron (DHEA), das eine follikuläre Entzündung stimulieren kann [3]. Diese Befunde weisen auf eine zentrale [45] oder periphere Neuroregulation [74, 78] des negativen Feedback-Mechanismus der humanen Talgdrüse hin und verstärken die Hypothese der neurogenen Induktion einer klinischen Entzündung bei Patienten mit Akne.

Antiandrogene Therapie

Das Ziel der antiandrogenen Therapie der Haut ist die Talgdrüse, und ihre primäre Wirkung ist sebostatisch, wobei die Talgsyntheserate von 12,5 bis zu 65% reduziert werden kann [52, 71, 72, 80]. Hormonelle Antiandrogene reduzieren das zirkulierende freie Testosteron um 40–50% [18, 56]. Nach ihrem Mechanismus teilt man die Antiandrogene ein in [8]:

  • Androgenrezeptorblocker,

  • Hemmer der zirkulierenden Androgene durch Wirkung auf das Ovar (orale Kontrazeptiva),

  • Hemmer der zirkulierenden Androgene durch Wirkung auf die Hypophyse (Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten und Dopamin-Agonisten bei Hyperprolaktinämie),

  • Hemmer der Nebennierenrindenaktivität,

  • Hemmer des peripheren Androgenmetabolismus (5α-Reduktase-Inhibitoren, Hemmer anderer Enzyme).

Die antiandrogene Therapie ist weiblichen Patienten vorbehalten. Sie wird eingesetzt bei [36, 43, 50]:

  • jugendlichen Frauen mit Zeichen eines peripheren Hyperandrogenismus mit/ohne Hyperandrogenämie und mit SAHA-Syndrom (Seborrhö, Akne, Hirsutismus, androgenetische Alopezie),

  • Frauen mit Acne tarda als Zeichen eines peripheren Hyperandrogenismus,

  • erwachsenen Frauen mit persistierender Akne trotz durchgeführter klassischer Therapie,

  • Frauen mit Akne und gleichzeitigem Kontrazeptionswunsch,

  • der Durchführung einer systemischen Isotretinoin-Therapie bei Frauen, da sie vor der Spirale eine der 2 besten Kontrazeptionsmethoden ist.

 

Die antiandrogene Therapie ist keine primäre Monotherapie einer unkomplizierten Akne.

Bei einem akuten Auftreten oder einer akuten Verschlechterung der weiblichen Akne mit oder ohne Entwicklung von Virilisierungszeichen und/oder Zyklusauffälligkeiten und bei manifestem SAHA-Syndrom [36] ist vor der Therapie die Durchführung von serologischen Hormonuntersuchungen [DHEA-S, Gesamttestosteron, freies Testosteron, 17-OH-Progesteron, sexualhormonbindendes Globulin (SHBG), Prolaktin, LH/FSH; (Abb. 5)] zum Ausschluss einer „late-onset“ kongenitalen adrenalen Hyperplasie [12, 68], eines Syndroms des polyzystischen Ovars, eines Insulinresistenzstatus oder eines Ovarialtumors notwendig. In besonderen Fällen kann Androstendion mitbestimmt werden.

Abb. 5
figure 5

Algorithmus der serologischen Hormonuntersuchungen bei Frauen mit akutem Auftreten oder einer akuten Verschlechterung der Akne mit oder ohne Entwicklung von Virilisierungszeichen und/oder Zyklusauffälligkeiten und bei manifestem SAHA-Syndrom. Die Blutabnahme muss zwischen dem 3. und 5. Tag des Menstruationszyklus durchgeführt werden. 17-OH-P 17-Hydroxy-Progesteron, ACTH adrenokortikotropes Hormon (Kortikotropin), DHEA-S Dehydroepiandrosteronsulfat, LH/FSH luteinisierendes Hormon/follikelstimulierendes Hormon, PCO polyzystisches Ovar, SHBG sexualhormonbindendes Globulin. (Adaptiert aus [72])

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Fazit für die Praxis

Die meisten Aknepatienten weisen keine erhöhten Androgenblutspiegel auf. Stattdessen zeigen Talgdrüsenzellen aus Akneregionen eine höhere Ansprechbarkeit auf Androgene als Talgdrüsenzellen aus anderen Körperarealen. Hormonwirksame Lipide, Hormone in der Nahrung und Neuropeptide können ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung von Akneeffloreszenzen spielen. Die antiandrogene Therapie der Haut setzt deshalb bei der Talgdrüse an, wobei eine sebostatische Wirkung erzielt werden muss.