ATTEMPT: Dapagliflozine is effectief en veilig voor kinderen met type 1-diabetes

Een lage dosis van de SGLT2-remmer dapagliflozine (5 mg) kan veilig worden voorgeschreven aan kinderen en adolescenten met type 1-diabetes (T1DM) om de glykemische controle te verbeteren en mogelijk nierschade op termijn te voorkomen. Dit is de uitkomst van de ATTEMPT-studie, de eerste studie die de effectiviteit van een SGLT2-remmer evalueerde bij jongeren met T1DM. De primaire resultaten werden recent gepresenteerd tijdens de 84e Scientific Sessions van de ADA in Orlando, Florida (VS).

Een kind is geen 'mini-volwassene'

De behandeling van diabetes bij kinderen en adolescenten kan niet eenvoudigweg worden afgeleid uit de routinematige zorg die aan volwassenen met diabetes wordt verleend. Onder andere epidemiologie, pathofysiologie, behandeloverwegingen en respons op therapie verschillen vaak tussen kinderen en volwassenen met diabetes. T1DM is veruit de meest voorkomende vorm van diabetes op de kinderleeftijd; naar schatting leven wereldwijd ruim 1,5 miljoen kinderen (< 20 jaar) met deze chronische ziekte, van wie 10.000 in Nederland.^1,2 Bij de behandeling van kinderen met T1DM is het belangrijk om rekening te houden met groei, ontwikkeling (incl. hormonale veranderingen) en daarbij behorende verschillende insulinegevoeligheid, kwetsbaarheid voor hypo-/hyperglykemie bij jonge kinderen en mogelijk nadelige effecten van diabetische ketoacidose (DKA).^3,4 Daarnaast zijn kinderen, zeker op jonge leeftijd, niet in staat om de diabetes zelf te reguleren en zijn ze daardoor afhankelijk van ouders/begeleiders. Dit maakt kinderen extra kwetsbaar en de behandeling uitdagend.

Aan de andere kant is het behalen van glykemische doelen − vooral naarmate de diabetesduur toeneemt, net als bij volwassenen − ook op de kinderleeftijd van groot belang. De grootschalige DCCT/EDIC-studie (waaraan overigens geen kinderen < 13 jaar deelnamen) toonde in de jaren 90 van de vorige eeuw al aan dat een lager HbA1c ook bij jongeren is geassocieerd met een lager risico op microvasculaire en macrovasculaire complicaties, met een belangrijke rol voor het fenomeen 'metabool geheugen' (waarbij een eerdere periode van hyperglykemie het risico op complicaties op lange termijn verhoogt).^3,5,6,7 Ook toonde DCCT aan dat de normalisatie van bloedglucose moeilijker te bereiken was bij adolescenten dan bij volwassenen; maar liefst 75% van de adolescenten behaalt de glykemische doelen in de praktijk niet.

Nierschade bij kinderen

Kinderen en adolescenten met T1DM behoren tot één van de groepen met het hoogste risico op vroege morbiditeit en mortaliteit; de levensverwachting ten opzichte van de algemene bevolking is 8 tot 13 jaar korter.1 Ongeveer 65% van de kinderen met T1DM krijgt te maken met (acute) schade aan hun nieren, wat vervolgens kan leiden tot chronische nierziekte naarmate ze ouder worden.8 Dit benadrukt het belang van routinematige screening op nierschade, om zo een vroege diagnose en tijdige behandeling van bijvoorbeeld albuminurie te garanderen. Ook wordt geadviseerd om de eGFR (veelal berekend o.b.v. serumcreatinine, lengte, leeftijd en geslacht) te vervolgen in deze populatie. Het is belangrijk om hierbij te realiseren dat veel jongeren initieel een suprafysiologische stijging in hun GFR kunnen ontwikkelen, ook wel bekend als hyperfiltratie.⁹ Dit is geassocieerd met onomkeerbare schade aan de nefronen, wat kan bijgedragen aan het ontstaan en de progressie van nierziekte bij diabetes.

De AdDIT-studie bij adolescenten met T1DM en nierschade toonde de veiligheid aan van behandeling met een ACE-remmer, maar dit medicijn veranderde de albumine-creatinine-ratio ten tijde van de onderzoeksperiode niet.¹⁰ Nierschade bij kinderen is (net als bij volwassenen) een progressieve aandoening, waarbij − ondanks het gebruik van huidige glucoseverlagende strategieën en RAAS-remmers − een deel van de kinderen eindstadium nierfalen kan ontwikkelen tijdens de kindertijd of op jongvolwassen leeftijd. Er is dus ook bij kinderen een behoefte aan nieuwe therapieën om zowel de glykemische controle te verbeteren alsmede het ontstaan en de progressie van nierschade te voorkomen.¹¹

SGLT2-remmers voor kinderen

SGLT2-remmers zijn uitvoerig getest in RCT's bij > 100.000 volwassenen en zijn goedgekeurd en worden inmiddels breed ingezet voor de behandeling van volwassenen met type 2-diabetes (T2DM), chronische nierschade en hartfalen.¹² Onlangs werd opvallend genoeg bexagliflozine door de Food and Drug Administration (FDA) ook goedgekeurd voor gebruik bij katten met diabetes; het medicijn won in 2023 zelfs de 'Huisdier Innovatie Prijs'.¹³ Bij kinderen is de rol van SGLT2-remmers nog allerminst duidelijk en blijft het onderzoeksveld achter. In schril contrast met bovenstaande wordt deze medicijnklasse bijvoorbeeld niet eens getest bij kinderen met chronische nierziekte (al dan niet met diabetes); wat ons betreft een groot gemis.

Recent heeft de European Medicines Agency (EMA) de SGLT2-remmers dapagliflozine (2021) en empagliflozine (2023) goedgekeurd voor de behandeling van kinderen (> 10 jaar oud) met T2DM, met vergelijkbare effectiviteit en veiligheid als bij volwassenen.¹⁴ Dit is een mooie ontwikkeling, gezien het feit dat T2DM een wereldwijd groeiend gezondheidsprobleem is, vooral onder jongeren. In T1DM is de rol van SGLT2-remmers als aanvullende behandeling op insuline niet duidelijk, net als overigens bij volwassenen.¹¹ Ondanks potentiële voordelen op relevante uitkomsten heeft bezorgdheid over met name euglykemische DKA de goedkeuring en klinische implementatie van SGLT2-remmergebruik bij T1DM-patiënten vooralsnog altijd belemmerd. Voordat SGLT2-remmers op grote schaal kunnen worden gebruikt bij T1DM, is het belangrijk dat adequate strategieën worden ontwikkeld om het DKA-risico van de individuele patiënt in te schatten en te beperken. Dit is zeker van belang bij kinderen, waarbij strikte patiëntselectie, educatie en het zorgvuldig gebruik van ketonmeters mogelijk nog complexer is dan bij volwassenen. Naast de algemene risico's van DKA is er daarnaast bij kinderen aangetoond dat DKA nadelige effecten heeft op de ontwikkeling en functie van de hersenen.⁴

ATTEMPT-studie

ATTEMPT is een placebogecontroleerde RCT die specifiek is opgezet om het effect van een SGLT2-remmer versus placebo te evalueren in 98 jongeren met T1DM gedurende 16 weken.15 In deze studie is de SGLT2-remmer dapagliflozine in de dosering eenmaal daags 5 mg onderzocht. Dit is een lagere dosis dan wordt voorgeschreven bij onder andere T2DM, en een behandeling die voor de indicatie glucoseverlaging bij T1DM bij volwassenen nog werd ingetrokken door de EMA in 2021.¹⁶ De patiënten in ATTEMPT waren 12-18 jaar oud, ongeveer de helft was vrouw, driekwart blank, met een gemiddelde BMI van 25 kg/m² en een HbA1c van 7,7%. Ongeveer 70% van de patiënten gebruikte een insulinepomp. Een belangrijk aspect van de studie is de uitgebreide risicobeheersingsstrategie voor DKA, hetgeen routinematige zelfcontrole van ketonen en een speciaal protocol inhield (ontworpen in samenspraak met patiënten) om potentiële DKA-events te voorkomen/verminderen.

De resultaten van ATTEMPT laten zien dat een lage dosis SGLT2-remmer veilig aan jongeren kan worden gegeven om de nierfunctie en glykemische controle te verbeteren. Behandeling met dapagliflozine resulteerde in een reductie van de iohexol gemeten GFR (-8.44 ml/min/1.73m²; indicatief voor een vermindering van glomerulaire hyperfiltratie) en verlaagde het HbA1c met 0,48% t.o.v. placebo (p = 0.001). Er waren geen verschillen tussen de behandelgroepen in het percentage deelnemers dat bijwerkingen ondervond, waaronder hypoglykemieen of urogenitale infecties. Er werd één enkel geval (n = 1) van milde DKA waargenomen in de dapagliflozine-groep. Hoewel het DKA-percentage daarmee laag was, had een groter aantal patiënten verhoogde ketonwaarden (≥ 0,6 mmol/l) in de dapagliflozine-groep (106 events) versus de placebogroep (62 events).

Ook patiëntgerapporteerde uitkomstmaten werden meegenomen om de persoonlijke, familiare en sociale impact van behandeling met SGLT2-remmers te beoordelen. Middels vragenlijsten werden persoonlijke ervaringen en perspectieven van de deelnemers vastgelegd. Patiënten bleken het niet erg te vinden om aan de studie deel te nemen: het dagelijks innemen van een extra medicijn zorgde niet voor een verzwaring van de ziektelast, de therapietrouw was gemakkelijk (mede dankzij dagelijkse herinneringen) en de patiëntenvoorlichting van ATTEMPT hielp hen om stress rondom het gebruik te voorkomen.

Hoe nu verder?

De resultaten van ATTEMPT geven interessante en zinvolle inzichten in het verder optimaliseren van T1DM-behandeling bij jongeren. De kinderleeftijd is een uitdagende maar belangrijke periode in het leven van veel T1DM-patiënten met betrekking tot glucoseregulatie en het voorkomen van onder andere nierschade op de lange termijn. De implementatie van aanvullende behandeling met SGLT2-remmers in T1DM in de klinische praktijk kent echter nog wel belangrijke punten van zorg; klinische studies van langere duur (alsmede bewijs uit “real-world studies”) gericht op relevante uitkomsten en veiligheid zijn van groot belang. Een interessant aspect van de ATTEMPT-studie is het ontwerp van protocollen met als doelstelling het risico op DKA met succes te verminderen. Dit is van essentieel belang voordat SGLT2-remmers op grote schaal in de praktijk in deze populatie kunnen worden ingezet. In de dagelijks praktijk − anders dan in studieverband − is er vooralsnog niet dezelfde hoeveelheid tijd of hetzelfde verfijnde risicobeheersingsplan beschikbaar om het DKA-risico voldoende te beperken. De methodologie en resultaten van ATTEMPT, in combinatie met de mogelijke toekomstige beschikbaarheid van continu ketonmonitoren (vergelijkbaar met CGM), bieden perspectief om het veilig gebruik van SGLT2-remmers bij geselecteerde jongeren met T1DM, zeker bij aanwezigheid van nierschade, in de toekomstige praktijk mogelijk te maken.

Disclosures

Marcel Muskiet is adviseur en spreker voor AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, en Novo Nordisk. Sarah Clement heeft geen belangenconflict te vermelden.

REFERENTIES

• 1 Gregory GA, Robinson TIG, Linklater SE, et al. Global incidence, prevalence, and mortality of type 1 diabetes in 2021 with projection to 2040: a modelling study. Lancet Diabetes Endocrinol 2022;10(10):741-760. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00218-2.

• 2 https://www.diabetesfonds.nl/over-diabetes/diabetes-in-het-algemeen/diabetes-in-cijfers.

• 3 American Diabetes Association Professional Practice C. 14. Children and Adolescents: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care 2024;47(Suppl 1):S258-S281. DOI: 10.2337/dc24-S014.

• 4 Cameron FJ, Scratch SE, Nadebaum C, et al. Neurological consequences of diabetic ketoacidosis at initial presentation of type 1 diabetes in a prospective cohort study of children. Diabetes Care 2014;37(6):1554-62. DOI: 10.2337/dc13-1904.

• 5 Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. J Pediatr 1994;125(2):177-88. DOI: 10.1016/s0022-3476(94)70190-3.

• 6 White NH, Cleary PA, Dahms W, et al. Beneficial effects of intensive therapy of diabetes during adolescence: outcomes after the conclusion of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). J Pediatr 2001;139(6):804-12. DOI: 10.1067/mpd.2001.118887.

• 7 Writing Group for the DERG, Orchard TJ, Nathan DM, et al. Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mortality. JAMA 2015;313(1):45-53. DOI: 10.1001/jama.2014.16107.

• 8 Rivetti G, Hursh BE, Miraglia Del Giudice E, Marzuillo P. Acute and chronic kidney complications in children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Nephrol 2023;38(5):1449-1458. DOI: 10.1007/s00467-022-05689-w.

• 9 Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, et al. Glomerular Hyperfiltration in Diabetes: Mechanisms, Clinical Significance, and Treatment. J Am Soc Nephrol 2017;28(4):1023-1039. DOI: 10.1681/ASN.2016060666.

• 10 Marcovecchio ML, Chiesa ST, Bond S, et al. ACE Inhibitors and Statins in Adolescents with Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2017;377(18):1733-1745. DOI: 10.1056/NEJMoa1703518.

• 11 Heerspink HJ, Cherney DZ, Groop PH, et al. People with type 1 diabetes and chronic kidney disease urgently need new therapies: a call for action. Lancet Diabetes Endocrinol 2023;11(8):536-540. DOI: 10.1016/S2213-8587(23)00168-7.

• 12 van der Aart-van der Beek AB, de Boer RA, Heerspink HJL. Kidney and heart failure outcomes associated with SGLT2 inhibitor use. Nat Rev Nephrol 2022;18(5):294-306. DOI: 10.1038/s41581-022-00535-6.

• 13 Gross O, Haffner D, Schaefer F, Weber LT. SGLT2 inhibitors: approved for adults and cats but not for children with CKD. Nephrol Dial Transplant 2024;39(6):907-909. DOI: 10.1093/ndt/gfae029.

• 14 Laffel LM, Danne T, Klingensmith GJ, et al. Efficacy and safety of the SGLT2 inhibitor empagliflozin versus placebo and the DPP-4 inhibitor linagliptin versus placebo in young people with type 2 diabetes (DINAMO): a multicentre, randomised, double-blind, parallel group, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2023;11(3):169-181. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00387-4.

• 15 https://www.diabetesfonds.nl/over-diabetes/diabetes-in-het-algemeen/diabetes-in-cijfers2 ADA 2024_ATTEMPT Trial_Press Release_F Mahmud 6.20.2024.pdf (diabetes.org)

• 16 https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-healthcare-professional-communication-dhpc-forxiga-dapagliflozin-5mg-should-no-longer-be-used-treatment-type-1-diabetes-mellitus_en.pdf.