Die autoimmune Pankreatitis (AIP) ist eine chronische Entzündung des Pankreas, die wahrscheinlich durch immunologische Mechanismen induziert und aufrechterhalten wird. Seit der Erstbeschreibung einer nichtalkoholinduzierten, chronischen Pankreatitis mit assoziierter Hypergammaglobulinämie durch Sarles et al. 1961 [58] wurde die Assoziation einer Pankreatitis mit autoimmunen Erkrankungen wie primär sklerosierender Cholangitis, primär biliärer Zirrhose [8] sowie dem Sjögren-Syndrom [44] beschrieben, so dass eine systemische autoimmune Pathogenese der chronischen Pankreatitis vermutet wurde [24]. In Anlehnung daran konnten IgG4-positive Plasmazellen (kennzeichnend für die AIP) in extrapankreatischen Geweben bei Patienten mit AIP nachgewiesen werden [26, 59, 65]. Schließlich wurde das Krankheitsbild mit ähnlicher Histopathologie auch in Abwesenheit von anderen Autoimmunerkrankungen beobachtet (primäre autoimmune Pankreatitis) und 1995 durch Yoshida et al. der Begriff der „autoimmunen Pankreatitis“ eingeführt [75].

Heute ist die AIP immer noch nicht weltweit einheitlich als eigenständige Erkrankung akzeptiert [62]. Ein Grund hierfür ist die uneinheitliche Terminologie, die von verschiedenen Experten benutzt wird (Tabelle 1). Die Begriffe „sklerosierende Pankreatitis“ [13], „lymphoplasmozytisch sklerosierende Pankreatitis“ [32, 39], „primär inflammatorische Pankreatitis“ [58], „pseudotumoröse Pankreatitis“ [37, 41], „sklerosierende Pankreatocholangitis“ [20] und „chronische Pankreatitis mit diffuser Lumeneinengung des Pankreashauptgangs“ [49] spiegeln die histopathomorphologischen oder die imponierenden radiologischen Korrelate der AIP, aber auch verschiedene Stadien dieser Erkrankung wieder [5, 12].

Tabelle 1 Unterschiedliche Terminologie der autoimmunen Pankreatitis
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Kürzlich veröffentlichte die Japan Pancreas Society diagnostische Kriterien für die autoimmune Pankreatitis, welche bildgebende Charakteristika, laborchemische Daten und histopathologische Befunde zusammenfasst (Tabelle 2). Die Inzidenz der AIP ist in Japan steigend, aber auch aus Europa, den USA und Korea kommen zunehmend Berichte, in denen Patienten mit AIP beschrieben und charakterisiert werden. Bei der AIP handelt sich nicht um eine endemische Erkrankung, auch wenn in der japanischen Bevölkerung die Erkrankung häufig mit HLA-DR4 und insbesondere mit dem HLA-DRB1*0405-DQB1*0401 Haplotypen assoziiert ist [31, 51]. Die steigende Inzidenz hängt höchstwahrscheinlich damit zusammen, dass die AIP als eigene Entität bisher selten erkannt und deshalb falsch klassifiziert wurde [33, 51, 71].

Tabelle 2 Diagnosekriterien für AIP der Japan Pancreas Society 2002 [55]a
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Das häufige Ansprechen der AIP auf eine Steroidtherapie ist trotz der weitgehend unbekannten Pathogenese und möglicher Unterschiede im Verlauf der primären und sekundären autoimmunen Pankreatitis ein wesentlicher Antrieb zur weiteren Forschung auf diesem Gebiet mit der Chance, vielen — insbesondere jungen Patienten — eine Heilung ohne interventionelle Maßnahmen oder Operationen zu bieten.

Dieser Artikel gibt einen Überblick über die derzeit bekannten klinischen, laborchemischen und histopathologischen Charakteristika der AIP und stellt therapeutische Konzepte zur Behandlung der AIP vor.

Histopathologie

Charakteristisch für die Histopathologie der AIP gilt eine periduktale Entzündung und Fibrose mit subepithelialer Infiltration von Lymphozyten und Plasmazellen (Abb. 1a, b), wobei es sich überwiegend um CD4+-T-Zellen und seltener um CD8+-T- und B-Zellen handelt. Aufgrund des Zytokinexpressionsmusters scheinen CD4+-Th1-Zellen im Vergleich zu CD4+-Th2-Zellen zu dominieren [54]. Eine immunhistochemische Analyse der CD4+ oder CD8+ Zellen oder eine Differenzierung in CD4+ Th1- und CD4+ Th2-Zellen ist für die Diagnose jedoch nicht erforderlich und wurde an den Gewebeschnitten der hier präsentierten Fälle nicht angewandt. Gelegentlich besteht das Entzündungszellinfiltrat zusätzlich aus Makrophagen und neutrophilen sowie eosinophilen Granulozyten. Immunhistochemisch lässt sich die Expression von HLA-DR-Antigenen in Gang- und Azinuszellen nachweisen und könnte Ausdruck eines autoimmunen Pathomechanismus sein [52].

Abb. 1
figure 1

Histologische Schnittpräparate (Hämatoxylin-Eosin-Färbung) mit Charakteristika der AIP. a Darstellung eines Pankreasgangabschnitts mit intraepithelialer Entzündungszellinfiltration und intraluminalem Abszess (Pfeil). b Ausgeprägte periduktale Fibrose mit konsekutiver Gangstenose. c Während im oberen Bildabschnitt normales Pankreasgewebe zur Darstellung kommt, manifestiert sich im unteren Präparateausschnitt eine floride intraazinäre Entzündung. d Charakteristisch ist eine entzündliche Miteinbeziehung der Gefäße im Sinne einer Arteriitis (Pfeilspitzen) bzw. Venulitis (Pfeile). e Entzündungsinfiltration mit Beteiligung des Ductus choledochus

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Die subepitheliale Entzündungszellinfiltration und die periduktale Fibrose erzeugen oft ein sternförmiges Lumen der Pankreasgänge. Vereinzelt kommt es durch die intraepitheliale Einwanderung von neutrophilen Granulozyten zur Ablösung von einzelnen Gangepithelzellen mit fokaler Gangdestruktion und Eindringen von Granulozyten in das Ganglumen (Abb. 1, Pfeil). Diese akut-entzündliche Veränderung wird als granulozytisch-epitheliale Läsion (GEL) bezeichnet und scheint bevorzugt bei einer Patientenuntergruppe (jüngere Patienten mit CED) aufzutreten [36, 77]. Kennzeichnend ist darüber hinaus die Diskontinuität der entzündlichen Veränderung mit einer fokal sehr unterschiedlichen Aktivität (Abb. 1c), wobei oft die mittleren und großen interlobulären Gänge von einem lymphoplasmozellulären Infiltrat mit periduktaler Fibrose umsäumt sind. Zudem zeigt sich eine Azinuszellatrophie und eine obliterative Venulitis, welche sogar die Vena portae mit einbeziehen kann [63], sowie gelegentlich eine Arteriitis (Abb. 1d). Im Rahmen des Entzündungsprozesses kommt es ebenfalls zu einer Wandverdickung des distalen Ductus choledochus (Abb. 1e). Zamboni et al. beschreiben bei 81% von insgesamt 53 Pankreasoperationsresektaten mit AIP einen umschriebenen Entzündungsprozess im Pankreaskopf mit Einbeziehung des Ductus choledochus. Die häufigsten histopathologischen Kennzeichen waren der Reihenfolge nach

  1. 1.

    eine periduktale lymphoplasmozelluläre Infiltration,

  2. 2.

    eine periduktale Fibrose und

  3. 3.

    eine Venulitis.

Keines dieser Merkmale fand sich bei 147 Pankreasgeweben mit nicht autoimmuner Pankreatitis [77].

Pathophysiologie

Verschiedene Aspekte der AIP wie die Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen, mit einer Hypergammaglobulinämie und die lymphoplasmozelluläre Infiltration sprechen für eine autoimmune Pathogenese. Erst kürzlich konnte an einem Maus-Modell eine mögliche autoimmune Induktion der AIP nachvollzogen werden [70]. Durch Immunisierung mit Carboanhydrase II und Laktoferrin entwickelten neonatal thymektomierte BALB/c-Mäuse eine vorwiegend durch CD4+-Th-Zellen vermittelte Pankreatitis. Carboanhydrase II und Laktoferrin werden u. a. in den Gallengängen und Speicheldrüsen exprimiert, aber auch in den Pankreasgangzellen (CA-II) und Azinuszellen (Laktoferrin).

Diese Expression in Zusammenhang mit der oben beschriebenen Immunogenese könnte die häufige Assoziation der AIP mit weiteren Autoimmunerkrankungen wie einer sklerosierenden Cholangitis [8, 44] und dem Sjögren-Syndrom [28] erklären. Antikörper gegen die Carboanhydrase IV sind bei der AIP ebenfalls im Vergleich zur chronisch alkoholischen Pankreatitis und zum Pankreaskarzinom häufig erhöht [11, 47].

Prävalenz und Klinik

Genaue Angaben über die Inzidenz lassen sich aus den bisher verfügbaren Daten nicht ableiten. Die Prävalenz in Bezug auf chronische Pankreatitiden betrug in den veröffentlichten Kollektiven 5,4% (17/315; Korea, [34]), 5,3% (26/491; Japan, [51, 52]) und 6,0% (23/383; Italien, [55]). Im Zeitraum von 01/2003 bis 12/2004 registrierten wir im Heidelberger Patientengut 17 AIP von insgesamt 150 (11,3%) der stationär behandelten und aufgrund einer chronischen Pankreatitis operierten Patienten (histologische Diagnosestellung). Interessant ist, dass bei ähnlicher Prävalenz das Durchschnittsalter unserer Patienten mit 42,2 Jahren deutlich unter dem in der Literatur angebenden Alter von ca. 60 Jahren lag [35, 51, 73], wobei vorrangig Männer betroffen waren (eigene Daten: 15/17; Kim et al.: 15/17 [34], Wakabayashi et al.: 26/35 [73]). Aus Italien stammen wiederum Berichte mit einem Geschlechterverhältnis von nahezu 1:1 [55].

Die Klinik der AIP ist häufig durch uncharakteristische mittelschwere Oberbauchschmerzen geprägt (82% unserer Patienten). Andere Gruppen beobachteten Oberbauchschmerzen in 35%, und einen schmerzlosen Ikterus bei 65% der Patienten als Leitsymptom [34]. Während die Patienten in der Regel anamnestisch keine prädisponierenden Faktoren für eine chronische Pankreatitis wie Alkoholabusus, Gallengangserkrankungen oder eine familiäre Belastung aufweisen, besteht bei den meisten der initiale Verdacht auf einen malignen Bauchspeicheldrüsentumor (71% [12/17] der eigenen Patienten, Kim et al.: 59% [34]; Tabelle 3). Bei 29% wurde eine chronische Pankreatitis, teils mit rezidivierenden akuten Entzündungsschüben präoperativ diagnostiziert. Ein Diabetes mellitus fand sich bei 42–76% [19, 43, 55], oftmals als neu aufgetretener Diabetes (eigene Daten 1/17, Kim et al.: 11/13 [34]). Eine Beteiligung des biliären Systems im Sinne von Stenosierung der Gallengänge fand sich in 29–88% [15, 48, 51].

Tabelle 3 Verdachtsdiagnosen und operative Behandlung der Patienten mit einer histologisch gesicherten AIP (Heidelberger Patientengut 01/2003 bis 12/2004)
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Die AIP ist nicht selten mit anderen Autoimmunerkrankungen, wie mit dem Sjögren-Syndrom [24, 25, 27, 28, 40], der primär sklerosierenden Cholangitis [8, 44], einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung [46] oder einer retroperitonealen Fibrose assoziiert [4, 68]. Die Häufigkeit dieser Assoziation wird in der Literatur mit 12% [34] bis 50% [55] beschrieben. Bei den Heidelberger Patienten fand sich in keinem Fall eine positive Patientenanamnese für assoziierte Autoimmunerkrankungen. In einem Fall wurde jedoch am Resektat histologisch neben der AIP zusätzlich eine sklerosierende Cholangitis diagnostiziert, die im weiteren Verlauf eine Therapie mit Kortison und Azathioprin erforderte. In einem weiteren Fall (Fallbeispiel Nr. 2) manifestierte sich postoperativ eine Cholangitis, die nur unbefriedigend auf eine Kortisontherapie ansprach. Die sklerosierende Cholangitis im Rahmen der AIP befällt im Vergleich mit der PSC häufiger isoliert den extrahepatischen Gallengang und ist öfter mit einer IgG4-Erhöhung assoziiert [45]. Der erste erwähnte Patient litt vor dem operativen Eingriff an rezidivierenden Cholangitiden. Auch postoperativ kam es zu einer Cholangitis mit nachfolgender Stenosierung des Ductus choledochus.

In der weiteren Nachsorge der betroffenen Patienten wird sich zeigen, ob und mit welcher Häufigkeit sich auf dem Boden einer primären AIP andere Autoimmunerkrankungen entwickeln und wie die Prognose im Vergleich zur sekundären AIP (mit vorbestehender autoimmuner Erkrankung) ist.

Serologische Diagnostik

Charakteristisch für die AIP werden im Allgemeinen nur leicht erhöhte Serumwerte für Pankreasenzyme, ein Anstieg der γ-Globuline sowie der Nachweis von Autoantikörpern, wie ANA, ALF, ACA-II und RF [34, 53, 54] (Tabelle 4, 5) genannt. In einigen Fällen von AIP wurden Autoantikörper gegen α-Fodrin beobachtet [53]. α-Fodrin ist ein aktinbindendes Zytoskelettprotein, welches als Autoantigen beim Sjögren-Syndrom diskutiert wird [14]. Die Serumlipase war in unserem Patientenkollektiv in 65% erhöht, in 76% weniger als um das 3fache, kein einziges Mal über das 9fache des oberen Normwertes hinaus. Einen leichten Anstieg der Pankreasamylase registrierten wir in 35%. Obwohl Ca19–9 in der Literatur bei mehr als der Hälfte der Patienten mit AIP erhöht ist [30], ist dieser Tumormarker bei gleichzeitig vorliegender Cholestase nur sehr eingeschränkt zu bewerten. Einen pathologischen Ca19–9-Wert registrierten wir in 2 Fällen. Eine Hypergammaglobulinämie wird in der Literatur in 37%–76% beschrieben (Tabelle 4), wobei auch bei der alkoholischen Pankreatitis ein Anstieg des Serum-IgGs beobachtet wurde [2].

Tabelle 4 Nachweis von erhöhten Serumimmunglobulinen und Serum-IgG4 bei AIP-Patientena
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Tabelle 5 Nachweis von Autoantikörpern bei Patienten mit AIPa
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Wesentlich spezifischer für die AIP scheint eine Erhöhung der Immunglobulin-Subklasse IgG4 zu sein. Im Vergleich zu Erkrankungen wie Pankreaskarzinom, chronischer Pankreatitis, PBC, PSC und Sjögren-Syndrom fand sich bei der AIP eine erhöhte IgG4-Serum-Konzentration [13]. Eine Differenzierung von AIP und malignen Pankreaserkrankungen gelang bei einem Schwellenwert von 135 mg/dl (IgG4) mit einer Sensitivität von 95% und einer Spezifität von 97%. IgG4 ist die kleinste IgG-Subklasse (3–6% des IgG) und zeichnet sich durch die Unfähigkeit aus, C1q-Komplement zu binden und die klassische Komplementaktivierung auszulösen. Eine pathologische Erhöhung von IgG4 findet sich beispielsweise auch bei atopischer Dermatitis [1], atopischem Asthma bronchiale, Pemphigus vulgaris [3, 56, 60] und einigen parasitären Erkrankungen [21]. Keine signifikanten Unterschiede wurden in den Konzentrationen von anderen Immunglobulin-Subklassen (IgA, IgM und IgE) gemessen. Unter Steroidtherapie kam es nach 4 Wochen wieder zu einem signifikanten Abfall der IgG4-Erhöhung sowie des IgG4-IgG-Quotienten. In unserem Kollektiv wies nur ein Patient eine erhöhte Gesamt-IgG-Konzentration auf, die durch den Anstieg der IgG1-Subklasse bedingt war (allerdings wurde die IgG-Konzentration nur bei 4 Patienten aufgrund anderer präoperativer Verdachtsdiagnosen analysiert). Weitere Untersuchungen müssen diese Daten aufgreifen und klären, ob es sich bei der IgG4-Erhöhung um ein endemisches Phänomen in Asien handelt oder ob in Europa ähnliche Zahlen erhoben werden können.

Das Befallmuster der AIP könnte den IgG4-Anstieg mit beeinflussen, da bei Gallengangsbeteiligung der AIP vermehrt eine IgG4-Erhöhung nachgewiesen werden konnte [51]. Entsprechend fanden Kamisawa et al. häufiger ein IgG4-positives Plasmazellinfiltrat in extrapankreatischem Geweben wie in der Gallengangswand, in abdominalen Lymphknoten und der Magenschleimhaut bei Patientin mit einer IgG4-Erhöhung über 135 mg/dl im Vergleich zu Patienten mit einer IgG4-Konzentration unter diesem Schwellenwert. Jedoch unterschieden sich diese beiden Gruppen nicht in Bezug auf Alter, Geschlecht, die Häufigkeit einer Vergrößerung des Pankreas, Gallengangsstenosen oder das Vorhandensein von Autoantikörpern [29]. Darüber hinaus kann die laborchemische Analyse von Pankreassaft möglicherweise weitere spezifische Diagnosekriterien liefern [74].

Radiologische Diagnostik

Die krankheitstypische, computertomographische Morphologie des diffus vergrößerten Pankreas ohne peripankreatische Fettgewebsinfiltration wird in der angelsächsischen Literatur mit dem Begriff „sausage-like appearance“ bezeichnet [55]. Im Gegensatz zu einer chronischen Pankreatitis werden Pseudozysten, intraduktale Konkremente oder Kalzifikationen bei der AIP selten gefunden. Es kommt jedoch häufig zu einem verzögerten Enhancement des gesamten Pankreas, möglicherweise bedingt durch die lymphoplasmozelluläre Infiltration und die begleitende Fibrosierung [22, 76]. In einem Fall aus unserem Patientenkollektiv imponierte hingegen eine in der arteriellen Phase hypervaskularisierte Raumforderung im Pankreaskopf (Abb. 2), was auf die Schwierigkeiten hindeutet, mittels bildgebender Diagnostik eine AIP sicher nachweisen und von einem Tumor abgrenzen zu können.

Abb. 2
figure 2

Hydro-CT des Pankreas. In der arteriellen Phase kommt eine 26 mm große hypervaskuläre Raumforderung zur Darstellung, die im Pankreaskopf nahe der Pars descendens duodeni gelegen ist (Pfeil). In der portalvenösen Phase scheint die fast isodens zum Pankreasparenchym imponierende Raumforderung dieses eher konkavbogig zu imprimieren, was zu einer konzentrischen Einengung des Ductus wirsungianus im Pankreaskopf und zu einer konsekutiven Dilatation der dahintergelegenen Abschnitte des Ductus wirsungianus führt

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In der Magnetresonanztomographie findet sich häufig eine fokale oder diffuse Schwellung des Pankreasorgans ohne Parenchymatrophien und peripankreatische Ausstrahlung aber mit einem kapselartigen Rand, der hypointens in T2-gewichteten Sequenzen erscheint [7, 55]. ERCP- oder MRCP-Untersuchungen offenbaren eine segmentale oder diffuse Verengung des Ductus wirsungianus, gelegentlich auch eine Stenosierung der intra- oder extraprankreatischen Gallengänge bis zum so genannten „double duct sign“ [19], so dass differenzialdiagnostisch auch ein duktales Adenokarzinom oder andere Pankreasneoplasien in Betracht gezogen werden müssen.

Zusammenfassend kann also die Diagnose einer AIP zurzeit nicht zuverlässig mittels bildgebender Verfahren gestellt werden [17, 25, 64, 69]. Es wurde und wird daher versucht, die Diagnose durch endosonographisch gewonnenes Punktionsmaterial zu unterstützen. In einer kürzlich publizierten Arbeit wird folgendes Prozedere vorgeschlagen: Bei Verdacht auf eine AIP aufgrund von anderen bildgebenden Verfahren, Laborparametern und Klinik und dem endosonographischen Bildes eines diffus vergrößerten, echoarmen Pankreas sowie dem zytologischen Nachweis von chronischen Entzündungszellen im Feinnadelaspirat ist die Diagnose einer AIP wahrscheinlich, so dass eine Steroidtherapie initial versucht werden kann [10].

Kürzlich wurde die endosonographisch durchgeführter Stanzbiopsie und Feinnadelaspiration bei drei Patienten mit Verdacht auf AIP verglichen. Dabei zeigt sich die Stanzbiopsie bezüglich der Diagnose einer AIP (2/3) der zytologischen Untersuchung überlegen [42]. Weitergehende Aussagen sind jedoch aufgrund der sehr kleinen Fallzahl nicht möglich.

Klinisches Management

Die Diagnose AIP muss durch Kombination der Klinik, der laborchemischen Parameter mit Erhöhung der Immunglobuline (insbesondere von IgG4) und der bildgebenden Nachweise eines diffus aufgetriebenen Pankreasorgans mit segmentaler Stenosierung des Ducuts pancreaticus gestellt werden. Klinische Symptome im Sinne einer bekannten autoimmunen Erkrankung oder das Vorhandensein von Autoantikörpern wie ANF, ALF, ACA-II oder RF können die Verdachtsdiagnose stützen. Der histologische Nachweis als „golden standard“ wäre durch eine Biopsie möglich, doch ist diese bei Verdacht auf ein potenziell operables Pankreaskopfkarzinom aus unserer Sicht nicht indiziert. Zudem können Fibrose und eine lymphoplasmozytäre Infiltration ebenfalls in der chronischen alkoholinduzierten Pankreatitis auftreten [6].

Die Japan Pancreas Society hat dementsprechend 3 Diagnosekriterien aufgestellt (Tabelle 2). Für die Diagnose AIP müssen alle 3 Kriterien oder Kriterium 1 mit mindestens einem der Nachweise unter 2. oder 3. erfüllt sein. Kim et al. konnten die Diagnose AIP nach o.g. Kriterien in 15/17 Fällen stellen, wobei alle 15 Patienten auf eine Steroidtherapie ansprachen [35]. Erhöhte Serumimmunglobuline oder Autoantikörper scheinen hingegen nicht zwingend für die Diagnose AIP zu sein. Während Kim et al. nur in 9/17 Fällen erhöhte IgG-Werte aufzeigen konnten, gelang uns der Nachweis nur in einem Fall. Darüber hinaus finden sich erhöhte Serumimmunglobuline auch zu einem gewissen Prozentsatz bei Patienten mit alkoholischer chronischer Pankreatitis [2].

Der Nachweis von erhöhtem Serum-IgG4 ist ebenfalls kein verlässlicher Marker [55], und auch bei allen unseren Patienten (n=4) mit präoperativ bestimmten Serumimmunglobulinen lagen diese im Normbereich. Deswegen favorisieren Frulloni und Cavallini die folgenden Kriterien für die Diagnosestellung: [55]

  1. 1.

    histologischer und zytologischer Nachweis,

  2. 2.

    Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen wie CED, PSC, PBC und Sjögren-Syndrom und

  3. 3.

    Ansprechen auf eine Steroidtherapie.

Ausreichende Daten oder prospektive Studien im Hinblick auf diese Kriterien inklusive der Zytologiegewinnung liegen allerdings nicht vor. Insbesondere der Beginn einer Ex-juvantibus-Therapie mit Steroiden ist — solange ein Malignom nicht sicher ausgeschlossen werden kann — aus unserer Sicht kontraindiziert.

Richtlinien für die Steroidtherapie liegen derzeit nicht vor [57], doch besteht die initiale Behandlung in der Regel aus Prednison in einer Dosierung von 30–40 mg/Tag über 1–2 Monate und ein anschließendes Ausschleichen von 5 mg pro Woche. Darunter kommt es in den meisten Fällen zu einem Rückgang der Pankreas- und Gallengangsstenosen und zur Besserung der klinischen Symptomatik [9, 13, 15, 16, 23, 38, 53, 69]. Kürzlich wurden zwei Fälle berichtet, bei denen es unter 5- bis 12-wöchiger Steroidbehandlung zur histologisch nachweisbaren Regression der Pankreasfibrose kam [57, 61]. Manche Autoren empfehlen eine prophylaktische Kortisontherapie mit Prednison 5–10 mg/Tag nach initialer Behandlung [19, 23, 55]. Ein alternativer Therapieansatz wurde mit Ursodeoxycholsäure ebenfalls erfolgreich durchgeführt [50, 67].

Die Langzeitprognose der AIP ist noch unklar. Randomisiert kontrollierte Studien sind notwendig, um die optimale Behandlungsstrategie zu entwickeln. Die vorliegenden Langzeituntersuchungen nach Steroidtherapie zeigten eine relativ geringe Rezidivwahrscheinlichkeit der AIP von 1/23 Patienten [19] und 1/17 Patienten [34], wobei neuere (kleinere) Studien Rezidive in einem Drittel (2/6) der Patienten berichten [73].

Bei den von uns behandelten Patienten kam es bei 9/17 postoperativ zu einer klinischen Besserung mit allgemeinem Wohlbefinden, auch wenn einige dieser Patienten über eine leichte Gewichtsabnahme oder gelegentliche postprandiale Übelkeit klagten. Drei Patienten erkrankten postoperativ an einer Cholangitis, bei zwei dieser Patienten war/ist eine Medikation mit Kortison bzw. Azathioprin erforderlich. Bei einem Patienten besteht der Verdacht auf eine Colitis ulcerosa, die sich erstmals nach der Operation manifestierte. Der weitere klinische Verlauf bei 4 Patienten ist nicht bekannt (Tabelle 3). Insgesamt besteht bei keinem Patienten der Verdacht auf eine erneute symptomatische autoimmune Pankreatitis im Restpankreas. Noch fehlen aber diagnostische Möglichkeiten, um eine (asymptomatische) autoimmune Manifestation im Restpankreas festzustellen.

In den nachfolgenden Fallbeispielen aus dem eigenen Krankengut sollen die differenzialdiagnostischen und therapeutischen Probleme exemplarisch dargestellt werden:

Fallbeispiele

Fall 1

Ein 37-jähriger Patient wurde mit schmerzlosem Ikterus, Appetitmangel und Müdigkeit stationär aufgenommen. In der bildgebenden Diagnostik fand sich eine Pankreaskopfraumforderung mit Stenosierung von Ductus hepatocholeduochus und Ductus pancreaticus major, so dass mittels ERCP ein DHC-Plastikstent platziert wurde. Laborparameter: Bilirubin 8,7 mg/dl, CA19–9 48 U/ml (Norm <37), CEA, Gesamt-IgG und IgG4 normwertig. Bei V. a. ein Pankreaskopfkarzinom wurde die Indikation zur Exploration und pyloruserhaltenden Whipple-Operation gestellt (Abb. 3). Der intra- und postoperative Verlauf war komplikationslos und der Patient konnte am 6. postoperativen Tag beschwerdefrei nach Hause entlassen werden. Das histologische Resultat entsprach mit einer lymphozytär geprägten chronisch sklerosierenden Pankreatitis mit periduktal und perivenulär akzentuierten Entzündungsinfiltraten den Kriterien einer AIP.

Abb. 3 a
figure 3

Operationspräparat nach pyloruserhaltender partieller Duodenopankreatektomie (ppWhipple). Es zeigt sich ein tumorös geschwollener Pankreaskopf ohne eindeutige Infiltration ins Duodenum. Das Pankreasgewebe (b, aufgeschnitten) ist diffus weißlich verdichtet (die Pfeile markieren den aufgeschnittenen Ductus pancreaticus). Histologisch fand sich eine lymphoplasmozytär geprägte chronisch-sklerosierenden Pankreatitis unter Einschluss von Fibroblastenproliferaten und periduktal sowie perivenulär akzentuierten Entzündungsinfiltraten

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Fall 2

Eine 39-jährige Patientin wurde aufgrund eines neu aufgetretenen Diabetes mellitus und uncharakteristischen Oberbauchschmerzen stationär aufgenommen. Laborchemisch ergaben sich folgenden Auffälligkeiten: Lipase 923 U/l, Amylase 107 U/l, GGT 1760 U/l, AP 1192 U/l, Bilirubin gesamt 1,4 mg/dl, GOT 151 U/l, GPT 223 U/l; HbA1c 7,6%. Nachweis von ANA und ANCA bei Abwesenheit von GAD-Antikörpern. Gesamt-IgG im Serum 22,12 g/l (Normwert bis 14,0 g/l), IgG1 14,23 g/l (Normwert bis 8,0 g/l), IgG2, IgG3 und IgG4 normwertig. In der MRT-Untersuchung zeigte sich eine fokale Schwellung des Pankreaskorpus mit scharfer Grenze zum Kopfabschnitt, so dass ein Tumorverdacht bestand. Intraoperativ war der Pankreaskopf extrem verhärtet, und ein Malignom konnte nicht ausgeschlossen werden. Somit wurde eine pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie durchgeführt.

Postoperativ manifestierte sich eine Cholangitis mit erneutem Anstieg der Cholestaseparameter, ohne eine sonographisch nachweisbare Erweiterung der intra- und extrahepatischen Gallengänge. Trotz antibiotischer Therapie stellte sich zunächst keine Besserung der Entzündung ein. Bei der histologischen Diagnose einer AIP, bei der eine sklerosierende Cholangitis auftreten kann [45], wurde dann die Indikation zur Steroidtherapie gestellt. Nach 4-wöchiger Methylprednisolon-Therapie, später ergänzend mit Ursodeoxycholsäure heilte die Cholangitis initial aus und die Cholestaseparameter normalisierten sich. Im Verlauf kam es erneut zu einer Erhöhung der Cholestasewerte und der Transaminasen. Acht Monate postoperativ zeigte eine MRCP-Untersuchung das Bild einer Cholangitis mit deutlichen Kaliberunregelmäßigkeiten. Das Restpankreas war zu diesem Zeitpunkt atroph und ANA-Antikörper-Spiegel weiterhin erhöht. Die Patientin hat durch die Kortisontherapie an Gewicht zugenommen, ist klinisch beschwerdefrei und berufstätig.

Fall 3

Ein 32 Jahre alter Patient wurde zunächst mit einer symptomatischen akuten Pankreatitis aufgenommen. Im CT fand sich ein 3,4×2,9 cm großes hypodenses Areal im Pankreasschwanz mit streifigen Ausziehungen in das umgebende Fettgewebe, am ehesten einer ödematösen Schwanzpankreatitis entsprechend (Abb. 4a). Aufgrund einer Erweiterung des Ductus pancreaticus wurde eine ERCP durchgeführt, die ein „double duct sign“ im Pankreaskopf ergab (Abb. 4b). Die Tumormarker CA19–9 und CEA waren nicht erhöht. Bei Tumorverdacht im Pankreaskopfbereich mit obstruktionsbedingter Pankreasschwanzpankreatitis wurde eine pyloruserhaltende Whipple-Operation durchgeführt (Abb. 4c). Histologisch handelte es sich bei einer chronisch, teils aktiven Pankreatitis mit periduktal akzentuierten Entzündungsinfiltraten mit zahlreichen eosinophilen Granulozyten um eine AIP.

Abb. 4 a
figure 4

Im CT des Pankreas kommt ein 3,4×2,9 cm großes hypodenses Areal im Bereich des Pankreasschwanzes mit streifigen Ausziehungen ins umgebende Fettgewebe zur Darstellung, am ehesten einer Schwanzpankreatitis entsprechend (Pfeile). Außerdem sieht man eine Erweiterung des Ductus pancreaticus mit Stenose im Kopf-Korpus-Übergang (Pfeilspitzen) ohne eine eindeutige Raumforderung im Pankreaskopf. b ERCP mit Nachweis eines „double duct signs“ mit prästenotischer Dilatation und unauffälligen intrahepatischen Gallenwegen. c Whipple-Präparat nach Resektion unter Einschluss von 7,5 cm langem Duodenum, 5×5 x 4,5 cm großem Pankreaskopf, 8 cm langem Ductus pancreaticus (Pfeilspitzen), 3,5 cm langem Ductus choledochus (Pfeil). Das Pankreasparenchym gräulich verdichtet. Histologisch chronische, abschnittsweise aktive Pankreatitis

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Fazit für die Praxis

Die autoimmune Pankreatitis ist eine eher seltene aber klinisch bedeutende Erkrankung, die zunehmend diagnostiziert wird. Die laborchemischen und histologischen Merkmale der AIP sind relativ gut charakterisiert ([52, 55], Tabelle 6), dennoch ist die klinische Differenzialdiagnose zu anderen Pankreatitisformen und Pankreasneoplasien sehr schwierig, was dementsprechend häufig zu wahrscheinlich unnötigen chirurgischen oder interventionellen Therapien führt. Deshalb müssen bessere Diagnosekriterien für die AIP erarbeitet und randomisiert kontrollierte Studien zur Therapie durchgeführt werden. Bei Verdacht auf einen neoplastischen Prozess im Pankreas sollte bei Resektabilität unserer Meinung nach auf jeden Fall eine operative Exploration erfolgen (Abb. 5).

Tabelle 6 Charakteristika der autoimmunen Pankreatitis [52, 55]
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Abb. 5
figure 5

Algorithmus bei einem unklaren Prozess im Pankreas, welcher durch klinische Symptome, laborchemische Parameter oder durch ein bildgebendes Verfahren diagnostiziert wird. Bei Verdacht auf einen Bauchspeicheldrüsentumor (Karzinom, Zystadenom, neuroendokriner Tumor etc.) sollte eine Resektion angestrebt werden. Bei potenzieller Resektabilität des Tumors ist aus unserer Sicht eine Biopsie kontraindiziert. Wenn kein Verdacht auf eine Pankreasneoplasie besteht, muss durch weitere Diagnostik die Genese der chronischen Pankreatitis eingegrenzt werden

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Während wir die histologische Diagnose als Goldstandard und einziges sicheres Kriterium betrachten, ist nach den offiziellen Diagnosekriterien der Japan Pancreas Society die Diagnose einer AIP auch ohne histologische Sicherung möglich. Im Hinblick auf die sehr unterschiedliche Nachweisrate von erhöhtem Serumimmunglobulinen, IgG4 und Autoantikörpern sowie unter Berücksichtigung der Assoziation mit bekannten Autoimmunerkrankungen ist vielleicht eine weitere Untergliederung in primäre (Erstdiagnose einer AIP ohne bekannte autoimmune Vorerkrankungen) und sekundäre (vorbestehende und gesicherte autoimmune Erkrankung) autoimmune Pankreatitis sinnvoll, um in einigen Fällen die Diagnose zu erleichtern. Zukünftige Studien müssen ethnische Unterschiede der Patienten mitberücksichtigen sowie klinisch wichtige Fragen wie die Rezidivhäufigkeit nach Resektion/Steroidtherapie und die Inzidenz der sklerosierenden Cholangitis im Rahmen der AIP untersuchen.

Es ist wichtig, bei unklaren Fällen mit Verdacht auf eine Pankreasneoplasie oder bei chronischen Pankreatitiden ohne eindeutige Ätiologie weitere Diagnostik anzustreben, um eventuell eine AIP zu erkennen, bzw. diese Erkrankung als Differenzialdiagnose überhaupt zu erfassen. Eine Operation bei potenziell maligner und resezierbarer Pankreasraumforderung sollte aber durch weitergehende Diagnostik unter keinen Umständen relevant verzögert werden.