Summary
Cartesian divers were used to evaluate the effects in vitro of some hypoglycaemic Sulphonylureas on the oxygen consumption of isolated pancreatic islets. The islet specimens were obtained from obese-hyper-glycaemic mice, and consisted of over 90% B-cells. When incubated with Krebs-Ringer phosphate medium, the islet cells displayed an increased rate of respiration upon addition to the incubation medium of either tolbutamide (D860; 0.1 mg/ml) or glibenclamide (HB 419; 0.1 μ.g/ ml). The respiratory rate increased with the concentration of HB 419 in the range 0.001–0.1 μg/ml, but did not exceed 120% of the respiration in pure phosphate medium. Whereas the physiological excretion product of D 860 did not affect the respiratory rate, the corresponding derivative of HB 419 was still effective in stimulating the oxygen uptake of the islets. When islets were incubated with glucose at a high concentration (3 mg/ml), the oxygen uptake was inhibited by addition of D 860, or its metabolite, or HB 419. The last drug slightly increased the respiration of islets incubated with glucose at a concentration of 1 mg/ml, and a marked stimulation was noted at a still lower glucose concentration, 0.5 mg/ml. Attempts to evaluate the effect of mannoheptulose on the respiratory response of the islets to hypoglycaemic Sulphonylureas produced inconclusive results. It is suggested that Sulphonylureas effect an increased rate of endogenous substrate oxidation in the B-cells of the pancreatic islets.
Résumé
L'action des sulfonylurées hypoglycémiants sur la consommation d'oxygène des îlots pancréatiques isolés a été déterminée in vitro à l'aide d'un microrespiro-mètre cartésien. Les îlots provenaient du pancréas de souris obéses hyperglycémiques et contenaient plus de 90% de cellules B. L'addition de tolbutamide (D 860; 0.1 mg/ml) ou de glibenclamide (HB 419; 0.1 μtg/ml) au milieu d'incubation Krebs-Ringer-phosphate provoquait une augmentation de la consommation d'oxygène. La respiration augmentait avec la concentration de HB 419 entre 0.001 et 0.1 μg/ml, mais ne dépassait pas 120% de la respiration dans le milieu phosphaté pur. Tandis que le metabolite d'excrétion physiologique du D 860 n'influencait pas la respiration, le dérivé correspondant du HB 419 stimulait encore la captation d'oxygène des îlots. Quand les îlots étaient incubés avec une forte concentration de glucose (3 mg/ml) la captation d'oxygène était inhibée par l'addition de D 860, de son métabolite ou de HB 419. Cette dernière drogue augmentait légèrement la respiration des îlots incubés avec du glucose à la concentration de 1 mg/ml, tandis que l'on notait une stimulation très marquée pour une concentration de glucose encore plus faible (0.5 mg/ml). Les tentatives pour évaluer l'effet du mannoheptulose sur la réponse respiratoire des îlots aux sulfonylurées hypgloycémiants n'ont pas donné des résultats concluants. Il semble que les sulfonylurées produisent une augmentation de l'oxydation des substrats endogènes dans les cellules B des îlots pancréatiques.
Zusammenfassung
Der Einfluß blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe auf den O2-Ver brauch isolierter Pankreas-Inseln wurde in vitro mit dem cartesianischen Taucher bestimmt. Die Inseln entstammten den Pankreas von Mäusen mit dem obese-hyperglycemic-Syndrom und bestanden zu über 90% aus B-Zellen. Zusätze von Tolbutamid (D 860, 0.1 mg/ml) oder Glibenclamid (HB 419, 0.1 μg/ml) zu den in Krebs-Ringer-Phosphat-Pufferlösung inkubierten Inseln führten zu Steigerungen des Sauerstoffverbrauchs. Für HB 419 wurde im Bereich von 0.001 bis 0.1 μg/ml ein konzentrationsabhängiger Effekt von maximal 120% der Kontroll werte nachgewiesen. Das Hauptausscheidungsprodukt von D 860 hatte auf die Respirationsrate keine Wirkung. Der Metabolit von HB 419 steigerte dagegen signifikant den Sauerstoffverbrauch. Wenn Inseln in Gegenwart hoher Glucose-konzentrationen (3 mg/ml) vorinkubiert wurden, dann wurde der Sauerstoffverbrauch durch Zusatz von D 860, seinem Metaboliten und auch von HB 419 gehemmt. Bei geringerer Glucosekonzentration von 0.5 und 1.0 mg/ml verursachte HB 419 jedoch eine Steigerung des Sauerstoffverbrauchs. Der Stimulationseffekt von HB 419 konnte einerseits durch nachfolgenden Zusatz von Mannoheptulose nicht unterdrückt werden, andererseits aber bei Vorinkubation der Inseln zusammen mit Mannoheptulose nicht mehr ausgelöst werden. Aus den Resultaten wird geschlossen, daß Sulfonylharnstoffe zu einer gesteigerten endogenen Substratoxydation in den B-Zellen der Langerhans'schen Inseln führen.
Article PDF
Similar content being viewed by others
Avoid common mistakes on your manuscript.
References
Aumueller, W., A. Baender, R. Heerdt, K. Muth, W. Pfaff, F.H. Schmidt, H. Weber u. R. Weyer: Ein neues, hochwirksames Antidiabeticum. Arzneimittel-Forsch. (Drug Res.) 16, 1640–1641 (1966).
Baender, A., W. Pfaff, F.H. Schmidt u. H. Stork: Zur Pharmakologie von Glibenclamid (HB 419), eines neuen oralen, hochwirksamen Antidiabetioums. To be published.
Clarke, D.W.: Effects of administration of chlorpropamide upon the carbohydrate metabolism of isolated tissues. Ann. N.Y. Acad. Sci. 74, 478–481 (1959)
—, M. Davidson, E. Schönbaum, and H. Senman: Some in vitro studies with BZ-55. Canad. med. Ass. J. 74, 966–968 (1956).
Coore, H.G., and P.J. Randle: Regulation of insusulin secretion studied with pieces of rabbit pancreas incubated in vitro. Biochem. J. 93, 66–78 (1964).
Creutzfeldt, W., F. Andreu-Kern, and R. Discher: Correlation of plasma levels of oral antidiabetic agents with blood sugar responses. Ann. N.Y. Acad. Sci. 82, 537–546 (1959).
De Schepper, P.J.: Metabolic effects of hypoglycemic sulfonylureas. I. In vitro effect of sulfonyhireas on leucine incorporation and metabolism and on respiration of rat tissues. Biochem. Pharmacol. 16, 2337–2353 (1967).
Duncan, L.J.P., and B.F. Clarke: Pharmacology and mode of action of the hypoglycemie sulfonylureas and diguanides. Ann. Rev. Pharmacol. 5, 151–162 (1965).
Freinkel, N., and S.H. Ingbar: The effects of the arylsulfonylureas on the respiratory activity and glucose metabolism of isolated rabbit kidney cortex. Endocrinology 64, 1002–1009 (1959).
Hellerström, C.: A method for the microdissection of intact pancreatic islets of mammals. Acta endocr. (Kbh.) 45, 122–132 (1964).
—: Oxygen consumption of isolated pancreatic islets of mice studied with the Cartesian-diver microgasometer. Biochem. J. 98, 7c-9c (1966).
—: Effects of carbohydrates on the oxygen consumption of isolated pancreatic islets of mice. Endocrinology 81, 105–112 (1967).
Holter, H., and K. Linderström-Lang: On the Cartesian diver. C.R. Lab. Carlsberg 24, 333–478 (1943).
Jarrett, J.: Personal communication.
Loubatières, A.: Physiologie et Pharmacodynamie de certains derives sulfamides hypoglycémiants. Contribution à l'étude des substances synthétiques à tropisme endocrinien. Causse, Graille et Castelnau éditeurs, p. 84. Montpellier: 1946.
—: Étude physiologique et pharmacodynamique de certains dérivés sulfamides hypoglycémiants. Arch. int. Physiol. (Paris) 54, 174–177 (1946).
Mohnike, G., K.W. Knitsch, H. Boser, G. Werner u. S. Webner: Untersuchungen über die Wirkung von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-Harnstoff (D 860) an Geweben und Fermenten in vitro. Dtsch. med. Wschr. 82, 1580–1581 (1957).
Pletscher, A., u. K.F. Gey: Über die Wirkung blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe auf das isolierte Rattenzwerchfell. Experientia (Basel) 13, 447–449 (1957).
Stork, H., Schmidt, F.H., A. Bänder u. W. Pfaff: Der Einfluß von HB 419 — einem neuen oralen Antidiabeticum — auf den Fettstoffwechsel. To be published.
Snedecor, G.W.: Statistical Methods, 5th Ed. p. 49. Iowa: Iowa State University Press 1956.
Umbreit, W.W., R.H. Burris, and J.F. Stauffer: Manometric Techniques, p. 131. Minneapolis: Burgess Publishing Company 1964.
Williams, R.H.: Oral drugs in diabetes. In: Williams, R.H. (ed.), Diabetes with a chapter on hypoglycemia, p. 481. New York: Paul H. Hoeber 1960.
Wittenhagen, G., G. Mohnike u. W. Langenbeck: Beiträge zum Abbau und Ausscheidung von K-(4-Methyl-benzolsulfonyl-N′-butyl-Harnstoff. Hoppe-Seylers Z. physiol. Chem. 316, 157–163 (1959).
Author information
Authors and Affiliations
Additional information
This work was supported by the Swedish Medical Research Council (B68-12X-109-04) and the U.S.Public Health Service (Grant AM-05759-06). The skilful technical assistance of Miss Gunilla Lekselius and Miss Ing-Britt Brolen is greatfully acknowledged.
Rights and permissions
About this article
Cite this article
Stork, H., Schmidt, F.H., Westman, S. et al. Action of some hypoglycaemic sulphonylureas on the oxygen consumption of isolated pancreatic islets of mice. Diabetologia 5, 279–283 (1969). https://doi.org/10.1007/BF00452899
Received:
Issue Date:
DOI: https://doi.org/10.1007/BF00452899