Mit der erfolgreichen Wiederherstellung des Spontankreislaufs nach Atem-Kreislauf-Stillstand beginnt die Postreanimationsbehandlung, deren Ziel die möglichst vollständige Erholung aller Organsysteme von der hypoxisch-ischämischen Schädigung ist. Besondere Bedeutung kommt der Verhinderung bleibender neurologischer Schäden zu. Die Postreanimationsbehandlung umfasst die hämodynamische Stabilisierung des Patienten zur Gewährleistung einer ausreichenden Organperfusion, das Management der Atmung mit den Zielen der Normoxie und Normokapnie, die Blutzuckerregulierung, eine patientenadaptierte Analgosedierung, die Kontrolle zerebraler Krampfanfälle und ein konsequentes Temperaturmanagement [1, 2]. Diese Therapieelemente sind auch zentrale Bestandteile der Behandlung von Patienten nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma (SHT).

Die therapeutische Hypothermie nach erfolgreicher Reanimation bei Atem-Kreislauf-Stillstand oder SHT ist Gegenstand kontroverser Diskussionen. Die Umfrage unter Kinderintensivmedizinern von Scholefield et al. zeigte in Großbritannien eine große Heterogenität im Vorgehen bezüglich der Indikationsstellung (48 % regelmäßiger Einsatz nach Atem-Kreislauf-Stillstand), der Dauer (4–72 h) und der Zieltemperatur (32–37 °C; [3, 4]). Diese Daten decken sich mit dem offenbar uneinheitlichen Vorgehen in Deutschland [5]. Der vorliegende Beitrag diskutiert die Datenlage zum Temperaturmanagement nach Atem-Kreislauf-Stillstand und schwerem Schädel-Hirn-Trauma in allen Altersgruppen und gibt vor diesem Hintergrund eine Empfehlung zum Vorgehen bei Kindern jenseits der Neonatalperiode.

Temperaturmanagement nach perinataler Analyse

Die Inzidenz der perinatalen Asphyxie beträgt in den Industrieländern 3 bis 5 Neonaten/1000 Lebendgeburten. Eine moderate bis schwere perinatale hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) tritt bei 1/1000 Lebendgeburten auf. In den Entwicklungsländern ist die Häufigkeit um das 10- bis 20-Fache höher, sodass ein Viertel aller neonatalen Todesfälle weltweit auf eine perinatale Asphyxie zurückzuführen ist [6].

Eine Metaanalyse 11 prospektiver randomisierter kontrollierter Studien (gekühlte Patienten, n = 740) zeigte, dass die therapeutische Hypothermie das Risiko für Tod oder schwere Entwicklungsstörung bei Neonaten nach moderater bis schwerer HIE signifikant reduziert („number needed to treat“ [NNT] 7, [7]). Des Weiteren gilt, dass bei Neonaten die therapeutische Kühlung die Wahrscheinlichkeit eines Überlebens mit normaler neurologischer Entwicklung signifikant steigert (NNT 7). Die Langzeitanalysen der Studien, 6 bis 8 Jahre nach HIE, bestätigen den günstigen Einfluss der Hypothermie auf das neurologische Outcome [8–10]. Eicher et al. führten die Kühlung nach perinataler Asphyxie für 48 h durch; alle anderen Studien kühlten für 72 h [11–21]. Die anvisierte rektale Körperkerntemperatur betrug bei selektiver Kopfkühlung 34–35 °C („cool cap“) bzw. 34,5–35 °C (China Study Group) und bei Ganzkörperkühlung 33–34 °C. Für alle Neonaten in den Kontrollgruppen war eine Normothermie (36,5–37,5 °C) angestrebt worden, jedoch wies ein kleiner Teil dieser Patienten hypertherme Werte während der Studiendauer auf, die mit einem schlechteren Outcome verbunden waren [22]. Eine weitere Studie zeigte, dass das neurologische Outcome durch längeres (120 h) und oder tieferes Kühlen (32 °C) nicht weiterverbessert werden konnte [23].

Aufgrund dieser Studienlage stellt die therapeutische Hypothermie nach perinataler Asphyxie mit einer Körpertemperatur von 33–34 °C für 72 h die Standardtherapie zur Behandlung der HIE dar [24].

Die genannten Studien haben die Hypothermietherapie bei Neugeborenen untersucht, die unmittelbar nach dem Geburtsvorgang Hinweise auf eine Depression des Kreislauf- und zentralen Nervensystems ergaben. Ob eine Hypothermiebehandlung auch bei Neugeborenen wirksam ist, die nach normaler Geburt und regelrechter Anpassung einen unerwarteten Atem- und/oder Kreislaufstillstand erleiden, ist nicht hinreichend untersucht.

Temperaturmanagement nach Atem-Kreislauf-Stillstand

Erwachsene

Die im Jahr 2002 veröffentlichten Studien zur therapeutischen Hypothermie reanimierter Patienten nach Kammerflimmern (12 bzw. 24 h Hypothermie) bildeten lange Zeit die wesentliche Grundlage der Empfehlungen zur Kühlungsbehandlung nach Atem-Kreislauf-Stillstand im Erwachsenenalter [25, 26]. In einem Cochrane Review aus dem Jahr 2016 wurden 6 randomisierte Studien mit insgesamt 1412 Patienten zusammengefasst [27]. Die Hypothermietherapie nach Atem-Kreislauf-Stillstand im Erwachsenenalter zeigte insbesondere im Vergleich zu Patienten, die ohne Temperaturmanagement behandelt worden waren, ein besseres neurologisches Outcome. Unzureichende Evidenz existiert für das Vorgehen bei Patienten, die einen innerklinischen Atem-Kreislauf-Stillstand erlitten haben bzw. deren initiales EKG eine Asystolie aufwies oder deren Atem-Kreislauf-Stillstand nichtkardialer Ursache war. Unter der Annahme, dass ein frühzeitiger Beginn der Hypothermiebehandlung das Outcome weiterverbessert, wurde eine randomisierte multizentrische Studie (n = 1359) durchgeführt, die den Einsatz einer bereits präklinisch begonnenen Kühlung, durch Gabe von 4 °C kalter 0,9 %iger NaCl-Lösung, untersuchte [28]. Durch die präklinisch initiierte Kühlung im Vergleich zur innerklinisch begonnenen Hypothermie konnten jedoch weder das Überleben noch das neurologische Outcome bei Patienten mit defibrillierbarem oder nichtdefibrillierbarem Rhythmus verbessert werden [28, 29].

Nielsen et al. deckten im Jahr 2011 methodische Schwächen der bisherigen Studienergebnisse auf und stellten die Empfehlungen zur Hypothermietherapie infrage [30]. Ein entscheidender Kritikpunkt war der Anteil der Patienten mit unbehandelter Hyperthermie in der Kontrollgruppe. Es ist bekannt, dass Patienten mit Hyperthermie nach Atem-Kreislauf-Stillstand oder SHT (s. Abschn. „Schädel-Hirn-Trauma“) ein signifikant schlechteres neurologisches Outcome bzw. eine erhöhte Mortalität aufweisen [31–33]. Dies ist nicht überraschend, da Nervenzellen des Gehirns äußerst empfindlich auf Hyperthermie reagieren [34]. In diesem Zusammenhang ist von entscheidender Bedeutung, dass eine Reihe an Patienten nach Atem-Kreislauf-Stillstand oder schwerem SHT eine reaktive Hyperthermie entwickelt.

Die durch Nielsen et al. durchgeführte multizentrische randomisierte Studie Targeted Temperature Management After Cardiac Arrest (TTM, n = 939) zeigte erstmals, dass eine Kühlungstherapie (33 °C) im Vergleich zur strikten Normothermie (36 °C) für 24 h bei bewusstlosen Überlebenden nach präklinischem Herz-Kreislauf-Stillstand keinen Vorteil ergab [35]. Einer der Hauptkritikpunkte an dieser Studie war die extrem kurze Zeit zwischen Herz-Kreislauf-Stillstand und Beginn der Reanimationsmaßnahmen (im Mittel 1 min), die zu einem vergleichsweise gering ausgeprägtem hypoxisch-ischämischen Insult geführt haben könnte.

Ein Review fasst die vorliegenden Studienergebnisse zusammen und kommt zu dem Schluss, dass für die Kühlungstherapie nach Atem-Kreislauf-Stillstand im Erwachsenenalter keine Evidenz vorliegt. Die Empfehlung der Postreanimationsbehandlung liegt auf der Einhaltung einer strikten Normothermie mit konsequenter Vermeidung einer Hyperthermie [36]. Die aktuell erschienenen Leitlinien des European Resuscitation Council (ERC) zur Reanimation im Erwachsenenalter interpretieren die Datenlage zur therapeutischen Hypothermie sehr zurückhaltend. Hier wird zum Temperaturmanagement nach erfolgreicher Reanimation für die Dauer von mindestens 24 h eine Zieltemperatur von 32–36 °C empfohlen [37].

Kinder

Da die Hypothermiebehandlung bei Neugeborenen nach perinataler Asphyxie eine Standardtherapie darstellt und auch bei Erwachsenen lange Zeit vom sicheren Nutzen ausgegangen wurde, wurde die Kühlungstherapie ebenso bei Kindern jenseits des Neugeborenenalters nach Atem-Kreislauf-Stillstand eingesetzt. Zunächst beruhte die Datenlage auf Fallberichten, 3 kleinen prospektiven und 3 retrospektiven Studien [38–43]. Für die Kühlung von Kindern wurden in den Studien zumeist externe Kühlgeräte und hier insbesondere Kühlmatten (Konduktion) verwandt. Die Verwendung invasiver Kühlgeräte stellt bei Kindern keine etablierte Methode dar. Eine Metaanalyse dieser 6 Studien ergab keinen Vorteil der therapeutischen Hypothermie (33–34 °C) in Bezug auf Überleben und neurologischen Langzeitschaden [44]. Im Jahr 2013 kamen Scholefield et al. in einem Cochrane-Review zu dem Schluss, dass aufgrund des Fehlens randomisierter, kontrollierter Studien keine Empfehlung für die klinische Praxis zum Vorgehen des Temperaturmanagements bei Patienten im Kindesalter ausgesprochen werden kann [45].

Moler et al. veröffentlichten 2015 die erste multizentrische randomisierte kontrollierte Untersuchung zum außerklinischen Atem-Kreislauf-Stillstand im Kindesalter (n = 260; [46]). Auch in dieser Studie (Therapeutic Hypothermia After Pediatric Cardiac Arrest, THAPCA) konnte kein signifikant besseres Überleben mit gutem neurologischen Outcome (Zeitpunkt ein Jahr) für die Kühlungstherapie mit 33 °C im Vergleich zur strikten Normothermie (Zieltemperatur 36,8 °C) gefunden werden. Kritikpunkte hinsichtlich dieser Arbeit beziehen sich auf die relativ geringe Fallzahl (138 Kinder in der Hypothermie- und 122 Kinder in der Normothermiegruppe), die die statistische Aussagekraft der Studie einschränkt, auf die sehr weit gefassten Ausschlusskriterien, wodurch über 80 % der primär vorgesehen Patienten nicht behandelt bzw. deren Daten nicht ausgewertet werden konnten, sowie auf die außergewöhnlich kurzen Arrestzeiten von im Median 3 min (bei einer Ersthelferrate von über 60 %). Vorstellbar ist somit, dass bestimmte Patientenuntergruppen von einer Hypothermiebehandlung profitieren, diese Patienten jedoch durch die große Diversität bezüglich Patientenalter und Ätiologie des kindlichen Atem-Kreislauf-Stillstands sowie limitierte Fallzahlen bislang nicht identifiziert werden konnten.

Die kürzlich von Moler et al. durchgeführte multizentrische randomisierte kontrollierte Studie zum innerklinischen Atem-Kreislauf-Stillstand bei Kindern wurde vorzeitig beendet. Hier zeigte sich ein Jahr nach Atem-Kreislauf-Stillstand ebenfalls kein signifikanter Outcome-Unterschied zwischen der Hypothermie- und Normothermiegruppe [47].

An potenziellen Nebenwirkungen der Hypothermiebehandlung sind Elektrolytentgleisungen, Gerinnungsstörungen, Bradykardien, Verlängerung der Halbwertszeiten verschiedener Medikamente, Verschiebung des Säure-Basen-Haushalts, erhöhtes Infektionsrisiko sowie Abnahme der Insulinsekretion und -sensitivität zu nennen. In der Praxis spielen diese Nebenwirkungen eine untergeordnete Rolle, da sie sich im intensivmedizinischen Setting rasch detektieren und kontrollieren lassen [48].

Die aktuellen Reanimationsleitlinien 2015 des ERC für Kinder betonen, dass Hyperthermie häufig in der Postarrestphase auftritt und aufgrund ihrer nachteiligen Effekte unbedingt vermieden werden sollte. Nach Wiedereintritt des Spontankreislaufs soll daher eine engmaschige Temperaturkontrolle erfolgen, um sowohl Hyperthermie (>37,5 °C) als auch schwere Hypothermie (<32 °C) sicher zu vermeiden [1].

Nach derzeitiger Datenlage gibt es keine Evidenz, dass die therapeutische Hypothermie gegenüber einer strikten Normothermie nach kindlichem Atem-Kreislauf-Stillstand zu einem Vorteil in Bezug auf Überleben bzw. neurologisches Outcome führt. Auch vor dem Hintergrund des Therapieprinzips „primum non nocere“ empfehlen wir in der pädiatrischen Postreanimationsbehandlung ein aktiv kontrolliertes Temperaturmanagement mit dem primären Ziel der strikten Normothermie.

Temperaturmanagement nach Schädel-Hirn-Trauma

Erwachsene

Ein systematischer Review aus dem Jahr 2013 analysierte insgesamt 18 Studien mit 1851 Patienten und schwerem SHT. Die Kühlungstherapie zeigte keinen Vorteil in Bezug auf Mortalität und neurologisches Langzeit-Outcome [49]. In diesem Review wurden auch 3 Studien mit insgesamt 294 Kindern berücksichtigt. In einer weiteren Studie wurde eine Patientengruppe mit Kühlungstherapie (32–34 °C für mindestens 72 h, n = 98) mit einer normothermen Kontrollgruppe (35,5–37 °C für mindestens 72 h, n = 50) verglichen. Die Körperkerntemperatur der Patienten wurde auch nach Kühlungsbeendigung bis zum Tag 7 nach SHT auf Werte <38 °C gehalten. Hinsichtlich des neurologischen Outcome oder der Mortalität fand sich auch hier zwischen den Patientengruppen kein Unterschied [50]. In einer Post-hoc-Analyse desselben Patientenguts wurde für Patienten mit einem schweren Verletzungsgrad eine geringere Mortalität in der normothermen Kontrollgruppe ermittelt [51].

Vergleichbar mit den Studien nach Atem-Kreislauf-Stillstand zeigten auch Patienten mit Hyperthermie nach SHT ein signifikant schlechteres neurologisches Langzeit-Outcome [52–54]. Eine erfolgreiche und effektive Fiebersenkung kann bei diesen Patienten durch den Einsatz einer maschinellen Ganzkörperkühlung erzielt werden. Eine medikamentöse antipyretische Therapie ist zur effektiven Fiebersenkung und zum Temperaturmanagement zumeist unzureichend [55]. Ein weiterer wichtiger Aspekt beim Temperaturmanagement nach SHT betrifft die mögliche Diskrepanz zwischen rektal gemessener und intrakraniell vorliegender Temperatur [34]. Die intrakranielle Temperatur kann nach SHT im Vergleich zum rektal gemessenen Wert höher sein, sodass trotz rektal gemessener Normothermie eine intrakranielle Hyperthermie bestehen kann [56, 57]. Die Ausprägung der Temperaturdifferenz ist von Patientenalter, Körpergröße, -gewicht, -oberfläche und der aktuellen Stoffwechsellage abhängig. Wird also ein Patient nach schwerem SHT mit einer intrakraniellen Sonde zur Hirndruck (ICP, intracranial pressure)-Messung versorgt, bietet sich eine Sondenausführung an, mit der zusätzlich die Temperatur im Gehirn gemessen werden kann. So kann das Temperaturmanagement mithilfe der intrakraniell liegenden Sonde optimiert werden.

Mehrere Studien zum SHT belegen in den Hypothermiegruppen eine Senkung des ICP [58, 59]. Es gibt jedoch keine Evidenz für eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse durch eine therapeutische Hypothermie als „Rescue“-Therapie bei therapieresistentem malignem Hirnödem [60].

Kinder

Eine Metaanalyse von Ma et al. aus dem Jahre 2013 [61] mit 6 Studien ([62–67], n = 366) zum schweren SHT im Kindesalter ergab keinen Vorteil der Hypothermiebehandlung in Bezug auf Mortalität und neurologisches Langzeit-Outcome. In dieser Metaanalyse konnte sogar ein Trend zu einer höheren Mortalität in der Kühlungsgruppe beobachtet werden. Zwei nachfolgende prospektive randomisierte Studien konnten ebenfalls keinen Vorteil der Kühlungstherapie feststellen. So wurde die 2013 publizierte Cool-Kids-Studie wegen Nutzlosigkeit abgebrochen, da die Hypothermie weder die Mortalität noch das neurologische Outcome verbessert hatte [68]. Eine weitere Studie mit 50 Patienten kam 2015 zum gleichen Ergebnis [69].

Aufgrund der aktuellen Datenlage und vor dem Hintergrund des Therapieprinzips „primum non nocere“ empfehlen wir auch bei Kindern nach schwerem SHT ein aktiv kontrolliertes Temperaturmanagement mit dem Ziel der strikten Normothermie.

Dauer des Temperaturmanagements

Bezüglich der Dauer der Kühlungstherapie bzw. des Temperaturmanagements liegen beim Menschen bislang keine belastbaren Daten vor.

Während Erwachsene nach Atem-Kreislauf-Stillstand für 12 bzw. 24 h gekühlt werden, wird die Kühlung von Neugeborenen für 72 h aufrechterhalten. Die 3‑tägige Hypothermiezeit bei den Neonaten basiert auf einer Studie im fetalen Schafmodel, bei der eine Kühlung über 72 h historischen Kontrollen mit kürzerer Kühlungszeit überlegen war [70]. Andere Studien, wie z. B. das THAPCA Trial für Kinder nach Atem-Kreislauf-Stillstand hatten eine Kühlungsdauer von 48 h gewählt [46]. Unter der Vorstellung, dass die zellulären Mechanismen, die eine Apoptose und Nekrose induzieren, 72 h nach einem Atem-Kreislauf-Stillstand bzw. einer perinatalen Asphyxie so weit beeinflusst sind, dass es nicht mehr zu einem sekundären Energieversagen kommt, erscheint ein Temperaturmanagement für 72 h angemessen.

Nach einem schweren SHT entsteht durch Kontusion, Ödembildung und Neuroinflammation eine kritische Phase mit dem Risiko einer metabolisch induzierten Steigerung des zerebralen Blutflusses und konsekutivem Anstieg des ICP sowie Absenkung des zerebralen Perfusionsdrucks (CPP; [71, 72]). Während ein gesundes Gehirn einen erhöhten metabolischen Umsatz toleriert, gilt dies nicht für das Gehirn nach SHT. Fieber führt zum gesteigerten Stoffwechsel und – mitverursacht durch traumabedingte ischämische Areale – zu einer Diskrepanz zwischen metabolischem Bedarf und Angebot mit dem Risiko eines sekundären Energiemangels und konsekutivem Hirnödem [53]. Diesen sekundären Hirnschaden gilt es zu verhindern. Es ist davon auszugehen, dass die kritische Phase nach SHT mehrere Tage anhält und eine strikte Temperaturkontrolle indiziert ist, solange der ICP bzw. CPP als kontrollbedürftig eingeschätzt wird.

Fazit für die Praxis

  • Nach derzeitiger Datenlage zeigt die therapeutische Hypothermie bei Kindern jenseits der Neonatalperiode gegenüber der strikten Normothermie weder nach Atem-Kreislauf-Stillstand noch nach schwerem SHT einen Vorteil in Bezug auf primäres (Überleben) und sekundäres (neurologisches) Outcome.

  • Patienten nach Atem-Kreislauf-Stillstand sowie nach schwerem SHT entwickeln häufig eine mit konventionellen Mitteln schwer beherrschbare Hyperthermie. Fieber muss jedoch konsequent verhindert werden. Wir empfehlen daher in der pädiatrischen Postreanimationsbehandlung jenseits der Neonatalperiode sowie bei Kindern mit schwerem SHT ein aktiv kontrolliertes Temperaturmanagement, mit dem primären Ziel der strikten Normothermie (36,0–36,5 °C Körperkerntemperatur) für 3 Tage bzw. bis zum Ende der kritischen Phase in Bezug auf die ICP-/CPP-Kontrolle beim SHT.

  • Um für Kinder eine kontinuierliche Normothermie sicherstellen zu können, wird der Einsatz eines externen Kühlungsgeräts empfohlen. Feedbackgesteuerte Geräte mit automatischer Temperaturregulierung haben sich für alle Altersstufen bewährt. Wegen der hohen Vorhaltekosten dieser Geräte kann eine lokale Netzwerklösung sinnvoll sein.