Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock, die nicht oder nur unzureichend auf eine antibiotische Therapie ansprechen bzw. bei denen die Suche nach dem Infektfokus erfolglos bleibt, kennt jeder Intensivmediziner. Die Differentialdiagnose HLH als sepsisähnliches Krankheitsbild wäre eine mögliche Erklärung. Die HLH ist ein syndromales Krankheitsbild, das klinisch sehr ähnlich und wegen der häufig verzögerten Diagnosestellung mit irreversibler Organschädigung letal verläuft. Die HLH bedarf anders als die Sepsis einer immunsuppressiven Behandlung. Eine Kenntnis dieses Krankheitsbildes und frühzeitige Abgrenzung zur Sepsis rettet Leben.

Bedeutung der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) in der Intensivmedizin

Die HLH – auch hämophagozytisches Syndrom – ist ein häufig unerkanntes klinisches Syndrom mit einer entsprechend hohen Mortalitätsrate. Bei der erworbenen Form kommt es durch verschiedene infektiöse, autoimmune oder maligne Triggerfaktoren zu einer pathologischen Aktivierung des Immunsystems mit Hyperinflammation, schwerem Zytokinsturm und daraus resultierenden immunvermittelten Organschäden [1]. Die HLH hat dabei ein sehr ähnliches klinisches Bild wie eine Sepsis bzw. das Multiorganversagen (MOV), weshalb sie für Intensivmediziner sehr schwierig zu erkennen ist. Eine hohe diagnostische Vigilanz mit zeitgerechter Einleitung einer immunsuppressiven Therapie ist prognosebestimmend. Es wird vermutet, dass die erworbene HLH eine unerkannte Todesursache auf Intensivstationen darstellt [2, 3]. Somit ist von entscheidender Bedeutung, dass Intensivmediziner die HLH bei jedem Patienten mit der klinischen Diagnose Sepsis in Erwägung ziehen, der nur unzureichend auf eine antibiotische Therapie anspricht bzw. nach initialem Ansprechen der Therapie die Trias protrahiertes Fieber, Zytopenie und Organomegalie sowie klinische Verschlechterung zeigt.

Die HLH weist aufgrund der Ähnlichkeit zur Sepsis eine sehr hohe Mortalität auf, da sie oft nicht oder zu spät diagnostiziert wird.

Unterteilung der HLH

Der Erstbericht zur HLH stammt von 1939 [4]. Seit etwa zehn Jahren häufen sich Fallberichte von erwachsenen Patienten mit erworbener HLH ohne familiäre HLH-Anamnese. Unterteilt wird die HLH deshalb aufgrund ihrer Genese als familiär bedingt, d. h. primäre HLH, und als erworben, d. h. sekundäre HLH. Der primären, bei Kindern gut untersuchten Form liegt häufig ein bekannter genetischer Defekt zugrunde, weshalb sie meist im frühen Lebensalter auftritt. Bei der auf Intensivstationen erwachsener Patienten überwiegend relevanten sekundären Form wird ein infektiöser, autoimmun- oder malignitätsbedingter Trigger als Krankheitsauslöser angenommen, was das Auftreten im Erwachsenenalter und in der Adoleszenz erklärt. Mehr als ein Drittel aller sekundären HLH haben mehr als einen Auslöser [5].

Epidemiologie

Die HLH ist eine sehr seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von etwa 1/800.000 Menschen [5]. Regionale Unterschiede der autosomal-rezessiv vererbten familiären HLH und anderer x‑chromosomal/autosomal-rezessiver Immundefekte mit Prädisposition zur HLH (u. a. Albinismus-Syndrome, XLP-1 und XLP-2) sind auf verschiedene genetische Faktoren (v. a. Konsanguinität der Eltern) bzw. verschiedene Triggerfaktoren zurückzuführen, wobei die Inzidenz in Schweden 1 von 50.000 Geburten [6] und in der Türkei 7,5 von 10.000 Geburten [7] beträgt. Die exakte Inzidenz und Prävalenz der erworbenen HLH ist nicht bekannt. Es wird angenommen, dass der größte Teil der Patienten unentdeckt bleibt [8]. Tab. 1 zeigt ausgewählte Fallbeispiele und Fallserien von Patienten auf Intensivstation mit erworbener HLH.

Tab. 1 Fallbeispiele und Fallserien von ITS-Patienten mit erworbener HLH
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Klinisches Bild

Die Kardinalsymptome sind anhaltend hohes Fieber, vergrößerte lympho-hämatopoietische Organe (Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathien) und mit Bi- oder Panzytopenie assoziierte Symptome (Fatigue, Infektionen, Blutungen) [5, 16]. In den meisten Fällen sprechen diese Patienten nur unzureichend auf eine antiinfektive Therapie an. Häufig kommen auch Tachykardie, disseminierte intravasale Koagulation (DIC), hepatische Dysfunktion, neurologische Defizite oder Sepsis hinzu [11]. Die namensgebende Hämophagozytose ist nur in einem Teil der Patienten nachweisbar und nicht zwingend für die Diagnosestellung erforderlich [17]. Je nach Ausprägung der einzelnen Symptome kann das fieberhafte Leberversagen, die fieberhafte Sepsis oder das unklare fieberhafte neurologische Syndrom führend sein.

Prolongiertes Fieber, Zytopenien in mind. zwei Zellreihen und Organomegalien sind erste Hinweise, um weitere HLH-Diagnostik einzuleiten.

Patienten mit vermuteter HLH müssen regelmäßig überwacht werden, da nicht alle Befunde initial ersichtlich sind. Aufgrund der Vielfältigkeit des klinischen Befundes gibt es viele Ähnlichkeiten zu anderen inflammatorischen Krankheitsbildern wie Sepsis und septischer Schock, weshalb es schwierig ist, diese zu unterscheiden. Jedoch ist eine frühzeitige Diagnostik und Therapie für das Outcome entscheidend, um irreversible Organschäden zu vermeiden. Ein Patient mit schwerer Sepsis oder septischem Schock und ungewöhnlich protrahiertem Verlauf sollte deshalb immer an die Möglichkeit einer erworbenen HLH denken lassen [18].

Fieber, Organomegalien und Zytopenien sind hauptsächlich durch die schwere zytokinvermittelte Inflammation verursacht [19]. Fieber tritt bei 96 %, Splenomegalie bei 69 % und Hepatomegalie bei 67 % der Patienten auf. Thrombozytopenien und Anämien findet man in etwa 80 %, Leukopenien in 69 % der Fälle; 60 % aller Patienten haben Gerinnungsstörungen aufgrund einer gestörten Leberfunktion. Hypofibrinogenämien und erhöhte D‑Dimere treten in 50 % aller Fälle auf [5]. Eine DIC findet sich bei 40 % aller Patienten und ist mit einer hohen Mortalitätsrate assoziiert [20, 21]. Ein hohes Risiko besteht für spontane Blutungen aufgrund der Hyperinflammation, Koagulopathie und Thrombozytopenie [22]. Etwa 80 % der Patienten haben Leberwertveränderungen. Durch Zellzerstörung kommt es in 78 % der Patienten zur LDH-Erhöhung. Hypertriglyceridämie tritt in 69 % durch TNF-α-vermittelte Lipoproteinlipase-Inhibition auf [23]. CRP-Erhöhungen sind im Rahmen von erneutem Fieberanstieg nach Therapie der HLH ein wichtiger Parameter der Surveillance sekundärer Infektionen.

Neurologische Symptome bei 25 % der Patienten sind Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle, Meningitis, Enzephalomyelitis oder cerebrale Blutungen. Die Hälfte aller Patienten mit Nierenbeteiligung benötigt ein Nierenersatzverfahren. Organbeteiligungen durch die zur HLH führende Grunderkrankung oder durch HLH-immanente Proliferation zytotoxischer T‑Zellen und NK-Zellen sind differentialdiagnostisch abzugrenzen [5].

Pathophysiologie

Für das klinische Bild verantwortlich ist ein überaktiviertes Immunsystem, das sich ähnlich einer Autoimmunerkrankung gegen den eigenen Körper richtet. Sowohl bei der genetisch bedingten als auch der erworbenen Form wird ein ähnlicher Pathomechanismus postuliert: ein Defekt der granulaabhängigen Zytotoxizität der physiologischen zytotoxischen T‑ und NK-Zellfunktion, der v. a. Perforin betrifft [24, 25]. Perforin als zytolytisches Protein führt nach Freisetzung durch osmotische Lyse zum Zelltod von Zielzellen. Entscheidend sind zytotoxische T‑ und NK-Zellen bei der Abtötung maligner und pathogener Zellen, was vor allem auch die Terminierung der dazugehörigen Immunantwort durch Beseitigung des Stimulus und der antigenpräsentierenden Zellen betrifft [8, 11, 26, 27].

Eine verminderte Funktion des Perforins bzw. dessen Ausschüttung führt zu einer verminderten Fähigkeit dieser Zellen, antigenpräsentierende Zellen und T‑Lymphozyten zu lysieren. Folge ist eine verstärkte Antigenpräsentation mit einer stetigen Überaktivierung antigenpräsentierender Zellen und einer daraus resultierenden unkontrollierten Hyperinflammation mit Zytokinsturm, d. h. Hypersekretion von IFN-γ, IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-16, IL-18 und löslichem IL-2 R (CD25). Es beginnt ein inflammatorischer Teufelskreis, da der Zytokinsturm wiederum zu einer anhaltenden Makrophagen- und Histiozytenaktivierung mit unkontrollierter Phagozytose unabhängig von Zell-Zell-Interaktionen bzw. Erkennung pathologischer Zellen führt, der wiederum ein Übermaß an Zytokinen freisetzt ([8, 28–31], Abb. 1). Aktivierte zytotoxische T‑Zellen und Makrophagen infiltrieren Milz, Leber, Lymphknoten, Knochenmark und Gehirn und verursachen einen schweren Multiorganschaden [32]. Es kommt zur Hämophagozytose im Knochenmark und anderen retikulären Organen, d. h. Ingestion von reifen und unreifen roten und weißen Blutzellen oder Thrombozyten durch aktivierte Makrophagen. Die Infiltration führt in den meisten Fällen zur Hepatosplenomegalie, oft begleitet von Transaminasenerhöhung und Hyperbilirubinämie bzw. zu Multiorgandysfunktion und lebensbedrohlichen Zytopenien und sekundär zur Sepsis [17]. Weiterhin setzen Makrophagen Plasminogenaktivator frei, der die Fibrinolyse fördert und zu Hypofibrinogenämie führen kann. Makrophagen erhöhen auch die Hämoxygenase, woraufhin erhöhte Ferritinspiegel folgen [33].

Abb. 1
figure 1

Vereinfachte Darstellung des Pathomechanismus der HLH (mod. nach [34])

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Das klinische Bild der HLH ist hauptsächlich durch die erhöhten Zytokinspiegel geprägt. Panzytopenie und Hypertriglyceridämie resultieren von einer exzessiven Erhöhung von TNF-α und IFN-γ, welche die Hämatopoiese und Lipoproteinlipase hemmen. Anhaltende Fieberepisoden entstehen durch hohe Spiegel von IL-1 und IL-6. Letztlich kann dieser Zytokinsturm zu Gewebeschäden und progressivem MOV mit letalem Ausgang führen [29, 35].

Unklar ist, wieso es zum zytotoxischen T‑ und NK-Zelldefekt bei der erworbenen Form kommt. Es wird angenommen, dass eine chronische Antigenstimulation zur Fehlfunktion dieser Zellen führt [8]. In ca. 10 % der Patienten mit HLH im Erwachsenenalter sind auch sog. hypomorphe Genmutationen mit angenommener Schwellenwertfunktion nach entsprechender Antigenexposition beschrieben [36, 37]. Hauptvertreter ist auch hier mutiertes Perforin (PF1), allerdings können auch erwachsene Patienten mit den angeborenen Immundefekten XLP-1 und XLP-2 eine Spätmanifestation einer HLH erleiden (Fehlen der für die Degranulation wichtigen Funktionsproteine SAP und XIAP).

Durch einen erworbenen Defekt der zytotoxischen T‑ und natürlichen Killerzellen kommt es zum Zytokinsturm, zur Hämophagozytose und einem sepsisähnlichen Krankheitsbild.

Triggerfaktoren

Auslöser der erworbenen Form sind hauptsächlich Infektionen, Neoplasien, Autoimmunerkrankungen sowie autoinflammatorische Erkrankungen [38].

Der häufigste Trigger sind dabei Virusinfektionen, entweder durch Neuinfektion oder Reaktivierung bei immunsupprimierten Patienten. Herpesviren als Ursache treten mit einer Häufigkeit von 62 % der virusgetriggerten Form auf, wobei 43 % auf EBV und 9 % auf CMV zurückzuführen sind [5]. Die EBV-assoziierte HLH ist am besten untersucht [39]. Weitere Virustrigger sind HIV und Hepatitisviren. Beachtenswert sind global-regionale Unterschiede: Während in Europa HIV-induzierte HLH häufig berichtet wird, ist EBV in den USA und insbesondere in Asien der führende Virustrigger [5].

Bakterielle Infektionen als Auslöser sind in etwa 9 % aller erworbenen Formen verantwortlich, davon wiederum 38 % durch Tuberkulose. Bei immunsupprimierten Patienten spielen opportunistische Infektionen eine Rolle, auch Medikamente können eine HLH auslösen [5].

Unter den Patienten mit Malignomen sind hämatologische Neoplasien für die Entwicklung einer HLH prädisponiert, darunter besonders T‑Zell- und NK-Zelllymphome [40, 41]. Neben Infektionen bei Immunschwäche können auch eine exzessive Zytokinsekretion oder Tumorzellen selbst Auslöser sein [42]. Wichtig ist die Unterscheidung einer HLH als Manifestation der malignen Grunderkrankung und einer HLH, die sekundär nach Chemotherapie, z. T. infektionsgetriggert, aber auch ohne fassbaren Trigger auftreten kann [43].

Bei den Autoimmun-/Inflammationserkrankungen sind der systemische Lupus erythematodes sowie der M. Still des Erwachsenen Hauptvertreter der Triggererkrankungen, wobei die Rheumatologen hier traditionell vom Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) sprechen [5]. Auch Transplantationen können eine HLH triggern [44, 45]. Interessanterweise kann eine HLH Erstmanifestation von Autoimmunerkrankungen oder malignen Erkrankungen sein oder durch Progression dieser entstehen [8].

Diagnostik

Die Kombination aus ersten Laborergebnissen und klinischer Untersuchung sollte den Verdacht der HLH äußern lassen. Sehr viel klinische Erfahrung ist nötig, um eine HLH umgehend zu diagnostizieren und zu therapieren. Bei Patienten mit kontinuierlich hohem Fieber, Zytopenien in mind. zwei Zellreihen und Anzeichen von Multiorganbeteiligung sollte immer eine HLH in Betracht gezogen werden. Es handelt sich um ein Krankheitsbild, das aus komplexen klinischen, laborchemischen und histopathologischen Befunden besteht, obwohl keines alleine pathognomonisch ist. Abb. 2 zeigt ein Schema zur Diagnostik der HLH bei therapierefraktärer Sepsis.

Abb. 2
figure 2

Diagnostikschema bei therapierefraktärer Sepsis und vermuteter HLH

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Nur wenig Evidenz (Fallserien und unkontrollierte Studien) gibt es bisher in Bezug auf die erworbene HLH bei Erwachsenen. Diagnostische und therapeutische Entscheidungen obliegen zumeist klinischer Erfahrung und Expertenmeinung. Die diagnostischen Guidelines basieren auf Studien von Kindern mit primärer HLH, 1991 herausgegeben von der Histiocyte Society [46] und 2004 überarbeitet [16]. Obwohl die Sensitivität und Spezifität nur bei Kindern untersucht ist, werden sie ebenfalls für die sekundäre HLH bei Erwachsenen herangezogen. Eine HLH gilt als sehr wahrscheinlich, wenn fünf von acht der HLH-2004-Kriterien erfüllt sind (Tab. 2).

Tab. 2 HLH-2004-Kriterien nach Henter et al. [16]
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Die meisten dieser Kriterien sind häufig einzeln oder in Kombination auch bei anderen Krankheitsbildern zu sehen [47]. Entscheidend für das Verständnis dieser Erkrankung ist, dass keines dieser Kriterien alleine eine HLH kennzeichnet, sondern ein Patient durch das klinische Gesamtbild – mind. fünf der acht Kriterien müssen erfüllt sein – eine HLH zum Ausdruck bringt. Das macht die Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung so schwierig.

Kürzlich wurde in einer retrospektiven Studie der HScore entwickelt, der anhand neun klinischer, biologischer und zytologischer Parameter die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer erworbenen HLH schätzt [48]. Dieser kann unter http://saintantoine.aphp.fr/score berechnet werden. Eine HLH gilt als sehr wahrscheinlich ab Werten ≥ 90 %.

Eine entscheidende Rolle spielt Ferritin bei der Differenzierung zu anderen inflammatorischen systemischen Erkrankungen wie SIRS, Sepsis oder septischer Schock [49]. Es haben 90 % aller Patienten mit HLH erhöhte Konzentrationen (> 534 µg/L) und 24 % stark erhöhte Konzentrationen (> 10.651 µg/L) [5]. Nach den HLH-2004-Guidelines muss Ferritin ≥ 500 µg/L sein, wobei optimale Schwellenwerte Gegenstand derzeitiger Untersuchungen sind. So schlägt eine retrospektive pädiatrische Untersuchung einen Wert von 10.000 µg/L vor (90 % Sensitivität und 96 % Spezifität) [50]. Die Ferritinspiegel der meisten Fallberichte sind dabei deutlich geringer. Eine andere retrospektive Studie ermittelte 3951 µg/L als aussagekräftigsten Cut-off-Wert zur Diagnostik der erworbenen HLH auf Intensivstationen (Sensitivität 88 % und Spezifität 82 %) [51]. Der Absolutwert als auch der Ferritinabfall haben prognostische Bedeutung [52]. Ferritin kann allerdings auch bei diversen anderen Krankheitsbildern wie rheumatologischen Erkrankungen, Hämochromatose oder bei Patienten nach Transfusionen erhöht sein [53]. Abb. 3 zeigt die Verteilung der Ferritinwerte bei ITS-Patienten mit Hyperferritinämie.

Abb. 3
figure 3

Verteilung der Ferritinwerte auf der ITS (mit freundlicher Genehmigung des International Journal of Hematology wiederverwendet von [51])

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Ferritin ist ein entscheidender diagnostische Marker und sollte bei Fieber unklarer Genese und Sepsisverdacht bestimmt werden.

Hohe Serumkonzentrationen von löslichem CD25 (IL-2-Rezeptor) treten bei 79 % der Patienten auf, sehr hohe Konzentrationen (> 10.000 U/mL) bei 37 % [5]. Die Kombination aus hohem Ferritin und löslichem IL-2-Rezeptor hat einen positiv-prädiktiven Wert von 96 % [54].

Obwohl namensgebend für die HLH, hat die Hämophagozytose in der Knochenmarksbiopsie nur eine Sensitivität von 83 % und eine Spezifität von 60 % [55], weshalb sie immer im klinischen Kontext interpretiert werden sollte, da sie auch bei Bluttransfusionen, Hämolyse, Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Sepsis auftreten kann [11]. Mehr als 20 % aller initialen Knochenmarksbiopsien beinhalten keine Hämophagozytose [1].

Entscheidender Faktor bei der Diagnostik ist die Identifikation des Triggers, da eine adäquate Behandlung dessen zur Remission der HLH führen kann. Die Suche nach der Triggererkrankung sollte auch nicht nach Einleitung einer HLH-gerichteten Therapie beendet werden, da beispielsweise T‑Zelllymphome oder der M. Hodgkin häufig erst durch Verlaufsuntersuchungen nachweisbar werden. Mit Blick auf die Schwerpunktprävalenz der Leishmaniose in allen Mittelmeeranrainerstaaten und der starken Überlappung klinischer Symptome (Fieber, Zytopenie, Organomegalie, Ferritinerhöhung, Exanthem) ist eine frühzeitige Diagnostik (PCR aus Knochenmark) empfohlen, um eine immunsuppressive Therapie ohne erregerspezifische Therapie zu vermeiden. Als spezifische Therapie steht liposomales Amphothericin zur Verfügung [56].

Therapie

Es gibt keine randomisiert-kontrollierten Studien zur erworbenen HLH bei Erwachsenen. Kürzlich wurde von einer chinesischen Arbeitsgruppe die erste prospektive Therapiestudie bei erwachsenen Patienten mit HLH publiziert, welche auf das pädiatrische HLH-1994-Protokoll refraktär waren [57]. Die Entscheidungen zur Primärtherapie basieren demnach auf Expertenmeinung und klinischer Erfahrung [58].

Entscheidender therapeutischer Schritt ist die Einleitung einer immunsuppressiven Therapie mit Corticosteroiden bei Patienten mit offensichtlicher klinischer Verschlechterung, auch in Fällen, in denen die Diagnose gemäß HLH-2004-Kriterien noch nicht zweifelsfrei belegt ist, um einen irreversiblen Organschaden zu verhindern. Die Frage, ob und in welchem Ausmaß die weiteren Therapieoptionen aus den pädiatrischen Protokollen Verwendung finden sollten, muss individuell und interdisziplinär entschieden werden. Da sekundäre Infektionen nach den intensiven pädiatrischen Therapiealgorithmen HLH-1994 bzw. HLH-2004 bei Erwachsenen den wichtigsten Mortalitätsfaktor darstellen, muss sorgfältig eine Eskalation der Immunsuppression abgewogen werden.

Kinder mit HLH wurden bis vor Kurzem in das HLH-2004-Protokoll eingebracht. Durch die Kombination von Dexamethason, Etoposid und Ciclosporin A kann besonders bei EBV-HLH das Langzeitüberleben deutlich gesteigert werden [59]. Ohne Therapie beträgt die Mortalität 95 % mit einer Überlebensrate von ein bis zwei Monaten im Median [1, 46]. Die frühzeitige Erkennung und Initiierung der Therapie ist prognoserelevant. Das Grundprinzip sind Immunsuppression und zytotoxische Chemotherapie, um die Hyperinflammation zu stoppen. Das voll publizierte HLH-1994-Protokoll besteht aus einer achtwöchigen Therapie mit Dexamethason, Etoposid, ggf. intrathekalem MTX und einer Erhaltungstherapie mit Ciclosporin A [60]. Eine Stammzelltransplantation ist die Therapie der Wahl bei familiärer HLH, bei therapierefraktärer bzw. persistierender HLH und ZNS-Beteiligung [61]. Das Nachfolgeprotokoll HLH-2004 versuchte durch Vorziehen der CSA-Therapie simultan mit Etoposid, die Ergebnisse der Induktionsphase zu verbessern, steigerte jedoch die Toxizität, sodass dieser Algorithmus nicht mehr empfohlen wird [62]. Auch muss davor gewarnt werden, Etoposid in der für Kinder validierten Dosierung von 150 mg/m² einzusetzen, da die hämatopoetische Reserve bei Erwachsenen reduziert ist. Henter et al. empfehlen zur Therapie Erwachsener mit virusgetriggerter HLH ein angepasstes Therapieregime mit Etoposid 50–100 mg/m² einmal wöchentlich kombiniert mit Dexamethason 10 mg/m² über zwei Wochen mit anschließendem Ausschleichen bis Woche 8 ([63] Abb. 4).

Abb. 4
figure 4

Therapieschema bei sekundärer HLH (mod. nach [58])

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Bei Patienten mit malignomgetriggerter HLH muss häufig vor Einleitung einer spezifischen Therapie eine Immunsuppression mit Dexamethason/Etoposid als intensivierte Vorphasetherapie der eigentlichen Chemotherapie vorgeschaltet werden, um das drohende Organversagen umzukehren und den Patienten zu konditionieren. Im Einzelfall ist empfohlen, die Therapie mit einem ausgewiesenen Referenzzentrum abzusprechen. Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie hat unter www.dgho-onkopedia.de hierfür eine Leitlinie erstellt. Unter www.hlh-registry.org wird eine konsiliarische Therapieberatung angeboten und die Registrierung der gemeldeten Patienten erbeten.

Im Gegensatz zur Sepsis wird die HLH immunsuppressiv behandelt. Bei Verdacht wird eine Therapieberatung unter www.hlh-registry.org angeboten.

Entscheidend für die Akuttherapie auf Intensivstation sind:

  1. 1.

    Kreislaufstabilisierung und supportive Intensivmedizin,

  2. 2.

    Elimination des Triggers, sofern möglich (spezifische Erreger-gerichtete bzw. Malignom-gerichtete Therapie) und

  3. 3.

    immunsuppressive bzw. zytotoxische Therapie, um die Inflammation und Zellproliferation ungebremster zytotoxischer T- und NK-Zellen zu hemmen.

Neben dem o. g. adaptierten Behandlungsregime gibt es positive Berichte über Behandlungen mit polyvalenten i. v.-Immunglobulinen (PVIG) in einer Gesamtdosis bis zu 1,6 g/kg über drei Tage. PVIG wirken durch Fc-Fragment-Blockade, inhibieren Komplement und interferieren mit dem Zytokinsturm [64]. Ähnliche Mechanismen liegen auch dem Plasmaaustausch als wirksame Therapieoption zugrunde [64, 65]. Die Therapie mit Biologika richtet sich nach der Triggererkrankung: Positive Kasuistiken gibt es für Rituximab bei EBV-getriggerter HLH, um die Replikation des EB-Virus in B‑Zellen zu terminieren [66]. Beim MAS ist eine IL-1-R-gerichtete Therapie mit Anakinra wirksam, wenn hoch dosiertes Methylprednisolon nicht zu anhaltendem Therapieansprechen führt [67]. Eine kürzlich veröffentlichte Subgruppenanalyse einer zunächst negativen Sepsisstudie mit Anakinra weist darauf hin, dass Sepsispatienten mit klinischen Zeichen der HLH von Anakinra profitieren [68].

Outcome

Überlebensentscheidend ist der frühzeitige Beginn der adäquaten Behandlung. Als Resultat einer häufig verspäteten Diagnose und Behandlung hat die HLH eine hohe Mortalität (50–100 %) [69]. Sie wird bestimmt durch das Auftreten von Multiorganversagen in der frühen Phase der Krankheit bzw. durch Infektionen und Medikamentennebenwirkungen, wenn die initiale Phase überlebt wurde. Die Mehrheit der Todesursachen in der HLH-94-Studie waren Sepsis und MOV [60]. Nicht selten ist die HLH auch die Erstmanifestation einer hämatologischen Neoplasie.

Eine Reduktion der Hypertriglyceridämie und Hyperferritinämie korreliert mit dem therapeutischen Ansprechen und hat prognostischen Wert. Ein Rückfall nach einem guten therapeutischen Ansprechen ist nicht selten, weshalb ein engmaschiges Follow-up nötig ist. Jedes neue Auftreten von Fieber muss an ein Rezidiv bzw. eine Sekundärinfektion denken lassen [5].

Überlebensentscheidend ist eine frühzeitige Diagnose und Therapieeinleitung. Jeder Intensivmediziner muss deshalb die HLH kennen!

Schlussfolgerung

Die HLH ist keine eigene Krankheitsentität, vielmehr ein syndromales Geschehen als gemeinsame Endstrecke zahlreicher möglicher Triggerfaktoren bzw. zugrunde liegender Erkrankungen. Auf Intensivstation ist die Abgrenzung zu septischen Krankheitsbildern entscheidend, da die Therapie der HLH Immunsuppression verlangt. Ist wird angenommen, dass intensivmedizinische Patienten mit der Diagnose septischer Schock ohne Ansprechen auf antiinfektive Therapie in nicht vernachlässigbarer Größenordnung unter einer unerkannten HLH leiden. Es ist deshalb von entscheidender Bedeutung, dass Intensivmediziner eine hohe diagnostische Vigilanz in Bezug auf HLH-Patienten entwickeln [2].

Fazit für die Praxis

  • Jeder Intensivmediziner muss die HLH, deren Diagnostik und Therapie kennen.

  • Jeder Patient mit ungeklärter Inflammation bzw. Sepsis, der unzureichend auf eine antiinfektive Therapie anspricht, muss an eine HLH denken lassen.

  • Bei jedem therapierefraktären Sepsispatienten sollte Ferritin als diagnostischer Marker einer HLH bestimmt werden, um ggf. weitere Diagnostik einzuleiten und die Sepsis von einer HLH abzugrenzen.

  • Bei Verdacht auf HLH wird unter www.hlh-registry.org eine konsiliarische Diagnostik- und Therapieberatung angeboten.