Die Peritonektomie kombiniert mit hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) etabliert sich zunehmend als potenziell kurative Therapieoption bei Patienten mit peritoneal metastasierten gastrointestinalen und gynäkologischen Tumoren sowie primär peritonealen Malignomen. Anhand der Literatur und eigener Erfahrung werden Epidemiologie, Pathophysiologie, Selektion und Indikationsstellung, Diagnostik, Rationale für die intraabdominelle Chemotherapie, eigenes Vorgehen und Komplikationen aufgezeigt.

Der tumoröse Befall des Peritoneums – Peritonealkarzinose (PK) – galt noch bis vor wenigen Jahren als nicht behandelbar und terminales Stadium einer Tumorerkrankung. Dabei muss man primäre Formen, wie das peritoneale Mesotheliom und peritoneale Karzinom, von der peritonealen Aussaat maligner Tumoren des Magen-Darm-Traktes und des Ovars abgrenzen. Ein medianes Überleben von 6 Monaten beim kolorektalen Karzinom und von 3 Monaten beim Magenkarzinom zeigt die deutlich eingeschränkte Prognose auf. Ähnlich sind die Ergebnisse zum peritonealen Mesotheliom mit systemischer Chemotherapie. Besser ist die Überlebenswahrscheinlichkeit beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom, bei dem ein medianes Überleben von bis zu 2 Jahren möglich ist [3]. Die chirurgischen Optionen in der Vergangenheit beschränkten sich vornehmlich auf die Behandlung akuter, lebensbedrohlicher Komplikationen.

Das bessere Verständnis der Tumorbiologie und die Beobachtung des ausschließlichen intraabdominellen Tumorbefalls ohne systemische Metastasierung haben bereits in den 1980er Jahren dazu geführt, aggressive intraperitoneale Therapiekonzepte zu untersuchen [10]. Der Peritonealraum gilt als in sich geschlossen und kann somit als Kompartment und die PK als „lokalisierte Tumoraussaat“ und nicht als metastasiertes systemisches Leiden betrachtet werden. Dies hat zu einem Paradigmenwechsel, vergleichbar mit der chirurgischen Therapie isolierter Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom geführt und kann als Rationale für dieses radikale chirurgische Vorgehen gesehen werden [1]. Durch die jahrelange Entwicklungsarbeit und konsequente Durchführung einer maximalen Zytoreduktion von P. Sugerbaker aus dem Washington Cancer Center konnte eine signifikante Verbesserung der Prognose für selektionierte Patienten erzielt werden [12]. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass sich das tumorfreie Überleben, aber auch das Gesamtüberleben weiter verbessern lassen, wenn nach radikaler Resektion eine hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) zur Anwendung kommt. Dies hat dazu geführt, dass das Konzept der Peritonektomie (PE), kombiniert mit HIPEC weltweit verfolgt wird und zwischenzeitlich für ausgesuchte Patienten noch eine kurative chirurgische Therapieoption mit Langzeitüberleben besteht. In einer internationalen Konsensusempfehlung zur PK beim Kolonkarzinom, basierend auf einer 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 35%, wird die maximale Zytoreduktion gefolgt von der HIPEC als anzustrebende Therapie hervorgehoben [2].

Entscheidend für die Prognose ist die möglichst komplette Zytoreduktion, die bei den allermeisten Fällen neben der partiellen bis subtotalen parietalen PE auch Multiorganresektionen erforderlich macht. Vordergründig ist dabei nicht die Frage „was muss ich resezieren“, sondern vielmehr „was muss ich erhalten“, um dem Patienten eine adäquate Lebensqualität bei maximaler Tumorresektion zu ermöglichen. Die Morbidität nach Peritonektomie und HIPEC liegt in erfahrenen Zentren zwischen 25 und 35% bei einem Mortalitätsrisiko von <5%, wobei eine entsprechende Lernkurve bedacht werden muss [11]. Bezogen auf die therapeutischen Alternativen und der deutlich eingeschränkten Lebensqualität erscheint dieses Risiko vertretbar. Zu beachten sind nicht nur chirurgisch technische Aspekte und die intraoperative Entscheidungsfindung, sondern auch das intraoperative anästhesiologische Management , die Intensivtherapie, die Schmerztherapie, das Komplikationsmanagement, die Physiotherapie und andere mehr, bis hin zu einer engen Betreuung durch ein speziell geschultes Psychoonkologieteam. Die wohl größte Herausforderung im Management der PK bleibt die Patientenselektion. Da nur wenige spezialisierte Zentren die Expertise und Logistik der PE in Verbindung mit adäquater Diagnostik und entsprechende interdisziplinäre Kooperationen vorweisen können, werden Patienten mit PK nach wie vor, ohne je die Option einer möglichen kurativen Behandlung hinterfragt zu haben, einer palliativen Chemotherapie zugeführt.

Epidemiologie und Pathophysiologie

Während das primäre peritoneale Mesotheliom selten auftritt, ist die PK bei gastrointestinalen und gynäkologischen Tumoren eine häufige Manifestation im Verlauf der Tumorerkrankung. Hauptrisikofaktoren sind ein primär lokal fortgeschrittenes Karzinom, verschleimende Tumoren, eine Tumorperforation und die Tumoreröffnung im Rahmen der Resektion [12]. Daraus leiten sich auch pathophysiologische Überlegungen ab, wie die Exfoliation freier Tumorzellen mit sekundärer Adhäsion, Verlegung von Lymphgefäßen und konsekutiver intraabdomineller Retention sowie die chirurgische Manipulation. Das reduzierte Ansprechen auf systemische Chemotherapie ist durch eine eingeschränkte Vaskularisation der Tumorherde mitbedingt. Eigene experimentelle Ergebnisse zeigen, dass sich Magenkarzinome mit PK insbesondere durch ein Enzymmuster der anaeroben Glykolyse abgrenzen lassen und die Erfahrungen einer gewissen Chemoresistenz dadurch vermutlich unterstreichen [18].

Selektion und Indikation

Neben der allgemein-chirurgisch-anästhesiologischen Operabilität (ASA [American Society of Anesthesiologists]-Score <3 bzw. Karnofsky-Index >70% ) sind die Leber-Nieren-Funktion und die kumulative Dosis durchlaufener Chemotherapien unbedingt zu beachten. Beim peritonealen Mesotheliom und Pseudomyxoma peritonei ist die PE mit HIPEC die einzige sinnvolle Therapieoption. Während der natürliche Verlauf des Mesothelioms trotz Chemotherapie mit einem mittleren Überleben von 12 Monaten nicht wesentlich beeinflusst werden kann, zeigt die Evidenzlage für die PE mit HIPEC 5-Jahres-Überlebensraten von 30–60% auf. Noch besser sind die Ergebnisse zum Pseudomyxoma peritonei, wo Langzeitüberlebensraten von 60–90% beschrieben werden [15].

Trotz moderner Chemotherapieprotokolle konnte die Prognose der isolierten Peritonealkarzinose beim kolorektalen Karzinom und Appendixkarzinom nicht wesentlich verbessert werden. In mehreren prospektiven und retrospektiven Analysen wird ein signifikanter Überlebensvorteil für die PE mit HIPEC mit 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeiten von 30% beschrieben. In einer prospektiv randomisierten Studie aus den Niederlanden war das mediane Überleben im multimodalen Therapiearm 23 Monate vs. 13 Monate im palliativen Chemotherapiearm. Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 8 Jahren betrug das 5-Jahres-Überleben der radikal operierten Patienten in Verbindung mit HIPEC 45%. Diese Ergebnisse und weitere internationale Erfahrungen mit 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 50% haben ein internationales Expertengremium veranlasst festzustellen, dass eine alleinige systemische Chemotherapie bei Patienten mit begrenzter Peritonealkarzinose nicht mehr als adäquat angesehen werden kann. In Frankreich und den Niederlanden ist die PE mit HIPEC für diese Indikation als Therapie der Wahl in den Therapieempfehlungen eingegangen [14].

Für das Magenkarzinom sind die Ergebnisse bislang nicht überzeugend. Ein Überlebensvorteil konnte lediglich bei primär begrenzter Peritonealkarzinose oder positiver Zytologie erreicht werden, wenn die HIPEC Bestandteil der initialen chirurgischen Therapie war [16, 17].

Trotz guter Chemosensitivität erfahren mehr als 50% der Patienten mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (Stadium III und IV) nach radikaler Resektion und adjuvanter Chemotherapie ein peritoneales Rezidiv mit einer limitierten Überlebenswahrscheinlichkeit von 10–20%. Gerade das Ovarialkarzinom, bei dem selten hämatogene Metastasen auftreten, eignet sich deshalb gut für das Konzept der HIPEC, wie in mehreren randomisierten Studien gezeigt werden konnte. Basierend auf diesen Ergebnissen empfiehlt das NIH (National Institutes of Health) und die Gynäkologisch-onkologische Gesellschaft beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom die intraperitoneale Chemotherapie nach optimaler Zytoreduktion [13]. Genauso wie die Tumorentität ist die Ausdehnung des intraabdominellen Tumorbefalls für die Operabilität und Prognose entscheidend. Die intraabdominelle Tumorlast wird mittels des Peritonealkarzinoseindex nach Sugarbaker (PCI) bestimmt. Das Abdomen wird dafür in 12 Regionen, wovon die letzten 4 den Dünndarm beschreiben, unterteilt und die einzelnen Läsionen der Größe nach klassifiziert Abb. 1 [6]. Weitere Prognosekriterien neben der numerischen Auflistung des intraabdominellen Tumors sind die klinische Symptomatik, die Tumordifferenzierung und der Lymphknotenstatus des Primärtumors. Daraus wurde der „peritoneal surface disease severity score“ abgeleitet [7].

Abb. 1
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Schema zur intraoperativen Quantifizierung der Peritonealkarzinose. Peritoneal Carcinose Index (PCI) nach Sugarbaker

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Um unnötige Laparotomien zu vermeiden, ist allerdings die präoperative Abschätzung der Operabilität entscheidend, d. h. können wir eine makroskopisch radikale Resektion CC 0 („complete cyto-reduction“ 0) bzw. CC 1 (Tumorrest <0,25 cm) erreichen [6] (Tab. 1). Trotz erheblicher Fortschritte in der Bildgebung bleibt das Ausmaß des Dünndarmbefalls die „Blackbox“ in der präoperativen Diagnostik. Resektable Lebermetastasen und Lymphknotenmetastasen sind primär keine Kontraindikation für eine eventuelle Peritonektomie.

Tab. 1 Klassifizierung der Vollständigkeit der Zytoreduktion
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Diagnostik

Die Größe der Herde bestimmen die Sensitivität und Spezifität in der Computertomographie (CT). Tumorknoten, die kleiner als 0,5 cm sind, lassen sich nur in Ausnahmefällen und in Abhängigkeit von der Lokalisation beschreiben. Die Treffsicherheit nimmt von kranial nach kaudal ab.

Durch die Fluordeoxyglycose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) kann Tumorgewebe funktionell detektiert werden. Huebner et al. beschreiben in ihrer Metaanalyse eine Sensitivität und Spezifität von 97% sowie 76% bei Rezidiven kolorektaler Karzinome [5]. In einer Metaanalyse von Havrileski et al. über Rezidive eines Ovarialkarzinoms betrugen die Sensitivität und Spezifität 90% und 86%, wobei auch hier ein linearer Zusammenhang zur Tumorgröße (Cut-off von 0,5 cm) besteht [4]. Die Kombination CT mit separat durchgeführter FDG-PET war der alleinigen CT-Untersuchung deutlich überlegen. In einer in Tübingen durchgeführten Untersuchung mittels PET-CT mit initial verblindeten Radiologen konnte eine gute Korrelation zwischen präoperativem „radiologischem PCI“ und intraoperativ makroskopisch festgestelltem PCI hergestellt werden. Unbefriedigend waren die Ergebnisse bei muzinösen Tumoren [8]. Die guten Ergebnisse konnten zwischenzeitlich von mehreren Arbeitsgruppen bestätigt werden. Ein weiterer entscheidender Vorteil der kombinierten Bildgebung ist die Erkennung extraabdomineller Metastasen.

Da der Befall des Dünndarms und des Mesenteriums entscheidend für die Operabilität sind, wird die explorative Laparoskopie vermehrt gerade bei nicht voroperierten Patienten eingesetzt.

Rationale für die intraabdominelle Chemotherapie

Aufgrund der eingeschränkten Permeabilität des Peritoneums besteht eine Peritoneum-Plasma- Barriere. Daraus ergibt sich die Möglichkeit eine hohe Konzentration des Chemotherapeutikums direkt an den Tumor zu bringen. Die Kombination mit Hyperthermie hat eine maximale Zytotoxizität zur Folge, da Wärme selbst zellschädigend wirkt und den zytotoxischen Effekt der Chemotherapie direkt und auch durch eine gesteigerte Penetration des Therapeutikums in den Tumor steigert. So ist der zytotoxische Effekt von Mitomycin C bei 42°C ca. 40-mal höher als bei Körpertemperatur. Die zur Anwendung kommenden Medikamente für die intraabdominelle Chemotherapie sind: Mitomycin C, Platine, Doxorubicin, Paclitaxel und Irinotecan [9].

Nachdem durch die chirurgische Zytoreduktion der makroskopische Tumor entfernt wird, gelingt mittels HIPEC die Elimination des mikroskopischen Resttumors .

Eigenes Vorgehen

Nach Feststellung der allgemeinen Operabilität werden alle Patienten in der interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt. Parallel dazu erfolgt bei allen, nicht muzinösen Tumoren eine PET-CT-Untersuchung. Die Tumorlast wird entsprechend dem PCI nach Sugarbaker klassifiziert. Liegt ein Index <25 (30) vor, ausgenommen sind das Magenkarzinom, das Pseudomyxoma peritonei und das peritoneale Mesotheliom, eröffnet sich die Möglichkeit einer Peritonektomie in kurativer Intention. Bereits frühzeitig im präoperativen Setting werden die Patienten einer gesonderten psychoonkologischen Beratung zugewiesen. Eine thorakale Periduralanästhesie ist genau wie ein konsequentes Temperaturmanagement erforderlich. Eine diagnostische Laparoskopie wird nicht routinemäßig durchgeführt.

Der Eingriff beginnt mit einer totalen medianen Laparotomie mit Resektion des Nabels. Das parietale Peritoneum wird dann von der Bauchdecke bis zu den Flanken abgelöst, bevor mit der Eröffnung des Peritoneums die Exploration beginnt und die intraabdominelle Tumorausdehnung anhand des PCI festgestellt wird. Liegt Operabilität vor, erfolgt möglichst eine komplette Zytoreduktion, beginnend im rechten kranialen Quadranten. Multiviszerale Resektionen sind in den allermeisten Fällen erforderlich, wobei sich die Strategie am Konzept „Was muss zurückbleiben?“ orientiert. Die Tumorlast sollte sich sinnvollerweise auf minimale Reste (CC-1) reduzieren lassen. Eine chirurgische Kontraindikation ist der ausgedehnte Befall des Dünndarms oder des Dünndarmmesenteriums, eine breite Infiltration des Retroperitoneums und multiple Lebermetastasen. Die Rekonstruktion der Darmwegsamkeit erfolgt vor der HIPEC.

Für die intraabdominelle hypertherme Chemotherapie gibt es unterschiedliche Geräte, die alle auf dem Prinzip der kontinuierlichen Zirkulation der Trägerlösung mit dem Chemotherapeutikum unter Konstanthaltung der intraabdominellen Temperatur von 42°C beruhen. Die Dauer der HIPEC ist entsprechend der zugrunde liegenden Entität mit 60–90 min festgelegt. Die Einlage von Drainagen und/oder die Anlage eines protektiven Stomas werden individuell entschieden. Aufgrund der langen Operationsdauer von bis zu 12 h und der HIPEC wird ein mehrtätiger Intensivaufenthalt geplant.

Komplikationen

Methodenassoziierte spezielle Komplikationen sind eine verlängerte Darmatonie, verstärkte Flüssigkeitsverschiebungen über das Abdomen, verzögerte Wundheilung und eine verlängerte Hospitalisation. Lebensbedrohliche Komplikationen, wie eine Anastomosendehiszenz in Verbindung mit einer Hämatotoxizität, sind selten. Die Morbidität wird in der Literatur mit einer Inzidenz von 12 bis 60 % angegeben. In diesem Zusammenhang sind die präoperative vorbestehende therapieassoziierte Belastung, Voroperationen und Darmobstruktionen wesentliche Risikofaktoren. In erfahrenen Zentren bewegt sich die Komplikationsrate um die 30% und ist vergleichbar mit andersartigen großen Eingriffen [9].

Fazit für die Praxis

Die Peritonektomie mit HIPEC ist für ausgesuchte Patienten mit primären Tumoren des Peritoneums und einer Peritonealkarzinose gastrointestinaler sowie gynäkologischer Malignome eine potenziell kurative Behandlungsoption. Gelingt eine weitgehend komplette Tumorentfernung, ist ein Langzeitüberleben möglich. Der Schnittbildgebung in Verbindung mit der FDG-PET fällt in der Selektion eine wichtige Rolle zur Abschätzung der Operabilität zu. In spezialisierten Zentren beläuft sich die Komplikationsrate auf 30% bei einem Mortalitätsrisiko von unter 5%. Aufgrund fehlender Alternativen erscheint dies akzeptabel und rechtfertigt dieses multimodale Konzept.

CME-Fragebogen

Eine primäre Peritonealkarzinose liegt vor:

Beim Ovarialkarzinom.

Beim Kolonkarzinom.

Beim Mesotheliom.

Beim Magenkarzinom.

Beim Pankreaskarzinom.

Die Peritonealkarzinose ist:

Eine Systemerkrankung.

Eine intraperitoneale Tumoraussaat.

Eine Erkrankung des Retroperitoneums.

Eine Infiltration der Leber.

Ein inoperables Leiden.

Die Peritonektomie kombiniert mit hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC)…

ist für alle Patienten mit Peritonealkarzinose geeignet.

wird ausschließlich bei gastrointestinalen Tumoren angewendet.

ist für ausgewählte Patienten eine kurative Therapieoption.

sollte vorrangig beim Magenkarzinom durchgeführt werden.

ist ausschließlich für Patienten mit erfolgloser Chemotherapie indiziert.

Entscheidend für die Prognose nach Peritonektomie und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) ist:

Die komplette Zytoreduktion.

Das Geschlecht.

Das Alter.

Die Operationszeit.

Der Krankenhausaufenthalt.

Die größte Herausforderung im Management der Peritonealkarzinose ist:

Die Patientenrekrutierung.

Die Patientenselektion.

Die Aufklärung der Patienten.

Das technische Know-how.

Die lange Operationszeit.

Was ist kein Risikofaktor für eine Peritonealkarzinose?

Ein fortgeschrittenes Karzinom.

Ein verschleimender Tumor.

Eine Tumorperforation.

Eine Tumoreröffnung im Rahmen der Resektion.

Eine Peritonealkarzinose in der Familienanamnese.

Bei welcher Entität ist die Peritonektomie mit hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) die einzig sinnvolle Therapieoption?

Kolonkarzinom

Rektumkarzinom

Ovarialkarzinom

Pankreaskarzinom

Pseudomyxoma peritonei

Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Peritonektomie mit hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) beim Kolonkarzinom bzw. Appendixkarzinom liegt bei ca….

30%

40%

50%

60%

70%

Als Kontraindikation zur Durchführung der Peritonektomie mit hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) gilt:

Befall des parietalen Peritoneums des Oberbauches.

Befall der Milz.

Limitierter Befall des Dünndarms.

Miliare bilobäre Lebermetastasen.

Tumoraussaat im kleinen Becken.

Welcher Bereich im Abdomen gilt als Blackbox in der präoperativen bildgebenden Diagnostik?

Leber

Kleines Becken

Dünndarm

Lymphknotenmetastasen

Lungenmetastasen