Opioide gehören zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten in der Anästhesie. Sie finden Anwendung bei einer balancierten Anästhesie, einer total intravenösen Anästhesie (TIVA) und in der postoperativen Schmerztherapie. Neben der hohen analgetischen Potenz haben Opioide auch antitussive, sedative und atemdepressorische Wirkungen. Die Kenntnis der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften der Substanzen ist erforderlich, um unter anderem eine unerwünschte atemdepressorische und sedierende Wirkung zu vermeiden. In Tabelle 1 sind Faktoren dargestellt, welche die Wirkungsdauer der Opioide beeinflussen können.

Tabelle 1 Einflussfaktoren auf die Pharmakodynamik von Opioiden [3]
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Störungen der Leber- oder Nierenfunktion beeinflussen die Pharmakokinetik und sekundär die Pharmakodynamik der Opioide. Gegenstand dieser Übersicht ist daher die Darstellung der Effekte einer Leber- und Niereninsuffizienz auf die pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften der in der Anästhesie gebräuchlichen Opioide.

Leberinsuffizienz

Es gibt zahlreiche Erkrankungen, die zu einer funktionellen Einschränkung der Leber führen. Zum einen können akute Erkrankungen, wie z. B. akut-virale, medikamentös oder toxininduzierte Hepatitiden einen parenchymalen Leberschaden hervorrufen und damit die Ursache für eine Funktionsbeeinträchtigung sein. Zum anderen nimmt die Inzidenz chronischer Lebererkrankungen wie der äthyltoxischen Leberzirrhose oder der chronischen Hepatitiden zu. Wichtige pathophysiologische Mechanismen, die in Folge von Lebererkrankungen eine veränderte Pharmakokinetik mit sich bringen, sind:

  1. 1.

    eine verringerte Enzymaktivität,

  2. 2.

    ein reduzierter Enzymgehalt mit verminderter intrinsischer Clearance,

  3. 3.

    intra- und extrahepatische Shuntverbindungen sowie

  4. 4.

    ein verminderter hepatischer Blutfluss.

Anästhesie und der chirurgische Eingriff können vorbestehende Leberfunktionsstörungen weiter verschlechtern.

Diagnostik von Leberfunktionsstörungen

Für den Anästhesisten besteht eine Reihe von Möglichkeiten, eine Leberfunktionsstörung klinisch zu diagnostizieren.

  • Anamnestische Angaben zu stattgehabten Hepatitiden sind ebenso hilfreich wie Hinweise auf Hämatemesis, Teerstuhl oder Alkoholabusus. Unspezifische Krankheitszeichen wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Dyspepsie, Libidoverlust und Gewichtsverlust sind bei chronischen Lebererkrankungen häufig zu finden.

  • Bei der klinischen Untersuchung des Patienten sollte auf Zeichen wie Ikterus, Hepatomegalie, Spider naevi, Palmarerythem, Lackzunge, Mundwinkelrhagaden, Bauchglatze und Caput medusae geachtet werden (Abb. 1).

    Abb. 1
    figure 1

    Klinischer Aspekt bei chronischer Leberinsuffizienz

    Full size image

  • Die Diagnostik kann durch bildgebende Verfahren und aktuelle Labordaten vervollständigt werden. Aufgrund ihrer hohen funktionellen Reservekapazität können Erkrankungen der Leber allerdings erst in einem fortgeschrittenen Stadium im Routinelabor (Tabelle 2) sichtbar werden.

    Tabelle 2 Laborchemische Untersuchungen zum Screening der Leberfunktion
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Bei Patienten mit schwerem akuten Leberversagen finden sich darüber hinaus häufig Phasen von Hypoglykämien, die Ausdruck einer inadäquaten Insulinaufnahme sowie einer gestörten hepatischen Glukoneogenese sind.

Die Beurteilung der Funktionsstörung bei Leberzirrhose und eine Einschätzung des chirurgischen Risikos erlaubt die Klassifikation nach Child und Pugh [11, 35] (Tabelle 3).

Tabelle 3 Einschätzung des chirurgischen Risikos bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassifikation) [11, 35]. Fünf verschiedene Kriterien werden untersucht und entsprechenden Punktwerten zugeordnet. Die Summe der Punkte erlaubt eine Vorhersage des operativen Risikos
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Das perioperative Risiko der Patienten mit Leberinsuffizienz ist deutlich erhöht [14]. Bei nichtleberchirurgischen Eingriffen determinieren Operationsdauer, Blutverlust sowie vorbestehende Begleiterkrankungen die erhöhte Morbidität und Mortalität, bei leberchirurgischen Eingriffen ist zusätzlich die Dauer des Pringle-Manövers von Bedeutung. Häufig findet sich bei Patienten mit Leberzirrhose eine hyperdyname Kreislaufsituation mit gesteigertem Herzzeitvolumen und erniedrigtem totalen peripheren Widerstand infolge einer systemischen Vasodilatation.

Niereninsuffizienz

In der perioperativen Phase ist eine eingeschränkte Nierenfunktion nur schwer messbar. Sie stellt eine schwerwiegende Komplikation dar und ist mit einer ungünstigen Prognose behaftet. Neben dem eigentlichen Funktionsverlust der Niere ist auch das Risiko, lebensbedrohliche Komplikationen zu erleiden, wie z. B. eine Sepsis oder gastrointestinale Blutungen, erhöht. Die Mortalitätsrate infolge eines perioperativen akuten Nierenversagens bei Patienten, die sich großen chirurgischen Eingriffen unterziehen, hat sich in den letzten Jahrzehnten kaum verändert und beträgt 20–90% [2]. Darüber hinaus ist bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die Häufigkeit, eine unerwünschte Medikamentenreaktion zu erleiden, 3fach gegenüber nierengesunden Menschen gesteigert [36].

Ein akutes Nierenversagen (ANV) kann hervorgerufen werden durch:

  • Abnahme der Nierenperfusion, unter Umständen auch ohne zelluläre Schädigung,

  • ischämische oder toxische Ereignisse am Tubulus,

  • tubulointestinale Veränderungen durch Infektion oder zelluläres Ödem,

  • Verlust der Filterfunktion des Glomerulums.

Demgegenüber ist die chronische Niereninsuffizienz durch die irreversible Abnahme des Glomerulumfiltrats bei progressivem Untergang von funktionsfähigem Nierengewebe definiert, wie sie häufig bei der diabetischen Glomerulopathie oder chronischen Glomerulonephritiden auftritt.

Diagnostik von Nierenfunktionsstörungen

Perioperativ ist es für den Anästhesisten relevant, die in Tabelle 4 aufgeführten Risikofaktoren, die mit einer erhöhten Inzidenz eines ANV einhergehen [40], zu identifizieren, um ggf. die klinische Situation vor einem elektiven Eingriff zu verbessern.

Tabelle 4 Präoperative Risikofaktoren für die Entstehung eines perioperativen akuten Nierenversagens [40]
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Die Kenntnis der präoperativen Nierenfunktion ist für den Anästhesisten bedeutsam, da es bei einer Niereninsuffizienz zur Einschränkung der Metabolisierung und Eliminierung von Medikamenten, wie z. B. der Opioide, kommen kann. Derzeit steht keine einfache, bettseitig bzw. klinisch anwendbare Messmethode zur Verfügung, die Nierenfunktion adäquat zu evaluieren. Bei Verdacht auf eine präoperativ bestehende Nierenfunktionseinschränkung können die Bestimmung der Elektrolyte, des pH, des Harnstoffs und des Kreatinins im Plasma Hinweise liefern. Die Messung der Plasmakreatininkonzentration, die sowohl den endogenen Muskelabbau und die Proteinzufuhr als auch die Urinausscheidung widerspiegelt, ist ein schnell verfügbarer Parameter, der eine quantitative Aussage zur glomerulären Funktion zulässt. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass aufgrund der Messmethode ein Plasmakreatininwert von 1,3 mg/dl eine Varianz von 1,0–1,5 mg/dl bedeuten kann und dass erst eine Reduktion der glomerulären Filtrationsrate unter 30% zu einem Anstieg des Plasmakreatininwertes führt [29].

Die Untersuchungen des Urins auf Proteine, spezifisches Gewicht, Osmolalität und pH-Wert können weitere Hinweise auf die Nierenfunktion liefern. Bestimmte Befundkonstellationen lassen Rückschlüsse zu, wie z. B. eine Proteinurie auf einen ausgeprägten glomerulären Schaden hinweist. Eine mangelnde Säureausscheidung mit dem Urin in Kombination mit einem verminderten spezifischen Gewicht des Urins und mit einer metabolischen Azidose im Plasma lässt auf eine Niereninsuffizienz durch einen tubulären Schaden schließen.

Die Bestimmung der Kreatininclearance (Gleichung 1 und 2) in Kombination mit der Freien Wasser Clearance (Gleichung 3) stellt ein recht genaues Verfahren dar, um ein beginnendes akutes Nierenversagen zu diagnostizieren. Die endogene Kreatininclearance kann bei sonst stabilen Patienten mit Hilfe der Gleichung 1 abgeschätzt werden. Zur genauen Bestimmung kann die Gleichung 2 verwendet werden, bei der die Messung der Kreatininkonzentration im Urin (Sammelurin über einen definierten Zeitraum) sowie im Plasma vorgenommen werden muss. Die Normwerte der Kreatininclearance betragen bei Frauen 85–125 ml/min und bei Männern 94–140 ml/min.

Gleichung 1

Kreatininclearance=(140–Alter) · Körpergewicht/72 · Serumkreatinin

  • Kreatininclearance≅GFR

Gleichung 2

GFR=UKrea · UV/PKrea

  • GFR=glomeruläre Filtrationsrate (ml/min)

  • UKrea=Kreatininkonzentration im Urin (mg/dl)

  • UV=Urinvolumen (ml) pro Sammelzeit (min)

  • PKrea=Plasmakreatininkonzentration (mg/dl)

Die Freie Wasser Clearance ist ein Maß für die Konzentrationsfähigkeit der Niere und beträgt bei Gesunden −25 bis −100 ml/h.

Gleichung 3

CH20=UV–(Uosm · UV/Posm)

  • CH2O=Freie Wasser Clearance (ml)

  • UV=Urinvolumen (ml) pro Sammelzeit (min)

  • Uosm=Urinosmolalität (mosm/l)

  • Posm=Plasmaosmolalität (mosm/l)

Pharmakologie der Opioide bei Leber- und Niereninsuffizienz

Leberinsuffizienz

Unter pharmakologischen Gesichtspunkten ist der perioperative Einsatz von Opioiden bei einer Leberinsuffizienz sinnvoll. Opioide beeinträchtigen nicht direkt den Blutfluss im Splanchnikusgebiet und können eine Sympathikusaktivierung als Reaktion auf chirurgische Stimulation reduzieren [42].

Die Metabolisierung der Opioide erfolgt durch Biotransformation im endoplasmatischen Retikulum der Leberzellen. Dabei werden aktive, fettlösliche Medikamente in meist inaktive und wasserlösliche Substanzen umgewandelt, die dann über Niere oder Galle ausgeschieden werden. Die Transformation verläuft in folgenden Schritten:

  1. 1.

    Phase-I-Reaktion

    Die Oxydation, Reduktion, Hydroxylierung oder Hydrolyse läuft über Katalysatoren wie Cytochrom-P450 (bei den hier vorgestellten Opioiden: CYP3A4), Alkoholdehydrogenase, Aldehyddehydrogenase, Monoaminooxydase und Peroxidasen.

  2. 2.

    Phase-II-Reaktion

    Hier erfolgt die Bindung der meist inaktiven Substanzen an Sulfat, Acetat, Glukuronid, Glycin oder andere Moleküle. Die wasserlöslichen Metabolite werden dann über Niere oder Galle ausgeschieden.

Die Metabolisierung der Opioide ist generell nicht durch die Dosis limitiert [31], ihre Pharmakokinetik folgt damit einer Kinetik 1. Ordnung. Es ist zu beachten, dass durch die systemische Wirkung der Medikamente (Reduktion des arteriellen Blutdrucks durch Verringerung der Sympathikusaktivität und des hepatischen Blutflusses) eine verlängerte Eliminationszeit resultieren kann.

Durch die Metabolisierung über das Enzym CYP3A4 kann es—auch bei Lebergesunden—in Zusammenhang mit verschiedenen Medikamenten zu Interaktionen kommen. So ist beispielsweise bekannt, dass der H2-Antagonist Cimetidin oder der bei HIV-Infektion eingesetzte Proteinasehemmer Ritonavir Inhibitoren der CYP3A4 sind und daher die Eliminationszeit der Substanzen Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil verlängert sein kann. Auch Erythromycin und Propofol können die pharmakokinetischen Eigenschaften von Alfentanil durch Interaktion mit der CYP-450-abhängigen Elimination beeinflussen [25, 44]. Zudem kann es im Zusammenhang mit chirurgischen Interventionen und der damit verbundenen Inflammation zu einer Abnahme der Aktivität des CYP 3A4 kommen [21].

Die Leber stellt das zentrale Organ des Stoffwechsels der meisten Opioide dar. Ihre Pharmakokinetik wird dabei durch verschiedene Kriterien determiniert, die im Rahmen einer Allgemeinanästhesie oder einer vorbestehenden Erkrankung der Leber verändert sein können (Abb. 2). Die in der Abbildung dargestellten Faktoren können Hinweise zur Dosisanpassung der Opioide geben. Eine genaue Vorhersage der Wirkung von Opioiden beim Vorliegen einer Lebererkrankung ist klinisch jedoch schwierig. Die Metabolisierungskapazität der Leber für Opioide ist bei schwerer chronischer Lebererkrankung beeinträchtigt [19]. Zudem wurde auf der Basis von Proteinbindung und Kinetik verschiedener Anästhetika eine Klassifizierung vorgenommen. Die hepatische Metabolisierung der Medikamente Fentanyl, Sufentanil und Morphin ist demnach vorrangig vom hepatischen Blutfluss, weniger von der metabolischen Kapazität der Leber abhängig. Die Wirkung von Alfentanil hingegen wird bestimmt durch die Kapazität des Enzymsystems und dem Ausmaß der Proteinbindung [5] (Modell „Blaschke Dreieck“) (Abb. 3).

Abb. 2
figure 2

Einflussfaktoren der hepatischen Metabolisierung von Opioiden

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Abb. 3
figure 3

Blaschke-Dreieck für Opioide: Klassifizierung hinsichtlich beeinträchtigter Leberfunktion. (Al Alfentanil, F Fentanyl, S Sufentanil) [5]

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Niereninsuffizienz

Die meisten Pharmaka sind schwache Elektrolyte, im nicht ionisierten Zustand fettlöslich und werden damit von den Tubuluszellen der Niere reabsorbiert. Die Wirkungszeit ist abhängig von Umverteilung und Metabolisierung, nicht jedoch von der renalen Ausscheidung. Erst nach der Metabolisierung erfolgt die renale Elimination, bei der die wasserlöslichen polaren Metaboliten des Ausgangsmedikaments mit dem Urin ausgeschieden werden. Diese Abbauprodukte sind meist pharmakologisch inaktiv. Die Mehrzahl der in der Anästhesie verwendeten Medikamente fällt in diese Kategorie.

Opioide

Der Einfluss hepatischer und renaler Funktionseinschränkungen auf die Pharmakokinetik von Opioiden ist intensiv untersucht worden. Die chemischen Strukturformeln der im Folgenden besprochenen Opioide sind in Abb. 4, die pharmakokinetische Daten in Tabelle 5 dargestellt. Die Angaben zur Pharmakokinetik weisen eine große Spannbreite an Werten auf, da häufig nur kleine Patientenkollektive untersucht und unterschiedliche Dosierungen verabreicht wurden. Die Tabelle 5 kann somit nur Hinweise zur Pharmakokinetik geben.

Abb. 4
figure 4

Chemische Strukturformeln in der Anästhesie verwendeter Opioide [37]

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Tabelle 5 Pharmakokinetische Daten von Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil, Morphin und Piritramid bei Gesunden und bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
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Empfehlungen zum Einsatz von Opioiden bei Leber- oder Niereninsuffizienz finden sich in Tabelle 6.

Tabelle 6 Empfehlungen zum Einsatz von Opioiden bei Leber- oder Niereninsuffizienz [30]
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Fentanyl

Fentanyl ist ein stark fettlösliches, potentes Narkotikum und Analgetikum, dessen Wirkung bei intravenöser Applikation bereits nach 2–4 min maximal ausgeprägt ist. Fentanyl wird zum großen Teil (85%) an Plasmaproteine gebunden.

Bei Passage der Leber wird Fentanyl in hohem Grad eliminiert (hepatische Extraktionsrate 0,8–1,0), sodass bereits rund 60% der Substanz bei der 1. Passage metabolisiert werden. In der Leber wird Fentanyl zu inaktiven Metaboliten [4-N-(N-propionylanilo)piperidine und 4-N-(N-hydroxypropionylanilo)piperidine] umgewandelt, die renal eliminiert werden. Die kurze Wirkdauer ist konzentrationsabhängig, sodass Repetitionsdosen zu höheren Plasmaspiegeln und konsekutiv zu einer längeren Wirkungsdauer führen [13]. Die entstehenden Metaboliten können akkumulieren, sind aber nach dem derzeitigen Stand der Forschung inaktiv und nicht toxisch [13].

An der Metabolisierung von Fentanyl ist hauptsächlich das Cytochrom P3A4-System beteiligt. Durch die hohe hepatische Extraktionsrate wird bei adäquatem hepatischen Blutfluss auch bei erniedrigter Enzymaktivität noch genügend Substanz abgebaut. Die Metabolisierung ist daher stark von der Leberdurchblutung abhängig. In einer Studie an acht Patienten mit geringgradiger Leberzirrhose konnte keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Fentanyl bezüglich Halbwertszeit, Plasmaclearance und Verteilungsvolumen im Vergleich zu Kontrollpatienten festgestellt werden [22]. Bei einmaliger Bolusgabe ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Bei verminderter hepatozellulärer Funktion und reduziertem hepatischen Blutfluss wird jedoch für Repetitionsdosen und bei kontinuierlicher Infusion eine Dosisanpassung empfohlen.

Die Clearance von Fentanyl ist durch chronische Niereninsuffizienz nur minimal beeinträchtigt (u. a. [12]), obwohl die Abnahme der Plasmaproteinbindung den Anteil der freien Fraktion des Opioids verändern kann [13]. Diese Änderung der Pharmakokinetik ist offensichtlich klinisch von untergeordneter Bedeutung. Bei Bolusgabe ist keine Dosisreduktion notwendig. Bei kontinuierlicher Infusion muss hingegen aufgrund der erwähnten Akkumulation mit einer verlängerten Halbwertszeit gerechnet werden.

Sufentanil

Sufentanil ist ein im Vergleich zu Fentanyl analgetisch 10fach potenteres Opioid und weist eine hohe hepatische Extraktionsrate auf (0,7–0,9). Sufentanil ist lipophiler als Fentanyl und besitzt wegen der hohen Plasmaproteinbindung (93%) ein kleineres Verteilungsvolumen. Die Metabolisierung von Sufentanil erfolgt hauptsächlich in der Leber, nur ein kleiner Teil wird unverändert renal eliminiert. Die Biotransformation erfolgt durch N-Dealkylierung, oxidative Deethylierung, oxidative Demethylierung und aromatische Hydroxylierung [17]. Die Pharmakokinetik der Substanz ist gekennzeichnet durch eine kurze Anschlagszeit sowie einen raschen Anstieg der Konzentration im Plasma nach Bolusgabe. Darüber hinaus wird Sufentanil schnell eliminiert, nach einer Injektion von 3 µg/kg waren nach 30 min 98% der injizierten Menge nicht mehr im Plasma nachweisbar [7]. Die hohe hepatische Extraktionsrate des Sufentanil lässt eine veränderte Pharmakokinetik mit verlängerter Plasmaverweildauer des Medikaments bei Beeinträchtigung der Leberdurchblutung erwarten. In einer Untersuchung von Chauvin et al. konnte dies allerdings nicht bestätigt werden [10]. Die Autoren konnten in einer „matched-pair-Analyse“ darlegen, dass die Kinetik einer einmaligen Dosis von 3 µg/kg Sufentanil bei 12 Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu gesunden Patienten nicht verändert war. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass bei erniedrigtem Serumalbumin oder einer Alkalose die Elimination von Sufentanil verlängert sein kann.

Die Pharmakokinetik von Sufentanil zeigt bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine große interindividuelle Variabilität. So wurde in einem Fallbericht eine verlängerte postoperative Atemdepression bei einem Patienten beschrieben [43], wohingegen größere Studien (u. a. [39]) keine Unterschiede der Plasmahalbwertszeit und des Verteilungsvolumens bei eingeschränkter Nierenfunktion nachweisen konnten. Eine Reduktion der Dosis von Sufentanil bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist deshalb nicht erforderlich.

Alfentanil

Alfentanil ist im Vergleich zu Fentanyl ein weniger potentes Analgetikum und aufgrund des kleineren Verteilungsvolumens und der kürzeren Halbwertszeit (Tabelle 5) relativ kurz wirksam. Bei chirurgischen Patienten war 30 min nach Bolusgabe des Alfentanil bereits 90% der Substanz aus dem Plasma eliminiert [6]. Alfentanil zeichnet sich durch eine relativ niedrige hepatische Extraktionsrate aus (0,3–0,5). Ein hoher Anteil des Medikaments liegt im Plasma gebunden vor: Bei einem pH von 7,4 sind 90% an α1-Säureglykoprotein und 7% an Erythrozyten gebunden [28]. Die Elimination der Substanz erfolgt fast ausschließlich hepatisch. Alfentanil wird in den Hepatozyten enzymatisch unter Einbeziehung des CYP3A4 oxidativ dealkyliert und demethyliert. Lediglich 1% passiert unverändert die Nieren und wird über den Urin ausgeschieden [41].

Bei Patienten mit äthyltoxischer Leberzirrhose war die Plasmaclearance nach Alfentanil-Bolusgabe von 50 µg/kg signifikant niedriger als bei gesunden Probanden [18]. Daneben waren die Eliminationshalbwertszeit und die freie Fraktion des Pharmakons im Plasma bei Leberzirrhose erhöht. Das Verteilungsvolumen dagegen blieb in beiden Gruppen gleich [18]. Aufgrund der relativ niedrigen hepatischen Extraktionsrate kann die veränderte Pharmakokinetik von Alfentanil Ausdruck einer gestörten Hepatozytenfunktion oder aber eines verminderten hepatischen Blutflusses sein. Gleichzeitig stellt die starke Eiweißbindung von Alfentanil einen limitierenden Faktor für die Aufnahme und hepatische Metabolisation dar. Die Proteinbindung und die Plasmaclearance sind bei Patienten mit alkoholtoxischer Zirrhose reduziert [18], sodass eine erhebliche Verlängerung der Wirkung von Alfentanil zu erwarten ist. Die Ergebnisse werden durch eine Studie unterstützt [8], in der Patienten mit äthyltoxischer, nichtäthyltoxischer Leberzirrhose sowie eine Kontrollgruppe bezüglich der Pharmakologie von Alfentanil verglichen wurden. Die Autoren fanden in beiden Zirrhosegruppen eine signifikant geringere Plasmaclearance als in der Kontrollgruppe. Dieser Effekt war bei Patienten mit nichtalkoholtoxischer Zirrhose noch ausgeprägter. Darüber hinaus fand sich in beiden Zirrhosegruppen eine große interindividuelle Variabilität. Auf der Grundlage dieser Daten erscheint die Verwendung von Alfentanil bei unklarer bzw. beeinträchtigter hepatischer Metabolisierung nicht empfehlenswert.

Die inaktiven Metaboliten von Alfentanil werden renal ausgeschieden. Auch hier können Änderungen von Konzentration und Zusammensetzung der Plasmaproteine wie bei der chronischen Niereninsuffizienz zu erheblichen interindividuellen Schwankungen der Pharmakokinetik führen. Dies scheint klinisch jedoch wenig bedeutsam zu sein, sodass die Dosis von Alfentanil bei Niereninsuffizienz nicht angepasst werden muss [9].

Remifentanil

Remifentanil stellt ein weiteres Fentanylderivat dar, ist aber aufgrund seiner Esterstruktur einzigartig in der Gruppe der Phenylpiperidine. Durch die schnelle extrahepatische Hydrolysierung mittels unspezifischer Blut- und Gewebsesterasen ist Remifentanil ein kurzwirksames Opioid. Die Pharmakokinetik von Remifentanil ist gekennzeichnet durch ein kleines Verteilungsvolumen, eine rasche Verteilungsphase, eine hohe Plasmaclearance und eine extrem kurze Eliminationsphase [20]. Im Gegensatz zu den Anilinopiperidinen ist Remifentanil weniger lipophil. Die enzymatische Spaltung des zu 70% proteingebundenen Esters ergibt als Metabolite die beiden Substanzen GI94219 und GI90291 (Abb. 5). Bei GI90291 handelt es sich um einen aktiven Metaboliten, der allerdings nur eine um 300- bis 1.000fach geringere Potenz als Remifentanil aufweist [16] und zu über 98% unverändert renal ausgeschieden wird (HWZ 7–10 h). Darüber hinaus besteht über eine N-Dealkylierung ein Nebenabbauweg in der Leber zum inaktiven Metaboliten GI94219. Dershwitz et al. [15] konnten bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Remifentanil unter diesen Bedingungen unverändert ist. Bei zwei unterschiedlichen subnarkotischen Dosen war die atemdepressive Wirkung bei Patienten mit Lebererkrankung stärker ausgeprägt als in einer Kontrollgruppe. Die Konzentration des aktiven Metaboliten GI90291 im Plasma in beiden Gruppen unterschied sich nicht. Denkbarer Mechanismus der verstärkten Atemdepression bei Patienten mit Leberkrankungen könnte eine Sensibilisierung gegenüber Opioiden durch eine „up-Regulation“ zentraler Rezeptoren sein [4]. Eine Dosisanpassung bei Lebererkrankung scheint allerdings nach derzeitigem Kenntnisstand nicht erforderlich.

Abb. 5
figure 5

Strukturformel und Abbauweg von Remifentanil [38]

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Bei chronischer Niereninsuffizienz ändert sich die Pharmakokinetik von Remifentanil nicht, auch wenn die Halbwertszeit seiner Metabolite gering verlängert ist [24]. Remifentanil stellt damit ein sicheres Medikament bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion dar.

Morphin

Morphin besitzt eine mittelhohe hepatische Extraktionsrate (0,6–0,8) bei nur geringer Plasmaeiweißbindung von 15–30% [1]. Die Substanz ist hydrophil und zeigt ein substanziell anderes Verteilungsmuster als Fentanyl. Die Metabolisierung verläuft rasch über eine Glukuronidierung (Phase-II-Reaktion) ohne oxidative Reaktion. Dabei wird ein Teil der Substanz—bei Gesunden rund 10%−extrahepatisch konjugiert.

In einer Untersuchung bei Patienten mit überwiegend alkoholtoxischer Leberzirrhose [33] konnte nachgewiesen werden, dass die Konjugation und Elimination von Morphin gegenüber einer Kontrollgruppe unverändert war. Im Gegensatz dazu zeigen andere Untersuchungen (u.a. [23]), dass der Metabolismus von Morphin bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose signifikant beeinträchtigt sein kann. So fanden sich eine Reduktion der Clearance sowie eine Verdopplung der Eliminationshalbwertszeit. Diese widersprüchlichen Ergebnisse resultieren wahrscheinlich aus der unterschiedlichen Schwere der zugrunde liegenden Lebererkrankung.

Die Elimination von Morphin und seiner Metabolite ist stark von der renalen Clearance abhängig. Zudem unterliegt die Pharmakokinetik des Morphins großen interindividuellen Schwankungen. Beim Abbau von Morphin entstehen zwei wasserlösliche Hauptmetabolite: Morphin-3-Glucuronid (M3G) und Morphin-6-Glucuronid (M6G). M6G hat eine höhere analgetische Potenz als Morphin selbst, sein Metabolit M3G dagegen zeichnet sich durch eine antianalgetische Wirkung aus. Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz zeigen nach Bolusgabe von Morphin eine reduzierte Plasmaclearance und ein reduziertes Verteilungsvolumen [32], beides wird durch ein funktionierendes Nierentransplantat normalisiert. Die Plasmahalbwertszeit bleibt bei Niereninsuffizienz interessanterweise unverändert, wohingegen es zu einer deutlichen Akkumulation von M3G und M6G [34] kommt. Inwiefern diese Metabolite zu einer verlängerten atemdepressorischen Wirkung führen, ist derzeit nicht geklärt.

Morphin kann aufgrund dieser Ergebnisse bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion nicht empfohlen werden.

Piritramid

Piritramid ist ein reiner µ-Agonist, der in der Anästhesie und in der postoperativen Schmerztherapie häufig angewendet wird. Die analgetische Potenz ist vergleichbar mit der von Morphin. Piritramid besitzt das größte Verteilungsvolumen aller gebräuchlichen Opioide [26]. Die Wirkung setzt nach intravenöser Gabe schnell ein (2–4 min) und hält etwa 6 h an. Die kontextsensitive Halbwertszeit bei Infusion über 30 min beträgt etwa 3 h und ist damit um ein Vielfaches länger als bei Fentanyl oder Sufentanil.

Piritramid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert (Hydroxylierung und Glukuronidierung) und fast vollständig über Galle und Fäzes ausgeschieden. Eine Störung der Leberfunktion kann deshalb zu einer verminderten Clearance führen und macht eine Dosisanpassung erforderlich. Bei Niereninsuffizienz kann Piritramid ohne Einschränkung angewendet werden, da nur etwa 5% über den Urin ausgeschieden werden.

Zusammenfassung

Opioide gehören zu den wichtigsten Pharmaka in der Anästhesie. Durch Veränderung ihrer Pharmakokinetik bei Patienten mit gestörter Leber- und Nierenfunktion kann eine Dosisanpassung notwendig werden (Tabelle 5).

Die Substanzen Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil unterliegen vorrangig einer hepatischen Metabolisierung. Wichtige pathophysiologische Mechanismen, die im Rahmen einer Lebererkrankung die Kinetik der Pharmaka verändern, sind:

  1. 1.

    eine verringerte Enzymaktivität,

  2. 2.

    ein reduzierter Enzymgehalt mit verminderter intrinsischer Clearance,

  3. 3.

    intra- und extrahepatische Shuntverbindungen sowie

  4. 4.

    ein verminderter hepatischer Blutfluss.

Bei eingeschränkter funktioneller Reserve der Leber kann demgegenüber die extrahepatische Metabolisierung durch Enzyme im Intestinum und in der Niere an Bedeutung gewinnen.

Bei Applikation von Einzeldosen ist die Pharmakokinetik von Fentanyl und Sufentanil bei Patienten mit Leberzirrhose oder Nierenfunktionsstörungen nicht signifikant verändert. Dabei sind beide Medikamente stark an Plasmaeiweiß gebunden, sodass bei Patienten mit Lebererkrankungen eine erhöhte freie Fraktion der Pharmaka vorliegt. Bei schweren Nierenfunktionsstörungen kann eine repetitive oder kontinuierliche Gabe von Fentanyl zur Akkumulation und damit zur deutlichen Wirkungsverlängerung führen.

Alfentanil zeigt eine verringerte Clearance und eine verzögerte Elimination bei Patienten mit Lebererkrankung. Ein klinischer Einsatz sollte deshalb bei diesen Patienten vermieden werden. Bei Nierenerkrankungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Remifentanil unterliegt einer organunabhängigen Metabolisierung und ist damit weitgehend unbeeinflusst von Funktionsstörungen der Leber und Niere. Daher kann Remifentanil bei diesen Erkrankungen ohne Dosisanpassung eingesetzt werden.

Obwohl für den Metabolismus von Morphin ein extrahepatischer Weg nachgewiesen werden konnte, ist die Gesamtclearance bei Vorliegen einer schweren Lebererkrankung deutlich reduziert. Bei ausgeprägter Nierenfunktionsstörung kommt es zur Akkumulation der Metabolite. Es empfiehlt sich daher der Verzicht auf die Substanz.

Die Metabolisierung von Piritramid ist von der Leberfunktion abhängig. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich, bei Niereninsuffizienz dagegen nicht.

Fragen zur Zertifizierung

1. Für den perioperativen Einsatz von Opioiden bei Leberinsuffizienz trifft folgende Aussage nicht zu:

DefinitionList DefinitionListEntry a) Description

Es besteht die erhöhte Gefahr einer Atemdepression.

DefinitionListEntry b) Description

Der Gebrauch kann wegen günstiger Effekte sinnvoll sein.

DefinitionListEntry c) Description

Die Metabolisierung der Opioide ist abhängig von der Leberfunktion.

DefinitionListEntry d) Description

Die Dosis der Opioide sollte bei Leberinsuffizienz angepasst werden.

DefinitionListEntry e) Description

Opioide können zum Leberversagen führen.

2. Verschiedene Pharmaka führen aufgrund einer Interaktion am CYP3A4 zu einer verlängerten Wirkungsdauer von Opioiden. Welches nicht?

DefinitionList DefinitionListEntry a) Description

Cimetidin.

DefinitionListEntry b) Description

Propofol.

DefinitionListEntry c) Description

Erythromycin.

DefinitionListEntry d) Description

Clonidin.

DefinitionListEntry e) Description

Ritonavir.

3. Welcher Parameter geht nicht in die Risikoklassifikation bei Vorliegen einer Leberzirrhose nach Child-Pugh ein?

DefinitionList DefinitionListEntry a) Description

Albuminkonzentration im Serum.

DefinitionListEntry b) Description

PTT.

DefinitionListEntry c) Description

Quick-Wert.

DefinitionListEntry d) Description

Bilirubin.

DefinitionListEntry e) Description

Ausmaß des Aszites.

4. Welche drei Opioide können bei Leberinsuffizienz in normaler Dosierung gegeben werden?

DefinitionList DefinitionListEntry a) Description

Fentanyl, Morphin und Remifentanil.

DefinitionListEntry b) Description

Fentanyl, Alfentanil und Remifentanil.

DefinitionListEntry c) Description

Alfentanil, Sufentanil und Remifentanil.

DefinitionListEntry d) Description

Fentanyl, Sufentanil und Remifentanil.

DefinitionListEntry e) Description

Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil.

5. Welches der genannten Opioide ist von der hepatischen Metabolisierung unabhängig?

DefinitionList DefinitionListEntry a) Description

Remifentanil.

DefinitionListEntry b) Description

Morphin.

DefinitionListEntry c) Description

Fentanyl.

DefinitionListEntry d) Description

Sufentanil.

DefinitionListEntry e) Description

Piritramid.

6. Wie hoch wird die perioperative Mortalitätsrate bei gleichzeitig bestehender akuter Niereninsuffizienz angegeben?

DefinitionList DefinitionListEntry a) Description

0,01%.

DefinitionListEntry b) Description

0,1%.

DefinitionListEntry c) Description

1%.

DefinitionListEntry d) Description

>20%.

DefinitionListEntry e) Description

100%.

7. Welche der folgenden präoperativen Risikofaktoren sind nicht mit einer erhöhten Inzidenz eines postoperativen akuten Nierenversagens verbunden?

DefinitionList DefinitionListEntry a) Description

Volumenmangel.

DefinitionListEntry b) Description

Kontrastmittelgabe.

DefinitionListEntry c) Description

Leberfunktionsstörung.

DefinitionListEntry d) Description

Diabetes mellitus.

DefinitionListEntry e) Description

Hohes Lebensalter.

8. Welcher der folgenden Laborparameter liefert keinen Hinweis auf die präoperativ bestehende Nierenfunktion?

DefinitionList DefinitionListEntry a) Description

Plasma pH-Wert.

DefinitionListEntry b) Description

Plasmakreatininkonzentration.

DefinitionListEntry c) Description

Plasmaalbuminkonzentration.

DefinitionListEntry d) Description

Plasmaelektrolyte.

DefinitionListEntry e) Description

Plasmaharnstoffkonzentration.

9. Welches der folgenden Opioide muss bei eingeschränkter Nierenfunktion in der Dosis auch bei einmaliger Bolusgabe angepasst werden?

DefinitionList DefinitionListEntry a) Description

Remifentanil.

DefinitionListEntry b) Description

Alfentanil.

DefinitionListEntry c) Description

Sufentanil.

DefinitionListEntry d) Description

Morphin.

DefinitionListEntry e) Description

Fentanyl.